• 三重组合的客观响应率（ORR）[时间范围：两年]
  第二阶段：根据entinostat，NHS-IL12和Bintrafusp alfa的组合评估评估标准（RECIST 1.1）评估客观响应率（ORR）：检查点难治性HPV相关的恶性肿瘤和MSS小肠或大肠或大肠或大肠杆菌或MSS癌症
• 确定entinostat的RP2D [时间范围：两年]
  I阶段：确定Entinostat的建议的II期剂量（RP2D）与NHS-IL12和Bintrafusp Alfa结合使用

• 三重组合疗法的安全[时间范围：两年]
  第二阶段：评估Entinostat，NHS-IL12和Bintrafusp Alfa的组合的安全性
• 无进展生存（PFS）[时间范围：两年]
  II阶段：根据RECIST 1.1评估每个人群（HPV，结肠）的无进展生存期（PFS）和响应持续时间（DOR）。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：两年]
  II阶段：根据RECIST 1.1评估每个人群（HPV，结肠）的无进展生存期（PFS）和响应持续时间（DOR）。
• 由于AES归因于PD [时间范围：两年]的住院治疗
  第二阶段：评估由于疾病进展的不良事件而住院的参与者的反应持续时间和比例。

• 三重组合疗法的安全[时间范围：两年]
  第二阶段：评估Entinostat，NHS-IL12和Bintrafusp Alfa的组合的安全性
• 无进展生存（PFS）[时间范围：两年]
  II阶段：根据RECIST 1.1评估每个人群（HPV，结肠）的无进展生存期（PFS）和响应持续时间（DOR）。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：两年]
  II阶段：根据RECIST 1.1评估每个人群（HPV，结肠）的无进展生存期（PFS）和响应持续时间（DOR）。
• 由于AES归因于PD [时间范围：两年]的住院治疗
  第二阶段：评估由于疾病进展的不良事件而住院的患者的反应持续时间和比例。

背景：

通常，转移性人乳头瘤病毒（HPV）相关的癌症无法治愈。他们对治疗的反应也不很好。某些形式的结肠癌对治疗的反应也很差。研究人员想看看新药治疗是否可以帮助患有这些类型的癌症的人。

客观的：

为了找到与NHS-IL12和Bintrafusp Alfa结合使用的安全剂量，并查看这种治疗是否会导致肿瘤收缩。

合格：

18岁及以上的成年人患有宫颈，口咽，肛门，外阴，阴道，阴茎，鳞状细胞直肠或可能与HPV感染或微卫星稳定的小肠或结直肠癌有关的其他癌症。

设计：

参与者将通过病史和身体检查进行筛查。他们的日常活动能力将被评估。他们可能对大脑和/或胸部，腹部和骨盆进行成像扫描。他们可能有核骨扫描。他们将具有心电图来测试心脏功能。他们将进行血液和尿液检查。他们可能有肿瘤活检。皮肤病变的参与者可能会拍照。

在研究期间将重复一些筛选测试。

治疗将以28天的周期进行。参与者将每2周通过静脉注射导管获得Bintrafusp Alfa。他们将每4周将NHS-IL12作为皮肤下的注射。他们将每周嘴嘴一次。他们将完成医学日记。

参与者将获得2年的治疗。在治疗结束后的30天内，他们将进行1-2个随访。然后，将每6个月与他们联系一次检查他们的健康。

背景：

• 尽管PD-1（L1）抑制剂已被批准用于治疗多种多种不同的肿瘤类型，但大多数晚期癌症患者仍然对这些药物不反应，包括微卫星稳定的患者（MSS）结肠癌患者和检查点难治性癌症的患者（例如，口咽，宫颈）。
• 临床研究表明，用双功能融合蛋白靶向PD-L1和TGFβ（Bintrafusp alfa）的治疗可能有助于克服单独使用抗PD-1（L1）治疗的耐药性或耐火性。
• 临床前和临床研究表明，用抗PD-1（L1）疗法伴随组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDAC抑制剂）的治疗是安全的，并且可能有助于克服抗PD-1（L1）治疗的耐药性或难治性。
• 临床前和临床研究表明，靶向免疫细胞因子（NHS-IL12）与抗PD-1（L1）治疗同时治疗的治疗是安全的，并且可能有助于克服抗PD-1（L1）治疗的耐药性或难治性。
• 临床前研究表明，使用多种免疫疗法剂的结合可能提高了抗肿瘤功效。
• 具体而言，临床前研究表明，三种免疫疗法剂（1）HDAC抑制剂（2）肿瘤靶向免疫细胞因子（NHS-IL12）和（3）双官能融合蛋白靶向PD-L1和TGF beta（与这些药物的单一或双重组合相比，bintrafusp alfa）产生的抗肿瘤活性更大。

