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出境医 / 临床实验 / 测试两种抗癌药物DS-8201A和AZD6738的组合，以治疗表达HER2蛋白或基因的晚期实体瘤患者，即DASH试验
测试两种抗癌药物DS-8201A和AZD6738的组合，以治疗表达HER2蛋白或基因的晚期实体瘤患者，即DASH试验
研究描述
简要摘要：
该试验的剂量升级阶段在治疗HER2基因或蛋白质中具有变化（突变）的患者时，确定了AZD6738的最佳剂量和安全性和安全性，并已扩散到其他位置。身体（高级）。该试验的剂量膨胀阶段（IB）比较了与HER2突变的结直肠癌和胃食管癌如何通过AZD6738和DS-8201A与DS-8201A相结合的治疗反应。曲妥珠单抗Deruxtecan（DS-8201A）是一种称为曲妥珠单抗的单克隆抗体，与称为deruxtecan的化学疗法药物有关。曲妥珠单抗以靶向方式附着在HER2阳性癌细胞上，并提供Deruxtecan杀死它们。 AZD6738可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| Advanced Breast Carcinoma Advanced Colorectal Carcinoma Advanced Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Advanced Malignant Solid Neoplasm Anatomic Stage III Breast Cancer AJCC v8 Anatomic Stage IIIA Breast Cancer AJCC v8 Anatomic Stage IIIB Breast Cancer AJCC v8 Anatomic Stage IIIC Breast Cancer AJCC v8 Anatomic Stage IV Breast Cancer AJCC v8 Clinical Stage III Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 Clinical Stage IV Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 Clinical Stage IVA Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 Clinical Stage IVB Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 HER2 Positive Breast Carcinoma Metastatic Breast Carcinoma Metastatic Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Metastatic Malignant Solid Neoplasm Pathologic Stage III Gastroesophageal连接腺癌AJCC V8病理IIIA期胃药交界处胃癌AJCC V8病理学期IIIB胃食管胃肠道腺癌AJCC V8病理IV期IV期IV级IV troesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 Pathologic Stage IVA Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 Pathologic Stage IVB Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 Prognostic Stage III Breast Cancer AJCC v8 Prognostic Stage IIIA Breast Cancer AJCC v8 Prognostic Stage IIIB Breast Cancer AJCC v8 Prognostic Stage IIIC Breast Cancer AJCC v8 Prognostic第四阶段乳腺癌AJCC V8第三阶段结直肠癌AJCC V8第III阶段结尾癌AJCC V8阶段IIIB结肠直肠癌AJCC V8 IIIC IIIC Colilectal Cance ajcc v8 ajcc v8阶段IV级IV阶段IV立肠癌AJCC V8阶段IV8阶段IVA阶段IVA阶段结直肠癌AJCC V8无法切除的结直肠癌不可切除 | 药物：塞拉瑟替伯生物学：曲妥珠单抗Deruxtecan | 阶段1 |
详细说明：
主要目标：
I.评估曲妥珠单抗Deruxtecan（DS-8201A）的安全性，耐受性和推荐的2阶段剂量（RP2D）与HER2表达的晚期实体瘤中结合使用Ceralasertib（AZD6738）。 （升级阶段）II。评估肿瘤组织（脱氧核糖核酸[DNA]损伤和修复）在TOP1抑制和双重抑制TOP1和ATR中的差异药效学（PD）谱图中，HER2表达了TOP1和ATR的双重抑制。 （扩展阶段）
次要目标：
I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。评估DS-8201A和AZD6738的药代动力学（PK）以及DS8201A的免疫原性。
探索性目标：
I.使用中央蛋白表达评估，评估HER2异质性和对DS-8201A Plus（+）AZD6738治疗的响应之间的关联。
ii。 Determine predictive biomarkers (including but not restricted to: HER2 protein levels, HER2 gene copy number, alterations of TP53, ATM and RAS) of DS-8201a + AZD6738 efficacy in advanced solid tumors (specifically colorectal cancer and gastroesophageal cancer) with HER2 expression III 。为了表征PD生物标志物在晚期实体瘤（特异性大肠癌和胃食管癌）中使用HER2表达（例如PRAD50和SLFN11）中DS-8201A + AZD6738功效的功效。
iv。为了建立表达晚期实体瘤的HER2的组织，血液和临床前模型（PDXS）的生物措施（特别是大肠癌和胃食管癌）。
大纲：这是一项固定剂量DS-8201A的AZD6738的剂量升级研究，然后进行剂量扩张研究。
第1天，患者在30-90分钟内静脉注射（IV）接受曲妥珠单抗Deruxtecan，在第1-7天两次口服（PO）塞拉瑟替伯（PO）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。注意：在剂量膨胀阶段，每种疾病队列中的前6例患者（胃食管癌[队列A]和结直肠癌[COHORT B]）在第一个周期仅接受DS-8201A，其次是DS-8201和AZD6738在随后的周期中。
完成研究治疗后，每3个月每3个月进行一次随访患者，然后每6个月每6个月进行3年。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 15名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（开放标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | DS-8201A的1/1B研究与ATR抑制（AZD6738）结合使用HER2表达（DASH试验） |
| 估计研究开始日期 ： | 2021年3月8日 |
