• BOP（正在评估更改）[时间范围：在接受治疗后的基线和3、6、9和12个月时]
  在探测后测量的探测器的出血作为二分法参数
• 牙菌斑（正在评估）[时间范围：在接受治疗后的3、6、9和12个月时]
  用牙周探针作为二分法参数测量的牙齿斑块
• REC（正在评估更改）[时间范围：在接受治疗后的基线和3、6、9和12个月时]
  用牙周探针测量的牙龈衰退

目的：评估透明质酸（HA）凝胶在12个月内残留牙周口袋中的辅助作用。

材料和方法：从六个基于大学的中心招募了牙周患者，并在前区域招募了至少1个牙周口袋5-9毫米的牙周口袋。每个患者都被随机分配给使用专业的机械牌匾去除（PMPR）和局部安慰剂应用或测试治疗，并通过辅助使用HA向PMPR进行治疗。临床参数[IE探测深度（PD），探测（BOP）出血，斑块评分，衰退（REC）和临床附着损失（CAL）]和微生物样品，以研究总细菌数（TBC）的存在以及存在特异性细菌菌株（牙龈卟啉单胞菌，treponema denticola，Tannerella forsythia，fusobacterium nucleatum）在基线和每3个月时服用，直到研究终止。 PD被确定为主要结果变量。

人口总共有144名患者来自6个大学临床中心（罗马萨皮恩扎大学，意大利罗马牙周病学系；里耶卡大学；克罗地亚里耶卡牙科医学院；萨格雷布大学； Zagreb大学；克罗地亚;贾吉隆大学，波兰克拉科夫牙科研究所；索非亚医科大学，保加利亚索非亚牙科学院；保加利亚医科大学，牙科医科大学，牙科学院，牙科，保加利亚普洛夫迪夫，保加利亚）。从患者招聘到协议末的时间延长为2016年1月至2018年11月。

确定样本量，将患者水平作为统计单位和探测深度（PD）作为主要结局度量。为了检测到标准偏差为1 mm的组之间的平均差异为1 mm PD，保持功率为85％，显着性水平（alpha）为0.05，辍学25％，每组12名参与者每个中心都需要。

每个中心的道德委员会批准了本研究的协议。该方案遵循赫尔辛基声明的伦理原则，涉及临床试验的良好行为。如果缺少3个月的随访预约或一般情况下，所有患者的治疗细节以及可能被排除在研究之外的可能性都得到了彻底告知。在口头接受方案条件后，患者在研究启动之前就签署了知情同意书。图1显示了每个患者遵循的研究方案。

研究设计，随机分配，分配隐藏和盲目的这项研究被预测为一项受控的随机多中心三重盲型临床试验，以使用标准的非手术机械清创术和不含透明质酸凝胶的标准非手术机械杂物来比较残留的牙周口袋。以下段落描述了治疗和评估的详细描述。

在研究启动之前，对操作员进行了治疗应用和PD测量的培训和校准。对3名牙周患者的PD测量初步疗程显示，每个操作员和不同操作员之间的类内相关系数≥0.75。

本研究使用了基于电子网络的在线随机化系统，包括在试用之前进行操作员培训软件的仿真版本。该系统已获得奥地利健康和食品安全局（AGES）的批准。将系统参数设置为4个随机块大小，使用每个中心的24个处理代码，并使用最小化方法，将处理代码选择为随机。将中心作为随机过程的一个因素，每个中心的分配概率为0,125（8个中心x 0,125 = 1.0），因为随机比率为1：1，对应于治疗/对照分配比。

每个操作员都有一个用户名和密码，可以为每个患者执行随机过程。准确的审核跟踪显示了每个用户日志条目，包括登录ID，中心号，调查员名称，事件代码，日期以及事件发生的时间。该系统具有特定特定功能（基于角色的访问控制），试验协调员可以管理确定用户访问权限的每个用户分配的特定角色。对于本研究，研究人员的角色是无需查看试验设计或随机设计的能力而随机进行。仅授予独立试验协调员的完全控制，查看随机化，无盲随机化。

此外，该系统提供了很高的灵活性和安全性，包括对每个调查员的个人电子邮件进行验证，以确保每个调查人员将亲自执行随机分组，设置预定义的随机限制，每个中心下的多个用户以及有效的可能性对执行每个随机分组的电子邮件通知和确认。记录系统上的所有交易，并可以随时通过试监视器分析审核跟踪。

分配隐藏是通过独立的计算机随机序列过程完成的，只能由独立试验协调员访问。向研究人员提供了在线登录名，并指示仅在完成基线测量和选定牙齿的机械清创术后才执行随机化。为了确保这一点，要求调查人员在完成清理时写下提供的案例报告表格的确切时间。计算机时间戳，已发送分配的电子日志是监视分配隐藏的方法。此外，将随机化与分层（按中心分层）平行的块平行，作为预防即将到来的患者分配的第二层。