目标：

• I阶段：确定Entinostat的建议的II期剂量（RP2D）与NHS-IL12和Bintrafusp Alfa结合使用。
• 第二阶段：根据entinostat，NHS-IL12和Bintrafusp Alfa的组合的响应评估标准（RECIST 1.1）评估客观响应率（ORR）（PR+CR）。
• 检查点难治性人乳头瘤病毒（HPV）相关的恶性肿瘤；
• MSS小肠或结直肠癌。

合格：

• 年龄> = 18岁。
• I阶段：具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性实体瘤的受试者（同类1）。
• II阶段：具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性检查点HPV相关的恶性肿瘤（队列2）或MSS小肠或结直肠癌（队列3）的受试者（队列3）
• 具有检查点难治性HPV相关恶性肿瘤（队列2）的参与者必须在先前的抗PD-1（L1）治疗上进展。队列1和队列3的参与者可以是检查点幼稚的或检查点难治性。
• 除非参与者在提供适当的咨询后拒绝标准治疗，否则需要先进的系统治疗。
• 受试者必须在每次恢复1.1中患有可测量的疾病。

设计：

• 这是联合免疫疗法的I/II期试验。
• 所有参与者将仅在Entinostat的一周领先，然后将Entinostat，NHS-IL12和Bintrafusp Alfa组合在一起。
• 第一阶段（ARM 1）将使用Entinostat的剂量升级/降级进行，并在1（总共18个总计18）中使用固定剂量的NHS-IL12和Bintrafusp Alfa进行。
• 一旦确定所有三种代理的组合是安全的，cohort 2和队列3的参与者可能会参加II阶段。
• II阶段：（ARM 2）将使用Simon最佳两阶段设计进行。
• 队列2（检查点难治性HPV相关的恶性肿瘤，总计16个）和队列3（MSS小肠或结直肠癌，总共16个）参与者将分别招募到ARM 2。
• 如果在给定队列中的十二名参与者中有一个（2或3）具有客观响应，则应计入为16名可评估参与者参加该队列。
• 如果16名（18.8％）的参与者中有3个或以上的参与者在给定的队列组合中做出反应，那么在该疾病类型的后期试验中，这将足够有趣。

• 癌症
• 实体瘤
• 转移检查点难治性HPV相关的恶性肿瘤
• 微卫星稳定结肠癌（MSS）

• 药物：Bintrafusp Alfa
  受试者将在1小时内通过静脉输注（-10分钟 / +20分钟，即50至80分钟）通过IV输注接受Bintrafusp Alfa。 Bintrafusp Alfa将以独立于体重的“平坦”剂量为1,200毫克。 Bintrafusp alfa被用作具有强制性0.2微米的在线过滤器的静脉输注。
• 药物：NHS-IL12
  NHS-IL12将通过SC注入每4周以16.8或12微克/kg的AS剂量给药。 NHS-IL12的剂量将根据药物管理当天的72小时内确定的受试者的体重来计算。如果受试者体重的变化比最后剂量计算的权重小于10％或小，则可以重复上一个给药的NHS-IL12剂量。
• 药物：Entinostat
  这项研究中使用的恩托替纳斯特是一种自我管理的研究剂，将以指定的剂量口服一次。将根据参与者的剂量来计算entinostat片剂的数量。