| 估计初级完成日期 ： | 2023年3月8日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年3月8日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（DS-8201A，AZD6738） | 药物：塞拉瑟替伯 给定po 其他名称：AZD6738 生物学：曲妥珠单抗Deruxtecan 给定iv 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 不良事件的发生率（剂量升级阶段）[时间范围：最多5年]在不良事件5.0版的修订版国家癌症研究所共同术语标准中发现的描述和评分量表将用于不良事件报告。
- 推荐的2阶段剂量（剂量升级阶段）[时间范围：直至完成剂量升级阶段，在每个剂量水平的周期1至21的第21天评估]将根据整体安全性，临床活动和药代动力学数据确定。
- 肿瘤组织（DNA损伤与修复）（剂量扩张阶段）的差异药效学（PD）谱[时间范围：最多5年]将评估TOP1抑制和TOP1和ATR双重抑制之间肿瘤组织的差异PD谱。
次要结果度量 ：
- DS-8201A Plus（+）AZD6738的抗肿瘤活性[时间范围：最多5年]通过实体瘤的响应评估标准评估1.1标准。
- 客观响应率（ORR）[时间范围：最多5年]对于每个队列，将使用Clopper和Pearson方法估算ORR及其95％的精确置信区间。
- 最佳总体响应[时间范围：从时间测量标准开始，首先满足完全响应（CR）到第一次进行渐进疾病的响应（CR）]
- 响应持续时间[时间范围：从时间测量标准以CR或部分响应（任何已确认/未确认）（以第一个记录为准）到第一次进行反复或进行性疾病的第一个日期进行客观记录]
- 疾病控制率[时间范围：最多5年]
- 无进展生存期[时间范围：从治疗开始到进展或死亡时间的时间，以先到者为准]
- 总体生存[时间范围：最多5年]
- 药代动力学[时间范围：最多5年]
- 免疫原性[时间范围：最多5年]
- PD标记[时间范围：最多5年]将比较两组之间的PD标记。将使用描述性统计数据。
其他结果措施：
- HER2表达水平和HER2基因复制号和ORR的关联[时间范围：最多5年]卡方测试/Fisher-Exact测试将用于研究这些关联。
- TOP1表达水平和ORR的关联[时间范围：最多5年]卡方测试/Fisher-Exact测试将用于研究这些关联。
- 下一代免疫MRM HER2分析与HER2免疫组织化学与ORR的关联之间的相关性[时间范围：最多5年]卡方测试/Fisher-Exact测试将用于研究这些关联。
- PD生物标志物与ORR的协会[时间范围：最多5年]卡方测试/Fisher-Exact测试将用于研究这些关联。
- TP53，ATM和RAS突变与ORR的关联[时间范围：最多5年]卡方测试/Fisher-Exact测试将用于研究这些关联。
资格标准
| 符合研究资格的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 剂量升级阶段：必须具有组织学确认的晚期实体瘤
- 剂量膨胀阶段：必须具有组织学确认的晚期/转移性胃食管癌（队列A）或结直肠癌（队列B）
- 剂量扩张阶段：患者必须具有可生物的病变，并同意治疗活检
- 年龄> = 18岁。因为目前尚无对AZD6738与DS-8201A结合使用<18岁的AZD6738的剂量或不良事件数据，因此将儿童排除在这项研究之外
患者必须具有通过临床实验室改善法（CLIA）认证实验室确定的HER2阳性或表达Her2的肿瘤。通常，用于HER2免疫组织化学（IHC）评分系统曲妥珠单抗胃癌（TOGA）标准用于胃/胃食管治疗（GEJ）癌症（注意：注：在升级阶段，对于包括乳腺癌患者，包括乳腺癌患者，包括乳腺癌患者，乳腺癌患者，标准可以使用）。下面概述了HER2状态的具体要求：
- IHC本地的HER2表达（1-3+），并在集中确认或
- IHC的HER2表达（1-3+）中央测试或
- 基于荧光原位杂交（FISH）或下一代测序的HER2扩增
- 必须至少接受一系列局部晚期或转移性疾病的全身化学疗法，并且应该在这种疗法上进展或不宽容这种疗法
- 对于抗HER2治疗是护理标准的肿瘤，如果有资格，患者必须至少在1系抗HER2治疗上进展
- 必须患有不可切除的晚期/转移性疾病
- 在实体瘤（RECIST）1.1中，必须在计算机断层扫描（CT）扫描中至少具有1个可测量病变（CT）扫描。没有可测量但可评估疾病的患者进行剂量升级阶段
- 必须愿意并且能够提供足够的档案肿瘤样本，以确认中央实验室（如果使用本地测试进行注册），则必须愿意并且能够为HER2测试提供足够的档案肿瘤样品。
- 必须具有东方合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态（PS）0-1
- 必须至少有3个月的预期寿命
- 必须在注册前28天内通过超声心动图（ECHO）或多名采集（MUGA）扫描在注册前28天（研究药物治疗）左心室射血分数（LVEF）> = 50％
- 必须进行负妊娠测试（如果女性）
血小板> = 100,000/mcl（在入学前14天内）
- 在筛查评估前的1周内，不允许使用红细胞或血小板输血
- 血红蛋白> = 9.0 g/dL（在入学前14天内）
绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl（在入学前14天内）
- 在筛查评估前的1周内，不允许给予粒细胞菌落刺激因子（G-CSF）
- 肌酐间隙> 45/ml/min（使用Cockcroft-Gault方程）（在注册前14天内）
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 状态乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸氨基烷酶[sgpt]）= <5 x正常（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（
- 总胆红素= <1.5 x ULN，如果没有肝转移或<3 x ULN，吉尔伯特综合征或基线时肝转移（在入学前14天内）
- 白细胞> = 3,000/mcl（在入学前14天内）
- 白蛋白> 2.5 g/dL（仅GEJ患者）（在入学前14天内）
- 国际标准化比率（INR）和部分血小板胶质素时间（PTT）或激活（a）PTT = <1.5 x ULN（在入学前14天内）
- 在研究治疗前必须有足够的治疗清洗期，定义为：大手术（> = 4周），放射治疗（> = 3周；在姑息辐射> = 2周的情况下），全身治疗（> = 3周； IN; IN; IN;研究药物使用案例> = 2周或5个半衰期，以更长的为准）
人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的患者符合以下资格要求，可能会参与：
- 他们必须在抗逆转录病毒方案上保持稳定，并且从艾滋病毒的角度必须健康
在过去的6个月中，它们必须在过去6个月中的CD4计数超过250个细胞/MCL，并且在过去2年中不得在CD4计数<200个细胞/MCL，除非被认为与之相关癌症和/或化学疗法诱导的骨髓抑制
- 对于过去6个月接受化疗的患者，只要在同一化疗期间无法检测到病毒载荷，CD4计数<250个细胞/MCL就可以在化学疗法期间进行<250个细胞/MCL。
- 他们必须在入学后7天内具有无法检测的病毒载荷和CD4计数> = 250个单元/mcl
- 他们目前不得接受预防性治疗的机会感染，并且在过去6个月内不得患有机会感染。应每12周监测感染HIV的患者的病毒载荷和CD4计数
- 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
- 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