临床操作员盲目盲目，直到随机分配的辅助治疗应用时刻为止。在整个随访期间，患者仍然视而不见。对结果的微生物评估和统计解释对所进行的治疗造成了看不见。

治疗程序为每个中心提供相同数量的HA，Eppendorf管，刮夹，牙齿糊，牙刷**和互助刷。指示患者使用改良的低音技术，每天用没有洗涤的牙膏两次刷两次，并每天使用一次牙间刷。他们被指示不要使用任何类型的漱口水。

所有患者进行了全嘴清创术，在连续两次就诊内完成了48小时内。使用超声设备进行清创术，然后对所有超过4 mm的口袋进行刮刮。重复进行超声处理以确保所有表面都清洁，然后进行抛光。

重新评估时，选择了进入纳入标准的牙齿。在应用局部麻醉后，进行牙菌斑的去除并进行牙齿表面的抛光，然后将透明质酸凝胶局部用于测试组，并为对照组局部麻醉剂。将安装在装有HA的注射器上的钝器尖端细细地插入口袋中，直到感觉到电阻为止。进行注射，直到残留物开始从口袋里出来为止。建议患者不要喝或进食2个小时。这种辅助治疗是在基线和3个月对照的情况下进行的。对于两组的清洁牙齿沉积和抛光，在3、6、9和12个月重复。

统计分析数值变量被报告为中位数（IQR），而分类变量据报道为频率（百分比）。 McNemar检验用于测试组内时间点之间的比例差异，而卡方检验用于两组之间的比例差异。对于数值变量，使用Kruskal-Wallis检验评估了时间点差异，并与Mann-Whitney U检验和Wilcoxon签名的等级测试（分别针对无关和相关的测量值）进行了成对比较。 HOLMS校正用于调整多次比较。所有统计检验均使用0.05的显着性水平。所有分析测试均使用统计软件R（版本3.6.0）进行。

• 药物：透明质酸
  应用局部麻醉后，进行牙菌斑的去除并进行牙齿表面的抛光，然后对测试组的透明质酸凝胶进行局部给药。将安装在装有HA的注射器上的钝器尖端细细地插入口袋中，直到感觉到电阻为止。进行注射，直到残留物开始从口袋里出来为止。这种辅助治疗是在基线和3个月对照时进行的。
  其他名称：Hyadent®BG，Bioscience GmbH，德国
• 药物：利多卡因
  应用局部麻醉后，进行牙菌斑的去除和牙齿表面的抛光，然后对对照组进行麻醉局的局部给药。将安装在装有HA的注射器上的钝器尖端细细地插入口袋中，直到感觉到电阻为止。进行注射，直到残留物开始从口袋里出来为止。这种辅助治疗是在基线和3个月对照时进行的。
  其他名称：Xylocaine®牙科

• 实验：透明质酸
  应用局部麻醉后，进行牙菌斑的去除并进行牙齿表面抛光，然后局部给药透明质酸凝胶。这种辅助治疗是在基线和3个月对照的情况下进行的。
  干预：药物：透明质酸
• 安慰剂比较器：利多卡因
  应用局部麻醉后，去除牙菌斑并进行牙齿表面抛光，然后进行局部麻醉剂。这种辅助治疗是在基线和3个月对照的情况下进行的。
  干预：药物：利多卡因

纳入标准：

• 至少18岁
• 系统健康，
• 每天吸烟少于10支香烟
• 接受过牙周炎的治疗，但至少有一个位于前区域的5-9mm深度的残留袋（切牙和犬齿）
• 全口流血评分（FMB）
• 全口斑块得分（FMP）小于20％
• 表现出良好的遵守口腔卫生说明

排除标准：

• 是怀孕/泌乳
• 在过去的三个月中，使用抗生素两周或更长时间
• 使用引起牙龈增生的药物
• 使用皮质类固醇或抗炎药两周或更长时间
• 知道会影响伤口愈合/组织反应的疾病的存在
• 甲状腺或垂体故障或异常激素水平
• 透明质酸的禁忌症
• 抗凝治疗的受试者
• 使用系统的抗生素预防心内膜炎
• 头部和颈部的放射治疗
• 使用针对骨关节炎患者开处方的双膦酸盐药物
• 牙齿流动性。