• 实验：1/ARM 1
  Entinostat的剂量升级/降级，固定剂量的NHS-IL12和Bintrafusp alfa
  干预措施：

  • 药物：Bintrafusp Alfa
  • 药物：NHS-IL12
  • 药物：Entinostat
• 实验：2/ARM 2
  Entinostat，NHS-IL12和Bintrafusp Alfa的RP2D
  干预措施：

  • 药物：Bintrafusp Alfa
  • 药物：NHS-IL12
  • 药物：Entinostat

- 包含标准：

1. I阶段：具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性实体瘤的受试者（同类1）。

2. II阶段：具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性检查点HPV相关的恶性肿瘤（队列2）或MSS小肠或结直肠癌的受试者（队列3）。

   - 队列2包括：

   • 宫颈癌；
   • P16+口咽癌；
   • 肛门癌；
   • 外阴，阴道，阴茎和鳞状细胞直肠癌；
   • 其他已知HPV+的其他局部晚期或转移性实体瘤（例如肺，食道）。
3. 除非参与者没有资格接受标准疗法或在提供适当的咨询后降低标准治疗，否则受试者必须接受过第一线系统治疗。
4. 具有检查点难治性HPV相关恶性肿瘤（队列2）的参与者必须在先前的抗PD-1（L1）治疗上进展。队列1和队列3的参与者可以是检查点幼稚的或检查点难治性。
5. 受试者必须有可测量的疾病，根据1.1。
6. 年龄> = 18岁。
7. ECOG性能状态<2

8. 筛查时充分的血液学功能，如下：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/l;
   • 血红蛋白> = 9 g/dL;
   • 血小板> = 100,000/microler。

9. 筛查时足够的肾功能和肝功能，如下：

   • 测量或计算的肌酐间隙（使用Cockcroft-Gault方程）> 50 ml/min
   • 胆红素1.5 x ULN或吉尔伯特S综合征的受试者，总胆红素<= 3.0 x ULN
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<= 2.5 x ULN，

   除非存在肝转移，否则值必须为3 x ULN）。

10. 免疫疗法对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知该试验中使用的免疫治疗剂以及其他治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的女性必须同意使用高效的避孕方法（荷尔蒙或障碍物的避孕方法；禁忌；禁欲）该研究的进入，以及最后一次Bintrafusp Alfa剂量后的4个月，在最后一次肠剂剂量和最后一次NHS-IL12剂量后2个月（以后发生）。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。
11. 只要因定量PCR无法检测到病毒载荷，参与者的HIV，HEP B，HEP C的血清学阳性就有资格。 HIV阳性参与者必须在入学时每立方毫米的CD4计数> = 200个细胞，至少进行稳定的抗逆转录病毒疗法进行至少4周，并且在入学前12个月内没有报道的机会性感染或Castleman病。
12. 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

1. 在入学前28天内接受了先前研究药物，化学疗法，免疫疗法或任何先前的放疗（除姑息性骨骼定向治疗）的参与者，除非研究者评估所有与残留治疗相关的毒性已经解决或处于1级严重程度上并认为参与者否则适合入学。
2. 在入学前30天内进行实时疫苗管理
3. 在入学前28天内进行的重大手术（允许最小的侵入性手术（例如诊断活检））。
4. 已知的活性大脑或中枢神经系统转移（距确定放射疗法或手术不到一个月），需要抗惊厥治疗（<3个月）或临床上显着的脑血管事故（<3个月）。为了获得符合条件的参与者，必须在确定治疗的一个月后至少有一个月的CNS疾病进行重复成像。 CNS疾病的参与者至少在确定治疗后至少一个月没有进展，并继续<= 10 mg的泼尼松（或等效）用于治疗大脑或中枢神经系统转移的人有资格参加这项研究。除非出血为等级<= 1，否则在基线成像上具有肿瘤内或周围出血的证据的参与者也被排除在外。