- 可能包括患有临床非活性脑转移的受试者。如果患有不再有症状且不需要用皮质类固醇或抗惊厥药治疗的受试者，如果他们从放射疗法的急性毒性作用中恢复过来，则可能包括在研究中。在全脑放射疗法结束和研究治疗之间，至少必须经过2周
- 如果治疗医师确定不需要立即的中枢神经系统（CNS）特定治疗，并且至少需要4周（或预定的评估），则患有新的或进行性脑转移的患者（活动性脑转移）或嗜睡性疾病是符合条件的。在第一个治疗周期之后），患者和研究者的风险效益分析（讨论）赞成参与临床试验
- 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估
- HER2抗体与拓扑异构酶1抑制剂剂以及AZD6738相结合。因此，具有育儿潜力和男性的妇女必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或屏障方法，节育方法；禁欲），在研究参与期间和至少7个月（育儿潜力的妇女） [仅WOCBP]仅在最后剂量的研究药物之后。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。接受或参加该方案的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及完成研究药物管理后6个月后使用足够的避孕
- 非儿童潜力的妇女定义为期限结扎或子宫切除术的绝经前女性；或绝经后定义为12个月的自发性闭经（在可疑情况下，具有同时刺激卵泡激素的血液样本[FSH]> 40 mIU/ml和雌二醇<40 pg/ml [<147 pmol/l] 。激素替代疗法（HRT）的女性以及其更年期地位的疑问，如果希望在研究期间希望继续其HRT，则需要使用一种概述的育儿女性概述的避孕方法。否则，他们必须停止HRT，以便在研究入学之前确认绝经后状态。对于大多数形式的HRT，至少2-4周将在治疗和抽血的停止之间经过。此间隔取决于HRT的类型和剂量。确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用HRT，而无需使用避孕方法
- 男性受试者不得从筛查和整个研究期间，以及最终研究药物管理后至少6个月开始冻结或捐赠精子。在入学之前应考虑保存精子
- 女性受试者从筛查和整个研究期间以及最终研究药物管理后至少7个月内不得捐赠或检索自己使用的OVA
- 理解能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格
排除标准：
- 患有（非感染性的）间质性肺疾病（ILD）/肺炎患者需要类固醇，患有当前的ILD/肺炎，或者在怀疑的ILD/肺炎无法通过筛查时进行成像来排除ILD/肺炎。使用电子烟/蒸发的患者也被排除在外
- 入学前6个月内有心肌梗塞病史的患者（研究治疗），有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会II级至IV，校正QT间隔（QTCF）延长至> 470 ms（女性）或> 450 ms （男性）由弗雷明厄姆的公式纠正
- 具有脊髓压缩或临床活动中枢神经系统转移的患者，定义为未经治疗和有症状的患者，或需要用皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状
- 两年内有多个原发性恶性肿瘤的患者，除了适当切除的非黑白瘤皮肤癌，经过严格治疗的原位疾病或其他经过经过治疗的实体瘤
- 对药物的药物或非活性成分有严重超敏反应病史的患者
- 患有不受控制的感染的患者需要静脉注射抗生素，抗病毒药物
- 患有药物滥用或任何其他医疗状况的患者会增加受试者的安全风险或干扰受试者的参与或对临床研究的评估。
- 患有伴随医疗状况的患者会增加调查员认为的毒性风险
- 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1），未从不良事件中恢复过的患者，除脱发外。在与研究首主研究者（PI）讨论后，可能会根据研究者的酌情决定患有慢性2级毒性的受试者（例如，2级化学诱导的神经病）。
- 以前用ATR抑制剂治疗
- 因肺间肺部疾病引起的任何临床明显肺部损害的患者包括但不限于任何潜在的肺部疾病（即，在研究入学后三个月内，严重的哮喘，严重的慢性阻塞性肺疾病[COPD]，肺栓塞[COPD]疾病，胸腔积液等）以及潜在的肺部受累的任何自身免疫，结缔组织或炎症性疾病（即，类风湿关节炎，Sjogren，Sjogren，sjogren's等）或先前的肺炎切除术
- 患有骨髓增生综合征/急性髓样白血病的患者或暗示骨髓增生综合征（MDS）/急性髓样白血病（AML）的患者
- 无法吞咽口服药物和胃肠道疾病的患者可能会干扰研究药物的吸收
- 同时使用已知的强CYP3A抑制剂（例如，伊曲康唑，丝霉素，克拉霉素，蛋白酶抑制剂，蛋白酶抑制剂均以利托纳维尔或cobicistat的增强，indinavir，saquinavir，saquinavir，nelfinavir，nelfinavir，boceprevir，telaprevir，telaprevir）。开始研究之前所需的冲洗期为2周。同时使用已知的强（例如，苯巴比妥，恩扎拉胺，苯妥英钠，利福平，利福丁，利福丁，利福丁，卡马西平，奈韦拉平和圣约翰麦芽汁）。开始研究之前所需的冲洗期为5周，enzalutamide或苯巴比妥为3周，其他药物为3周
- 患有胸腔积液，腹水或心包积液的患者需要排水，腹膜分流或无细胞和浓缩腹水再灌注疗法（CART）。 （在筛查评估之前2周内不允许排水和购物车）
- 先前具有同种异体骨髓移植或双脐带血移植（DUCBT）的患者
- 在进行研究前的最后120天内，全部输血（在筛查评估之前的1周内不在1周之内，可以在过去28天内接受填充的红细胞和血小板输血）
- 有脑灌注问题的患者，例如，颈动脉狭窄或同伴前或旁波发作的病史，短暂性缺血性攻击史（TIAS）
- 不受控制的高血压（2级或更高）需要临床干预
- 患有相对低血压（<90/60 mm Hg）或临床相关的体位低血压的患者，包括血压降低> 20 mm Hg
- 在初次剂量前2周内以任何原因在任何原因中接受皮质类固醇（剂量> 10 mg泼尼松或同等）的患者
- 不受控制的间发性疾病的患者
- 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
- 孕妇被排除在这项研究之外，因为DS-8201a是一种与拓扑异构酶1抑制剂结合的HER2抗体，具有致化或流脂型作用的潜力。因为在母亲接受DS-8201A治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受DS-8201A治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于AZD6738
- 患者不能接受氯喹或羟氯喹。接受这些药物的患者必须在入学/随机分组前的清除期> 14天
联系人和位置
赞助商和合作者
国家癌症研究所（NCI）
调查人员
| 首席研究员： | Kanwal P Raghav | 德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心老挝 |
| 追踪信息 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2021年1月1日 | ||||||
| 第一个发布日期ICMJE | 2021年1月12日 | ||||||
| 最后更新发布日期 | 2021年3月3日 | ||||||
| 估计研究开始日期ICMJE | 2021年3月8日 | ||||||
| 估计初级完成日期 | 2023年3月8日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE |
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| 原始主要结果措施ICMJE |