• 里耶卡大学
• 萨格勒大学
• Jagiellonian大学
• 索非亚医科大学
• 伯尔尼大学
• Plovdiv医科大学

• BOP（正在评估更改）[时间范围：在接受治疗后的基线和3、6、9和12个月时]
  在探测后测量的探测器的出血作为二分法参数
• 牙菌斑（正在评估）[时间范围：在接受治疗后的3、6、9和12个月时]
  用牙周探针作为二分法参数测量的牙齿斑块
• REC（正在评估更改）[时间范围：在接受治疗后的基线和3、6、9和12个月时]
  用牙周探针测量的牙龈衰退

目的：评估透明质酸（HA）凝胶在12个月内残留牙周口袋中的辅助作用。

材料和方法：从六个基于大学的中心招募了牙周患者，并在前区域招募了至少1个牙周口袋5-9毫米的牙周口袋。每个患者都被随机分配给使用专业的机械牌匾去除（PMPR）和局部安慰剂应用或测试治疗，并通过辅助使用HA向PMPR进行治疗。临床参数[IE探测深度（PD），探测（BOP）出血，斑块评分，衰退（REC）和临床附着损失（CAL）]和微生物样品，以研究总细菌数（TBC）的存在以及存在特异性细菌菌株（牙龈卟啉单胞菌，treponema denticola，Tannerella forsythia，fusobacterium nucleatum）在基线和每3个月时服用，直到研究终止。 PD被确定为主要结果变量。

人口总共有144名患者来自6个大学临床中心（罗马萨皮恩扎大学，意大利罗马牙周病学系；里耶卡大学；克罗地亚里耶卡牙科医学院；萨格雷布大学； Zagreb大学；克罗地亚;贾吉隆大学，波兰克拉科夫牙科研究所；索非亚医科大学，保加利亚索非亚牙科学院；保加利亚医科大学，牙科医科大学，牙科学院，牙科，保加利亚普洛夫迪夫，保加利亚）。从患者招聘到协议末的时间延长为2016年1月至2018年11月。

确定样本量，将患者水平作为统计单位和探测深度（PD）作为主要结局度量。为了检测到标准偏差为1 mm的组之间的平均差异为1 mm PD，保持功率为85％，显着性水平（alpha）为0.05，辍学25％，每组12名参与者每个中心都需要。

每个中心的道德委员会批准了本研究的协议。该方案遵循赫尔辛基声明的伦理原则，涉及临床试验的良好行为。如果缺少3个月的随访预约或一般情况下，所有患者的治疗细节以及可能被排除在研究之外的可能性都得到了彻底告知。在口头接受方案条件后，患者在研究启动之前就签署了知情同意书。图1显示了每个患者遵循的研究方案。

研究设计，随机分配，分配隐藏和盲目的这项研究被预测为一项受控的随机多中心三重盲型临床试验，以使用标准的非手术机械清创术和不含透明质酸凝胶的标准非手术机械杂物来比较残留的牙周口袋。以下段落描述了治疗和评估的详细描述。

在研究启动之前，对操作员进行了治疗应用和PD测量的培训和校准。对3名牙周患者的PD测量初步疗程显示，每个操作员和不同操作员之间的类内相关系数≥0.75。

本研究使用了基于电子网络的在线随机化系统，包括在试用之前进行操作员培训软件的仿真版本。该系统已获得奥地利健康和食品安全局（AGES）的批准。将系统参数设置为4个随机块大小，使用每个中心的24个处理代码，并使用最小化方法，将处理代码选择为随机。将中心作为随机过程的一个因素，每个中心的分配概率为0,125（8个中心x 0,125 = 1.0），因为随机比率为1：1，对应于治疗/对照分配比。

每个操作员都有一个用户名和密码，可以为每个患者执行随机过程。准确的审核跟踪显示了每个用户日志条目，包括登录ID，中心号，调查员名称，事件代码，日期以及事件发生的时间。该系统具有特定特定功能（基于角色的访问控制），试验协调员可以管理确定用户访问权限的每个用户分配的特定角色。对于本研究，研究人员的角色是无需查看试验设计或随机设计的能力而随机进行。仅授予独立试验协调员的完全控制，查看随机化，无盲随机化。

此外，该系统提供了很高的灵活性和安全性，包括对每个调查员的个人电子邮件进行验证，以确保每个调查人员将亲自执行随机分组，设置预定义的随机限制，每个中心下的多个用户以及有效的可能性对执行每个随机分组的电子邮件通知和确认。记录系统上的所有交易，并可以随时通过试监视器分析审核跟踪。

分配隐藏是通过独立的计算机随机序列过程完成的，只能由独立试验协调员访问。向研究人员提供了在线登录名，并指示仅在完成基线测量和选定牙齿的机械清创术后才执行随机化。为了确保这一点，要求调查人员在完成清理时写下提供的案例报告表格的确切时间。计算机时间戳，已发送分配的电子日志是监视分配隐藏的方法。此外，将随机化与分层（按中心分层）平行的块平行，作为预防即将到来的患者分配的第二层。