5. 活跃的自身免疫性疾病可能会在接受免疫刺激剂时恶化，但

   • I型糖尿病，湿疹，白癜风，脱发，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进或其他轻度自身免疫性疾病不需要免疫抑制治疗；
   • 可以通过已知的途径给予其他条件的类固醇，从而可以接受最小的全身性暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）。
6. 除激素替代或皮质类固醇的生理剂量外（<= <=相当于10 mg/day的泼尼松剂）或其他免疫抑制药物（例如苯甲酸或环孢子菌素A的基础），接受了全身性静脉或口服皮质类固醇疗法的受试者（<= <= <= <= <= <= <= <=相当于10 mg/day的泼尼松） 。对于这些受试者，必须在入学率前至少1周停止使用这些排除的治疗方法（<= 14天），或者在入学率之前至少停止使用长期使用（> 14天）。此外，在入学和研究之前允许使用皮质类固醇作为对比增强研究的预处理。
7. 患有严重发生间疾病或急性疾病病史的受试者，例如心脏或肺部疾病，肝病，出血性临床或最近（入学前3个月内）临床意义的出血事件，或研究人员认为的其他疾病或疾病。研究药物治疗的风险。
8. 患有与非肿瘤组织明显坏死有关的受试者：入学前的食管或胃十二指肠溃疡<6个月，器官梗塞在入学前<6个月或活跃的缺血性肠病。
9. 存在医学上明显的第三空间流体（有症状的心包积液，腹水或胸腔积液，需要重复的超肠术）。

10. 在入学率3年内进行第二次恶性肿瘤的病史除了以下几点：经过足够治疗的局部皮肤癌，原位宫颈癌，浅膀胱癌或其他已经过充分治疗或恶性肿瘤的局部恶性肿瘤或其他局部恶性肿瘤

    不需要主动的全身治疗（例如低风险慢性淋巴细胞性白血病（CLL））。

11. 在入学前，将评估具有与任何研究药物相似的化学或生物学组成化合物的已知严重超敏反应的受试者（>/= 3 nci-CTCAE V5）。
12. 孕妇被排除在这项研究之外，因为这些药物尚未在孕妇中进行测试，并且有可能产生致死性或流拟药作用。由于在母亲接受这些免疫疗法的继发于母亲的疗养婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲在该方案中接受治疗，则应停止母乳喂养。

• 三重组合的客观响应率（ORR）[时间范围：两年]
  第二阶段：根据entinostat，NHS-IL12和Bintrafusp alfa的组合评估评估标准（RECIST 1.1）评估客观响应率（ORR）：检查点难治性HPV相关的恶性肿瘤和MSS小肠或大肠或大肠或大肠杆菌或MSS癌症
• 确定entinostat的RP2D [时间范围：两年]
  I阶段：确定Entinostat的建议的II期剂量（RP2D）与NHS-IL12和Bintrafusp Alfa结合使用

• 三重组合疗法的安全[时间范围：两年]
  第二阶段：评估Entinostat，NHS-IL12和Bintrafusp Alfa的组合的安全性
• 无进展生存（PFS）[时间范围：两年]
  II阶段：根据RECIST 1.1评估每个人群（HPV，结肠）的无进展生存期（PFS）和响应持续时间（DOR）。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：两年]
  II阶段：根据RECIST 1.1评估每个人群（HPV，结肠）的无进展生存期（PFS）和响应持续时间（DOR）。
• 由于AES归因于PD [时间范围：两年]的住院治疗
  第二阶段：评估由于疾病进展的不良事件而住院的参与者的反应持续时间和比例。

• 三重组合疗法的安全[时间范围：两年]
  第二阶段：评估Entinostat，NHS-IL12和Bintrafusp Alfa的组合的安全性
• 无进展生存（PFS）[时间范围：两年]
  II阶段：根据RECIST 1.1评估每个人群（HPV，结肠）的无进展生存期（PFS）和响应持续时间（DOR）。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：两年]
  II阶段：根据RECIST 1.1评估每个人群（HPV，结肠）的无进展生存期（PFS）和响应持续时间（DOR）。
• 由于AES归因于PD [时间范围：两年]的住院治疗
  第二阶段：评估由于疾病进展的不良事件而住院的患者的反应持续时间和比例。

背景：

通常，转移性人乳头瘤病毒（HPV）相关的癌症无法治愈。他们对治疗的反应也不很好。某些形式的结肠癌对治疗的反应也很差。研究人员想看看新药治疗是否可以帮助患有这些类型的癌症的人。