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| 改变历史 | |||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始次要结果措施ICMJE |
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| 当前其他预先指定的结果指标 |
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| 其他其他预先指定的结果指标 |
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| 描述性信息 | |||||||
| 简短的标题ICMJE | 测试两种抗癌药物DS-8201A和AZD6738的组合，以治疗表达HER2蛋白或基因的晚期实体瘤患者，即DASH试验 | ||||||
| 官方标题ICMJE | DS-8201A的1/1B研究与ATR抑制（AZD6738）结合使用HER2表达（DASH试验） | ||||||
| 简要摘要 | 该试验的剂量升级阶段在治疗HER2基因或蛋白质中具有变化（突变）的患者时，确定了AZD6738的最佳剂量和安全性和安全性，并已扩散到其他位置。身体（高级）。该试验的剂量膨胀阶段（IB）比较了与HER2突变的结直肠癌和胃食管癌如何通过AZD6738和DS-8201A与DS-8201A相结合的治疗反应。曲妥珠单抗Deruxtecan（DS-8201A）是一种称为曲妥珠单抗的单克隆抗体，与称为deruxtecan的化学疗法药物有关。曲妥珠单抗以靶向方式附着在HER2阳性癌细胞上，并提供Deruxtecan杀死它们。 AZD6738可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。 | ||||||
| 详细说明 | 主要目标： I.评估曲妥珠单抗Deruxtecan（DS-8201A）的安全性，耐受性和推荐的2阶段剂量（RP2D）与HER2表达的晚期实体瘤中结合使用Ceralasertib（AZD6738）。 （升级阶段）II。评估肿瘤组织（脱氧核糖核酸[DNA]损伤和修复）在TOP1抑制和双重抑制TOP1和ATR中的差异药效学（PD）谱图中，HER2表达了TOP1和ATR的双重抑制。 （扩展阶段） 次要目标： I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。评估DS-8201A和AZD6738的药代动力学（PK）以及DS8201A的免疫原性。 探索性目标： I.使用中央蛋白表达评估，评估HER2异质性和对DS-8201A Plus（+）AZD6738治疗的响应之间的关联。 ii。 Determine predictive biomarkers (including but not restricted to: HER2 protein levels, HER2 gene copy number, alterations of TP53, ATM and RAS) of DS-8201a + AZD6738 efficacy in advanced solid tumors (specifically colorectal cancer and gastroesophageal cancer) with HER2 expression III 。为了表征PD生物标志物在晚期实体瘤（特异性大肠癌和胃食管癌）中使用HER2表达（例如PRAD50和SLFN11）中DS-8201A + AZD6738功效的功效。 iv。为了建立表达晚期实体瘤的HER2的组织，血液和临床前模型（PDXS）的生物措施（特别是大肠癌和胃食管癌）。 大纲：这是一项固定剂量DS-8201A的AZD6738的剂量升级研究，然后进行剂量扩张研究。 第1天，患者在30-90分钟内静脉注射（IV）接受曲妥珠单抗Deruxtecan，在第1-7天两次口服（PO）塞拉瑟替伯（PO）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。注意：在剂量膨胀阶段，每种疾病队列中的前6例患者（胃食管癌[队列A]和结直肠癌[COHORT B]）在第一个周期仅接受DS-8201A，其次是DS-8201和AZD6738在随后的周期中。 完成研究治疗后，每3个月每3个月进行一次随访患者，然后每6个月每6个月进行3年。 | ||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单个小组分配 蒙版：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||||
| 条件ICMJE |
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| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE | 实验：治疗（DS-8201A，AZD6738） 在第1天，患者在30-90分钟内接受曲妥珠单抗Deruxtecan IV，并在第1-7天接受Ceralasertib Po BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。注意：在剂量膨胀阶段，每种疾病队列中的前6例患者（胃食管癌[队列A]和结直肠癌[COHORT B]）在第一个周期仅接受DS-8201A，其次是DS-8201和AZD6738在随后的周期中。 干预措施：
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| 出版物 * | 不提供 | ||||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||||
| 招聘信息 | |||||||
| 招聘状态ICMJE | 尚未招募 | ||||||
| 估计注册ICMJE | 15 | ||||||
| 原始估计注册ICMJE | 48 | ||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年3月8日 | ||||||
| 估计初级完成日期 | 2023年3月8日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||
| 联系ICMJE | |||||||
| 列出的位置国家ICMJE | 不提供 | ||||||
| 删除了位置国家 | |||||||
| 管理信息 | |||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04704661 | ||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | NCI-2020-13883 NCI-2020-13883（注册表标识符：CTRP（临床试验报告计划）） 10358（其他标识符：德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心老挝） 10358（其他标识符：CTEP） UM1CA186688（美国NIH赠款/合同） | ||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 国家癌症研究所（NCI） | ||||||
| 研究赞助商ICMJE | 国家癌症研究所（NCI） | ||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 国家癌症研究所（NCI） | ||||||