临床操作员盲目盲目，直到随机分配的辅助治疗应用时刻为止。在整个随访期间，患者仍然视而不见。对结果的微生物评估和统计解释对所进行的治疗造成了看不见。

治疗程序为每个中心提供相同数量的HA，Eppendorf管，刮夹，牙齿糊，牙刷**和互助刷。指示患者使用改良的低音技术，每天用没有洗涤的牙膏两次刷两次，并每天使用一次牙间刷。他们被指示不要使用任何类型的漱口水。

所有患者进行了全嘴清创术，在连续两次就诊内完成了48小时内。使用超声设备进行清创术，然后对所有超过4 mm的口袋进行刮刮。重复进行超声处理以确保所有表面都清洁，然后进行抛光。

重新评估时，选择了进入纳入标准的牙齿。在应用局部麻醉后，进行牙菌斑的去除并进行牙齿表面的抛光，然后将透明质酸凝胶局部用于测试组，并为对照组局部麻醉剂。将安装在装有HA的注射器上的钝器尖端细细地插入口袋中，直到感觉到电阻为止。进行注射，直到残留物开始从口袋里出来为止。建议患者不要喝或进食2个小时。这种辅助治疗是在基线和3个月对照的情况下进行的。对于两组的清洁牙齿沉积和抛光，在3、6、9和12个月重复。

统计分析数值变量被报告为中位数（IQR），而分类变量据报道为频率（百分比）。 McNemar检验用于测试组内时间点之间的比例差异，而卡方检验用于两组之间的比例差异。对于数值变量，使用Kruskal-Wallis检验评估了时间点差异，并与Mann-Whitney U检验和Wilcoxon签名的等级测试（分别针对无关和相关的测量值）进行了成对比较。 HOLMS校正用于调整多次比较。所有统计检验均使用0.05的显着性水平。所有分析测试均使用统计软件R（版本3.6.0）进行。

• 药物：透明质酸
  应用局部麻醉后，进行牙菌斑的去除并进行牙齿表面的抛光，然后对测试组的透明质酸凝胶进行局部给药。将安装在装有HA的注射器上的钝器尖端细细地插入口袋中，直到感觉到电阻为止。进行注射，直到残留物开始从口袋里出来为止。这种辅助治疗是在基线和3个月对照时进行的。
  其他名称：Hyadent®BG，Bioscience GmbH，德国
• 药物：利多卡因
  应用局部麻醉后，进行牙菌斑的去除和牙齿表面的抛光，然后对对照组进行麻醉局的局部给药。将安装在装有HA的注射器上的钝器尖端细细地插入口袋中，直到感觉到电阻为止。进行注射，直到残留物开始从口袋里出来为止。这种辅助治疗是在基线和3个月对照时进行的。
  其他名称：Xylocaine®牙科

• 实验：透明质酸
  应用局部麻醉后，进行牙菌斑的去除并进行牙齿表面抛光，然后局部给药透明质酸凝胶。这种辅助治疗是在基线和3个月对照的情况下进行的。
  干预：药物：透明质酸
• 安慰剂比较器：利多卡因
  应用局部麻醉后，去除牙菌斑并进行牙齿表面抛光，然后进行局部麻醉剂。这种辅助治疗是在基线和3个月对照的情况下进行的。
  干预：药物：利多卡因

纳入标准：

• 至少18岁
• 系统健康，
• 每天吸烟少于10支香烟
• 接受过牙周炎的治疗，但至少有一个位于前区域的5-9mm深度的残留袋（切牙和犬齿）
• 全口流血评分（FMB）
• 全口斑块得分（FMP）小于20％
• 表现出良好的遵守口腔卫生说明

排除标准：

• 是怀孕/泌乳
• 在过去的三个月中，使用抗生素两周或更长时间
• 使用引起牙龈增生的药物
• 使用皮质类固醇或抗炎药两周或更长时间
• 知道会影响伤口愈合/组织反应的疾病的存在
• 甲状腺或垂体故障或异常激素水平
• 透明质酸的禁忌症
• 抗凝治疗的受试者
• 使用系统的抗生素预防心内膜炎
• 头部和颈部的放射治疗
• 使用针对骨关节炎' target='_blank'>关节炎患者开处方的双膦酸盐药物
• 牙齿流动性。

• 里耶卡大学
• 萨格勒大学
• Jagiellonian大学
• 索非亚医科大学
• 伯尔尼大学
• Plovdiv医科大学