客观的：

为了找到与NHS-IL12和Bintrafusp Alfa结合使用的安全剂量，并查看这种治疗是否会导致肿瘤收缩。

合格：

18岁及以上的成年人患有宫颈，口咽，肛门，外阴，阴道，阴茎，鳞状细胞直肠或可能与HPV感染或微卫星稳定的小肠或结直肠癌有关的其他癌症。

设计：

参与者将通过病史和身体检查进行筛查。他们的日常活动能力将被评估。他们可能对大脑和/或胸部，腹部和骨盆进行成像扫描。他们可能有核骨扫描。他们将具有心电图来测试心脏功能。他们将进行血液和尿液检查。他们可能有肿瘤活检。皮肤病变的参与者可能会拍照。

在研究期间将重复一些筛选测试。

治疗将以28天的周期进行。参与者将每2周通过静脉注射导管获得Bintrafusp Alfa。他们将每4周将NHS-IL12作为皮肤下的注射。他们将每周嘴嘴一次。他们将完成医学日记。

参与者将获得2年的治疗。在治疗结束后的30天内，他们将进行1-2个随访。然后，将每6个月与他们联系一次检查他们的健康。

背景：

• 尽管PD-1（L1）抑制剂已被批准用于治疗多种多种不同的肿瘤类型，但大多数晚期癌症患者仍然对这些药物不反应，包括微卫星稳定的患者（MSS）结肠癌患者和检查点难治性癌症的患者（例如，口咽，宫颈）。
• 临床研究表明，用双功能融合蛋白靶向PD-L1和TGFβ（Bintrafusp alfa）的治疗可能有助于克服单独使用抗PD-1（L1）治疗的耐药性或耐火性。
• 临床前和临床研究表明，用抗PD-1（L1）疗法伴随组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDAC抑制剂）的治疗是安全的，并且可能有助于克服抗PD-1（L1）治疗的耐药性或难治性。
• 临床前和临床研究表明，靶向免疫细胞因子（NHS-IL12）与抗PD-1（L1）治疗同时治疗的治疗是安全的，并且可能有助于克服抗PD-1（L1）治疗的耐药性或难治性。
• 临床前研究表明，使用多种免疫疗法剂的结合可能提高了抗肿瘤功效。
• 具体而言，临床前研究表明，三种免疫疗法剂（1）HDAC抑制剂（2）肿瘤靶向免疫细胞因子（NHS-IL12）和（3）双官能融合蛋白靶向PD-L1和TGF beta（与这些药物的单一或双重组合相比，bintrafusp alfa）产生的抗肿瘤活性更大。

目标：

• I阶段：确定Entinostat的建议的II期剂量（RP2D）与NHS-IL12和Bintrafusp Alfa结合使用。
• 第二阶段：根据entinostat，NHS-IL12和Bintrafusp Alfa的组合的响应评估标准（RECIST 1.1）评估客观响应率（ORR）（PR+CR）。
• 检查点难治性人乳头瘤病毒（HPV）相关的恶性肿瘤；
• MSS小肠或结直肠癌。

合格：

• 年龄> = 18岁。
• I阶段：具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性实体瘤的受试者（同类1）。
• II阶段：具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性检查点HPV相关的恶性肿瘤（队列2）或MSS小肠或结直肠癌（队列3）的受试者（队列3）
• 具有检查点难治性HPV相关恶性肿瘤（队列2）的参与者必须在先前的抗PD-1（L1）治疗上进展。队列1和队列3的参与者可以是检查点幼稚的或检查点难治性。
• 除非参与者在提供适当的咨询后拒绝标准治疗，否则需要先进的系统治疗。
• 受试者必须在每次恢复1.1中患有可测量的疾病。