| 验证日期 | 2021年3月 | ||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||
研究描述
简要摘要：
该试验的剂量升级阶段在治疗HER2基因或蛋白质中具有变化（突变）的患者时，确定了AZD6738的最佳剂量和安全性和安全性，并已扩散到其他位置。身体（高级）。该试验的剂量膨胀阶段（IB）比较了与HER2突变的结直肠癌和胃食管癌如何通过AZD6738和DS-8201A与DS-8201A相结合的治疗反应。曲妥珠单抗Deruxtecan（DS-8201A）是一种称为曲妥珠单抗的单克隆抗体，与称为deruxtecan的化学疗法药物有关。曲妥珠单抗以靶向方式附着在HER2阳性癌细胞上，并提供Deruxtecan杀死它们。 AZD6738可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| Advanced Breast Carcinoma Advanced Colorectal Carcinoma Advanced Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Advanced Malignant Solid Neoplasm Anatomic Stage III Breast Cancer AJCC v8 Anatomic Stage IIIA Breast Cancer AJCC v8 Anatomic Stage IIIB Breast Cancer AJCC v8 Anatomic Stage IIIC Breast Cancer AJCC v8 Anatomic Stage IV Breast Cancer AJCC v8 Clinical Stage III Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 Clinical Stage IV Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 Clinical Stage IVA Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 Clinical Stage IVB Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 HER2 Positive Breast Carcinoma Metastatic Breast Carcinoma Metastatic Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Metastatic Malignant Solid Neoplasm Pathologic Stage III Gastroesophageal连接腺癌AJCC V8病理IIIA期胃药交界处胃癌AJCC V8病理学期IIIB胃食管胃肠道腺癌AJCC V8病理IV期IV期IV级IV troesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 Pathologic Stage IVA Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 Pathologic Stage IVB Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma AJCC v8 Prognostic Stage III Breast Cancer AJCC v8 Prognostic Stage IIIA Breast Cancer AJCC v8 Prognostic Stage IIIB Breast Cancer AJCC v8 Prognostic Stage IIIC Breast Cancer AJCC v8 Prognostic第四阶段乳腺癌AJCC V8第三阶段结直肠癌AJCC V8第III阶段结尾癌AJCC V8阶段IIIB结肠直肠癌AJCC V8 IIIC IIIC Colilectal Cance ajcc v8 ajcc v8阶段IV级IV阶段IV立肠癌AJCC V8阶段IV8阶段IVA阶段IVA阶段结直肠癌AJCC V8无法切除的结直肠癌不可切除 | 药物：塞拉瑟替伯生物学：曲妥珠单抗Deruxtecan | 阶段1 |
详细说明：
主要目标：
I.评估曲妥珠单抗Deruxtecan（DS-8201A）的安全性，耐受性和推荐的2阶段剂量（RP2D）与HER2表达的晚期实体瘤中结合使用Ceralasertib（AZD6738）。 （升级阶段）II。评估肿瘤组织（脱氧核糖核酸[DNA]损伤和修复）在TOP1抑制和双重抑制TOP1和ATR中的差异药效学（PD）谱图中，HER2表达了TOP1和ATR的双重抑制。 （扩展阶段）
次要目标：
I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。评估DS-8201A和AZD6738的药代动力学（PK）以及DS8201A的免疫原性。
探索性目标：
I.使用中央蛋白表达评估，评估HER2异质性和对DS-8201A Plus（+）AZD6738治疗的响应之间的关联。
ii。 Determine predictive biomarkers (including but not restricted to: HER2 protein levels, HER2 gene copy number, alterations of TP53, ATM and RAS) of DS-8201a + AZD6738 efficacy in advanced solid tumors (specifically colorectal cancer and gastroesophageal cancer) with HER2 expression III 。为了表征PD生物标志物在晚期实体瘤（特异性大肠癌和胃食管癌）中使用HER2表达（例如PRAD50和SLFN11）中DS-8201A + AZD6738功效的功效。
iv。为了建立表达晚期实体瘤的HER2的组织，血液和临床前模型（PDXS）的生物措施（特别是大肠癌和胃食管癌）。
大纲：这是一项固定剂量DS-8201A的AZD6738的剂量升级研究，然后进行剂量扩张研究。
第1天，患者在30-90分钟内静脉注射（IV）接受曲妥珠单抗Deruxtecan，在第1-7天两次口服（PO）塞拉瑟替伯（PO）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。注意：在剂量膨胀阶段，每种疾病队列中的前6例患者（胃食管癌[队列A]和结直肠癌[COHORT B]）在第一个周期仅接受DS-8201A，其次是DS-8201和AZD6738在随后的周期中。
完成研究治疗后，每3个月每3个月进行一次随访患者，然后每6个月每6个月进行3年。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 15名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（开放标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | DS-8201A的1/1B研究与ATR抑制（AZD6738）结合使用HER2表达（DASH试验） |
| 估计研究开始日期 ： | 2021年3月8日 |
| 估计初级完成日期 ： | 2023年3月8日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年3月8日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（DS-8201A，AZD6738） | 药物：塞拉瑟替伯 给定po 其他名称：AZD6738 生物学：曲妥珠单抗Deruxtecan 给定iv 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 不良事件的发生率（剂量升级阶段）[时间范围：最多5年]在不良事件5.0版的修订版国家癌症研究所共同术语标准中发现的描述和评分量表将用于不良事件报告。
- 推荐的2阶段剂量（剂量升级阶段）[时间范围：直至完成剂量升级阶段，在每个剂量水平的周期1至21的第21天评估]将根据整体安全性，临床活动和药代动力学数据确定。
- 肿瘤组织（DNA损伤与修复）（剂量扩张阶段）的差异药效学（PD）谱[时间范围：最多5年]将评估TOP1抑制和TOP1和ATR双重抑制之间肿瘤组织的差异PD谱。
次要结果度量 ：
- DS-8201A Plus（+）AZD6738的抗肿瘤活性[时间范围：最多5年]通过实体瘤的响应评估标准评估1.1标准。
- 客观响应率（ORR）[时间范围：最多5年]对于每个队列，将使用Clopper和Pearson方法估算ORR及其95％的精确置信区间。
- 最佳总体响应[时间范围：从时间测量标准开始，首先满足完全响应（CR）到第一次进行渐进疾病的响应（CR）]
- 响应持续时间[时间范围：从时间测量标准以CR或部分响应（任何已确认/未确认）（以第一个记录为准）到第一次进行反复或进行性疾病的第一个日期进行客观记录]
- 疾病控制率[时间范围：最多5年]
- 无进展生存期[时间范围：从治疗开始到进展或死亡时间的时间，以先到者为准]
- 总体生存[时间范围：最多5年]
- 药代动力学[时间范围：最多5年]
- 免疫原性[时间范围：最多5年]
- PD标记[时间范围：最多5年]将比较两组之间的PD标记。将使用描述性统计数据。
其他结果措施：
- HER2表达水平和HER2基因复制号和ORR的关联[时间范围：最多5年]卡方测试/Fisher-Exact测试将用于研究这些关联。
- TOP1表达水平和ORR的关联[时间范围：最多5年]卡方测试/Fisher-Exact测试将用于研究这些关联。
- 下一代免疫MRM HER2分析与HER2免疫组织化学与ORR的关联之间的相关性[时间范围：最多5年]卡方测试/Fisher-Exact测试将用于研究这些关联。
- PD生物标志物与ORR的协会[时间范围：最多5年]卡方测试/Fisher-Exact测试将用于研究这些关联。
- TP53，ATM和RAS突变与ORR的关联[时间范围：最多5年]卡方测试/Fisher-Exact测试将用于研究这些关联。
资格标准
| 符合研究资格的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
- 剂量升级阶段：必须具有组织学确认的晚期实体瘤
- 剂量膨胀阶段：必须具有组织学确认的晚期/转移性胃食管癌（队列A）或结直肠癌（队列B）
- 剂量扩张阶段：患者必须具有可生物的病变，并同意治疗活检
- 年龄> = 18岁。因为目前尚无对AZD6738与DS-8201A结合使用<18岁的AZD6738的剂量或不良事件数据，因此将儿童排除在这项研究之外
患者必须具有通过临床实验室改善法（CLIA）认证实验室确定的HER2阳性或表达Her2的肿瘤。通常，用于HER2免疫组织化学（IHC）评分系统曲妥珠单抗胃癌（TOGA）标准用于胃/胃食管治疗（GEJ）癌症（注意：注：在升级阶段，对于包括乳腺癌患者，包括乳腺癌患者，包括乳腺癌患者，乳腺癌患者，标准可以使用）。下面概述了HER2状态的具体要求：
- IHC本地的HER2表达（1-3+），并在集中确认或
- IHC的HER2表达（1-3+）中央测试或
- 基于荧光原位杂交（FISH）或下一代测序的HER2扩增
- 必须至少接受一系列局部晚期或转移性疾病的全身化学疗法，并且应该在这种疗法上进展或不宽容这种疗法
- 对于抗HER2治疗是护理标准的肿瘤，如果有资格，患者必须至少在1系抗HER2治疗上进展
- 必须患有不可切除的晚期/转移性疾病
- 在实体瘤（RECIST）1.1中，必须在计算机断层扫描（CT）扫描中至少具有1个可测量病变（CT）扫描。没有可测量但可评估疾病的患者进行剂量升级阶段
- 必须愿意并且能够提供足够的档案肿瘤样本，以确认中央实验室（如果使用本地测试进行注册），则必须愿意并且能够为HER2测试提供足够的档案肿瘤样品。
- 必须具有东方合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态（PS）0-1
- 必须至少有3个月的预期寿命
- 必须在注册前28天内通过超声心动图（ECHO）或多名采集（MUGA）扫描在注册前28天（研究药物治疗）左心室射血分数（LVEF）> = 50％
- 必须进行负妊娠测试（如果女性）
血小板> = 100,000/mcl（在入学前14天内）
- 在筛查评估前的1周内，不允许使用红细胞或血小板输血
- 血红蛋白> = 9.0 g/dL（在入学前14天内）
绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl（在入学前14天内）
- 在筛查评估前的1周内，不允许给予粒细胞菌落刺激因子（G-CSF）
- 肌酐间隙> 45/ml/min（使用Cockcroft-Gault方程）（在注册前14天内）
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 状态乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸氨基烷酶[sgpt]）= <5 x正常（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（ULN）（
- 总胆红素= <1.5 x ULN，如果没有肝转移或<3 x ULN，吉尔伯特综合征或基线时肝转移（在入学前14天内）
- 白细胞> = 3,000/mcl（在入学前14天内）
- 白蛋白> 2.5 g/dL（仅GEJ患者）（在入学前14天内）
- 国际标准化比率（INR）和部分血小板胶质素时间（PTT）或激活（a）PTT = <1.5 x ULN（在入学前14天内）
- 在研究治疗前必须有足够的治疗清洗期，定义为：大手术（> = 4周），放射治疗（> = 3周；在姑息辐射> = 2周的情况下），全身治疗（> = 3周； IN; IN; IN;研究药物使用案例> = 2周或5个半衰期，以更长的为准）
人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的患者符合以下资格要求，可能会参与：
- 他们必须在抗逆转录病毒方案上保持稳定，并且从艾滋病毒的角度必须健康
在过去的6个月中，它们必须在过去6个月中的CD4计数超过250个细胞/MCL，并且在过去2年中不得在CD4计数<200个细胞/MCL，除非被认为与之相关癌症和/或化学疗法诱导的骨髓抑制
- 对于过去6个月接受化疗的患者，只要在同一化疗期间无法检测到病毒载荷，CD4计数<250个细胞/MCL就可以在化学疗法期间进行<250个细胞/MCL。
- 他们必须在入学后7天内具有无法检测的病毒载荷和CD4计数> = 250个单元/mcl
- 他们目前不得接受预防性治疗的机会感染，并且在过去6个月内不得患有机会感染。应每12周监测感染HIV的患者的病毒载荷和CD4计数
- 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
- 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
- 可能包括患有临床非活性脑转移的受试者。如果患有不再有症状且不需要用皮质类固醇或抗惊厥药治疗的受试者，如果他们从放射疗法的急性毒性作用中恢复过来，则可能包括在研究中。在全脑放射疗法结束和研究治疗之间，至少必须经过2周