设计：

• 这是联合免疫疗法的I/II期试验。
• 所有参与者将仅在Entinostat的一周领先，然后将Entinostat，NHS-IL12和Bintrafusp Alfa组合在一起。
• 第一阶段（ARM 1）将使用Entinostat的剂量升级/降级进行，并在1（总共18个总计18）中使用固定剂量的NHS-IL12和Bintrafusp Alfa进行。
• 一旦确定所有三种代理的组合是安全的，cohort 2和队列3的参与者可能会参加II阶段。
• II阶段：（ARM 2）将使用Simon最佳两阶段设计进行。
• 队列2（检查点难治性HPV相关的恶性肿瘤，总计16个）和队列3（MSS小肠或结直肠癌，总共16个）参与者将分别招募到ARM 2。
• 如果在给定队列中的十二名参与者中有一个（2或3）具有客观响应，则应计入为16名可评估参与者参加该队列。
• 如果16名（18.8％）的参与者中有3个或以上的参与者在给定的队列组合中做出反应，那么在该疾病类型的后期试验中，这将足够有趣。

• 癌症
• 实体瘤
• 转移检查点难治性HPV相关的恶性肿瘤
• 微卫星稳定结肠癌（MSS）

• 药物：Bintrafusp Alfa
  受试者将在1小时内通过静脉输注（-10分钟 / +20分钟，即50至80分钟）通过IV输注接受Bintrafusp Alfa。 Bintrafusp Alfa将以独立于体重的“平坦”剂量为1,200毫克。 Bintrafusp alfa被用作具有强制性0.2微米的在线过滤器的静脉输注。
• 药物：NHS-IL12
  NHS-IL12将通过SC注入每4周以16.8或12微克/kg的AS剂量给药。 NHS-IL12的剂量将根据药物管理当天的72小时内确定的受试者的体重来计算。如果受试者体重的变化比最后剂量计算的权重小于10％或小，则可以重复上一个给药的NHS-IL12剂量。
• 药物：Entinostat
  这项研究中使用的恩托替纳斯特是一种自我管理的研究剂，将以指定的剂量口服一次。将根据参与者的剂量来计算entinostat片剂的数量。

• 实验：1/ARM 1
  Entinostat的剂量升级/降级，固定剂量的NHS-IL12和Bintrafusp alfa
  干预措施：

  • 药物：Bintrafusp Alfa
  • 药物：NHS-IL12
  • 药物：Entinostat
• 实验：2/ARM 2
  Entinostat，NHS-IL12和Bintrafusp Alfa的RP2D
  干预措施：

  • 药物：Bintrafusp Alfa
  • 药物：NHS-IL12
  • 药物：Entinostat

- 包含标准：

1. I阶段：具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性实体瘤的受试者（同类1）。

2. II阶段：具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性检查点HPV相关的恶性肿瘤（队列2）或MSS小肠或结直肠癌的受试者（队列3）。

   - 队列2包括：

   • 宫颈癌；
   • P16+口咽癌；
   • 肛门癌；
   • 外阴，阴道，阴茎和鳞状细胞直肠癌；
   • 其他已知HPV+的其他局部晚期或转移性实体瘤（例如肺，食道）。
3. 除非参与者没有资格接受标准疗法或在提供适当的咨询后降低标准治疗，否则受试者必须接受过第一线系统治疗。
4. 具有检查点难治性HPV相关恶性肿瘤（队列2）的参与者必须在先前的抗PD-1（L1）治疗上进展。队列1和队列3的参与者可以是检查点幼稚的或检查点难治性。
5. 受试者必须有可测量的疾病，根据1.1。
6. 年龄> = 18岁。
7. ECOG性能状态<2

8. 筛查时充分的血液学功能，如下：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/l;
   • 血红蛋白> = 9 g/dL;
   • 血小板> = 100,000/microler。

9. 筛查时足够的肾功能和肝功能，如下：

   • 测量或计算的肌酐间隙（使用Cockcroft-Gault方程）> 50 ml/min
   • 胆红素1.5 x ULN或吉尔伯特S综合征的受试者，总胆红素<= 3.0 x ULN
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<= 2.5 x ULN，