- 如果治疗医师确定不需要立即的中枢神经系统（CNS）特定治疗，并且至少需要4周（或预定的评估），则患有新的或进行性脑转移的患者（活动性脑转移）或嗜睡性疾病是符合条件的。在第一个治疗周期之后），患者和研究者的风险效益分析（讨论）赞成参与临床试验
- 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估
- HER2抗体与拓扑异构酶1抑制剂剂以及AZD6738相结合。因此，具有育儿潜力和男性的妇女必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或屏障方法，节育方法；禁欲），在研究参与期间和至少7个月（育儿潜力的妇女） [仅WOCBP]仅在最后剂量的研究药物之后。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。接受或参加该方案的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及完成研究药物管理后6个月后使用足够的避孕
- 非儿童潜力的妇女定义为期限结扎或子宫切除术的绝经前女性；或绝经后定义为12个月的自发性闭经（在可疑情况下，具有同时刺激卵泡激素的血液样本[FSH]> 40 mIU/ml和雌二醇<40 pg/ml [<147 pmol/l] 。激素替代疗法（HRT）的女性以及其更年期地位的疑问，如果希望在研究期间希望继续其HRT，则需要使用一种概述的育儿女性概述的避孕方法。否则，他们必须停止HRT，以便在研究入学之前确认绝经后状态。对于大多数形式的HRT，至少2-4周将在治疗和抽血的停止之间经过。此间隔取决于HRT的类型和剂量。确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用HRT，而无需使用避孕方法
- 男性受试者不得从筛查和整个研究期间，以及最终研究药物管理后至少6个月开始冻结或捐赠精子。在入学之前应考虑保存精子
- 女性受试者从筛查和整个研究期间以及最终研究药物管理后至少7个月内不得捐赠或检索自己使用的OVA
- 理解能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格
排除标准：
- 患有（非感染性的）间质性肺疾病（ILD）/肺炎患者需要类固醇，患有当前的ILD/肺炎，或者在怀疑的ILD/肺炎无法通过筛查时进行成像来排除ILD/肺炎。使用电子烟/蒸发的患者也被排除在外
- 入学前6个月内有心肌梗塞病史的患者（研究治疗），有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会II级至IV，校正QT间隔（QTCF）延长至> 470 ms（女性）或> 450 ms （男性）由弗雷明厄姆的公式纠正
- 具有脊髓压缩或临床活动中枢神经系统转移的患者，定义为未经治疗和有症状的患者，或需要用皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状
- 两年内有多个原发性恶性肿瘤的患者，除了适当切除的非黑白瘤皮肤癌，经过严格治疗的原位疾病或其他经过经过治疗的实体瘤
- 对药物的药物或非活性成分有严重超敏反应病史的患者
- 患有不受控制的感染的患者需要静脉注射抗生素，抗病毒药物
- 患有药物滥用或任何其他医疗状况的患者会增加受试者的安全风险或干扰受试者的参与或对临床研究的评估。
- 患有伴随医疗状况的患者会增加调查员认为的毒性风险
- 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1），未从不良事件中恢复过的患者，除脱发外。在与研究首主研究者（PI）讨论后，可能会根据研究者的酌情决定患有慢性2级毒性的受试者（例如，2级化学诱导的神经病）。
- 以前用ATR抑制剂治疗
- 因肺间肺部疾病引起的任何临床明显肺部损害的患者包括但不限于任何潜在的肺部疾病（即，在研究入学后三个月内，严重的哮喘，严重的慢性阻塞性肺疾病[COPD]，肺栓塞[COPD]疾病，胸腔积液等）以及潜在的肺部受累的任何自身免疫，结缔组织或炎症性疾病（即，类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，Sjogren，Sjogren，sjogren's等）或先前的肺炎切除术
- 患有骨髓增生综合征/急性髓样白血病的患者或暗示骨髓增生综合征（MDS）/急性髓样白血病（AML）的患者
- 无法吞咽口服药物和胃肠道疾病的患者可能会干扰研究药物的吸收
- 同时使用已知的强CYP3A抑制剂（例如，伊曲康唑，丝霉素，克拉霉素，蛋白酶抑制剂，蛋白酶抑制剂均以利托纳维尔或cobicistat的增强，indinavir，saquinavir，saquinavir，nelfinavir，nelfinavir，boceprevir，telaprevir，telaprevir）。开始研究之前所需的冲洗期为2周。同时使用已知的强（例如，苯巴比妥，恩扎拉胺，苯妥英钠，利福平，利福丁，利福丁，利福丁，卡马西平，奈韦拉平和圣约翰麦芽汁）。开始研究之前所需的冲洗期为5周，enzalutamide或苯巴比妥为3周，其他药物为3周
- 患有胸腔积液，腹水或心包积液的患者需要排水，腹膜分流或无细胞和浓缩腹水再灌注疗法（CART）。 （在筛查评估之前2周内不允许排水和购物车）
- 先前具有同种异体骨髓移植或双脐带血移植（DUCBT）的患者
- 在进行研究前的最后120天内，全部输血（在筛查评估之前的1周内不在1周之内，可以在过去28天内接受填充的红细胞和血小板输血）
- 有脑灌注问题的患者，例如，颈动脉狭窄或同伴前或旁波发作的病史，短暂性缺血性攻击史（TIAS）
- 不受控制的高血压（2级或更高）需要临床干预
- 患有相对低血压（<90/60 mm Hg）或临床相关的体位低血压的患者，包括血压降低> 20 mm Hg
- 在初次剂量前2周内以任何原因在任何原因中接受皮质类固醇（剂量> 10 mg泼尼松或同等）的患者
- 不受控制的间发性疾病的患者
- 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
- 孕妇被排除在这项研究之外，因为DS-8201a是一种与拓扑异构酶1抑制剂结合的HER2抗体，具有致化或流脂型作用的潜力。因为在母亲接受DS-8201A治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受DS-8201A治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于AZD6738
- 患者不能接受氯喹或羟氯喹。接受这些药物的患者必须在入学/随机分组前的清除期> 14天
联系人和位置
赞助商和合作者
国家癌症研究所（NCI）
调查人员
| 首席研究员： | Kanwal P Raghav | 德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心老挝 |
| 追踪信息 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2021年1月1日 | ||||||
| 第一个发布日期ICMJE | 2021年1月12日 | ||||||
| 最后更新发布日期 | 2021年3月3日 | ||||||
| 估计研究开始日期ICMJE | 2021年3月8日 | ||||||
| 估计初级完成日期 | 2023年3月8日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE |
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| 原始主要结果措施ICMJE |
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| 改变历史 | |||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始次要结果措施ICMJE |
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| 当前其他预先指定的结果指标 |
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| 其他其他预先指定的结果指标 |
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| 描述性信息 | |||||||
| 简短的标题ICMJE | 测试两种抗癌药物DS-8201A和AZD6738的组合，以治疗表达HER2蛋白或基因的晚期实体瘤患者，即DASH试验 | ||||||
| 官方标题ICMJE | DS-8201A的1/1B研究与ATR抑制（AZD6738）结合使用HER2表达（DASH试验） | ||||||
| 简要摘要 | 该试验的剂量升级阶段在治疗HER2基因或蛋白质中具有变化（突变）的患者时，确定了AZD6738的最佳剂量和安全性和安全性，并已扩散到其他位置。身体（高级）。该试验的剂量膨胀阶段（IB）比较了与HER2突变的结直肠癌和胃食管癌如何通过AZD6738和DS-8201A与DS-8201A相结合的治疗反应。曲妥珠单抗Deruxtecan（DS-8201A）是一种称为曲妥珠单抗的单克隆抗体，与称为deruxtecan的化学疗法药物有关。曲妥珠单抗以靶向方式附着在HER2阳性癌细胞上，并提供Deruxtecan杀死它们。 AZD6738可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。 | ||||||
| 详细说明 | 主要目标： I.评估曲妥珠单抗Deruxtecan（DS-8201A）的安全性，耐受性和推荐的2阶段剂量（RP2D）与HER2表达的晚期实体瘤中结合使用Ceralasertib（AZD6738）。 （升级阶段）II。评估肿瘤组织（脱氧核糖核酸[DNA]损伤和修复）在TOP1抑制和双重抑制TOP1和ATR中的差异药效学（PD）谱图中，HER2表达了TOP1和ATR的双重抑制。 （扩展阶段） 次要目标： I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。评估DS-8201A和AZD6738的药代动力学（PK）以及DS8201A的免疫原性。 探索性目标： I.使用中央蛋白表达评估，评估HER2异质性和对DS-8201A Plus（+）AZD6738治疗的响应之间的关联。 ii。 Determine predictive biomarkers (including but not restricted to: HER2 protein levels, HER2 gene copy number, alterations of TP53, ATM and RAS) of DS-8201a + AZD6738 efficacy in advanced solid tumors (specifically colorectal cancer and gastroesophageal cancer) with HER2 expression III 。为了表征PD生物标志物在晚期实体瘤（特异性大肠癌和胃食管癌）中使用HER2表达（例如PRAD50和SLFN11）中DS-8201A + AZD6738功效的功效。 iv。为了建立表达晚期实体瘤的HER2的组织，血液和临床前模型（PDXS）的生物措施（特别是大肠癌和胃食管癌）。 大纲：这是一项固定剂量DS-8201A的AZD6738的剂量升级研究，然后进行剂量扩张研究。 第1天，患者在30-90分钟内静脉注射（IV）接受曲妥珠单抗Deruxtecan，在第1-7天两次口服（PO）塞拉瑟替伯（PO）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。注意：在剂量膨胀阶段，每种疾病队列中的前6例患者（胃食管癌[队列A]和结直肠癌[COHORT B]）在第一个周期仅接受DS-8201A，其次是DS-8201和AZD6738在随后的周期中。 完成研究治疗后，每3个月每3个月进行一次随访患者，然后每6个月每6个月进行3年。 | ||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单个小组分配 蒙版：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||||
| 条件ICMJE |
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| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE | 实验：治疗（DS-8201A，AZD6738） 在第1天，患者在30-90分钟内接受曲妥珠单抗Deruxtecan IV，并在第1-7天接受Ceralasertib Po BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每21天重复一次。注意：在剂量膨胀阶段，每种疾病队列中的前6例患者（胃食管癌[队列A]和结直肠癌[COHORT B]）在第一个周期仅接受DS-8201A，其次是DS-8201和AZD6738在随后的周期中。 干预措施：
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| 出版物 * | 不提供 | ||||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||||
| 招聘信息 | |||||||
| 招聘状态ICMJE | 尚未招募 | ||||||
| 估计注册ICMJE | 15 | ||||||
| 原始估计注册ICMJE | 48 | ||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年3月8日 | ||||||
| 估计初级完成日期 | 2023年3月8日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||
| 联系ICMJE | |||||||
| 列出的位置国家ICMJE | 不提供 | ||||||
| 删除了位置国家 | |||||||
| 管理信息 | |||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04704661 | ||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | NCI-2020-13883 NCI-2020-13883（注册表标识符：CTRP（临床试验报告计划）） 10358（其他标识符：德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心老挝） 10358（其他标识符：CTEP） UM1CA186688（美国NIH赠款/合同） | ||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 国家癌症研究所（NCI） | ||||||
| 研究赞助商ICMJE | 国家癌症研究所（NCI） | ||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 国家癌症研究所（NCI） | ||||||
| 验证日期 | 2021年3月 | ||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||