   除非存在肝转移，否则值必须为3 x ULN）。

10. 免疫疗法对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知该试验中使用的免疫治疗剂以及其他治疗剂是致死性的，因此具有育儿潜力的女性必须同意使用高效的避孕方法（荷尔蒙或障碍物的避孕方法；禁忌；禁欲）该研究的进入，以及最后一次Bintrafusp Alfa剂量后的4个月，在最后一次肠剂剂量和最后一次NHS-IL12剂量后2个月（以后发生）。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。
11. 只要因定量PCR无法检测到病毒载荷，参与者的HIV，HEP B，HEP C的血清学阳性就有资格。 HIV阳性参与者必须在入学时每立方毫米的CD4计数> = 200个细胞，至少进行稳定的抗逆转录病毒疗法进行至少4周，并且在入学前12个月内没有报道的机会性感染或Castleman病。
12. 受试者必须能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

1. 在入学前28天内接受了先前研究药物，化学疗法，免疫疗法或任何先前的放疗（除姑息性骨骼定向治疗）的参与者，除非研究者评估所有与残留治疗相关的毒性已经解决或处于1级严重程度上并认为参与者否则适合入学。
2. 在入学前30天内进行实时疫苗管理
3. 在入学前28天内进行的重大手术（允许最小的侵入性手术（例如诊断活检））。
4. 已知的活性大脑或中枢神经系统转移（距确定放射疗法或手术不到一个月），需要抗惊厥治疗（<3个月）或临床上显着的脑血管事故（<3个月）。为了获得符合条件的参与者，必须在确定治疗的一个月后至少有一个月的CNS疾病进行重复成像。 CNS疾病的参与者至少在确定治疗后至少一个月没有进展，并继续<= 10 mg的泼尼松（或等效）用于治疗大脑或中枢神经系统转移的人有资格参加这项研究。除非出血为等级<= 1，否则在基线成像上具有肿瘤内或周围出血的证据的参与者也被排除在外。

5. 活跃的自身免疫性疾病可能会在接受免疫刺激剂时恶化，但

   • I型糖尿病，湿疹，白癜风，脱发，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进或其他轻度自身免疫性疾病不需要免疫抑制治疗；
   • 可以通过已知的途径给予其他条件的类固醇，从而可以接受最小的全身性暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）。
6. 除激素替代或皮质类固醇的生理剂量外（<= <=相当于10 mg/day的泼尼松剂）或其他免疫抑制药物（例如苯甲酸或环孢子菌素A的基础），接受了全身性静脉或口服皮质类固醇疗法的受试者（<= <= <= <= <= <= <= <=相当于10 mg/day的泼尼松） 。对于这些受试者，必须在入学率前至少1周停止使用这些排除的治疗方法（<= 14天），或者在入学率之前至少停止使用长期使用（> 14天）。此外，在入学和研究之前允许使用皮质类固醇作为对比增强研究的预处理。
7. 患有严重发生间疾病或急性疾病病史的受试者，例如心脏或肺部疾病，肝病，出血性临床或最近（入学前3个月内）临床意义的出血事件，或研究人员认为的其他疾病或疾病。研究药物治疗的风险。
8. 患有与非肿瘤组织明显坏死有关的受试者：入学前的食管或胃十二指肠溃疡<6个月，器官梗塞在入学前<6个月或活跃的缺血性肠病。
9. 存在医学上明显的第三空间流体（有症状的心包积液，腹水或胸腔积液，需要重复的超肠术）。

10. 在入学率3年内进行第二次恶性肿瘤的病史除了以下几点：经过足够治疗的局部皮肤癌，原位宫颈癌，浅膀胱癌或其他已经过充分治疗或恶性肿瘤的局部恶性肿瘤或其他局部恶性肿瘤

    不需要主动的全身治疗（例如低风险慢性淋巴细胞性白血病（CLL））。

11. 在入学前，将评估具有与任何研究药物相似的化学或生物学组成化合物的已知严重超敏反应的受试者（>/= 3 nci-CTCAE V5）。
12. 孕妇被排除在这项研究之外，因为这些药物尚未在孕妇中进行测试，并且有可能产生致死性或流拟药作用。由于在母亲接受这些免疫疗法的继发于母亲的疗养婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲在该方案中接受治疗，则应停止母乳喂养。