• 在Ever4010001和Pembrolizumab的联合给药中观察到的剂量限制毒性（DLT）[时间范围：最多12个月]
  在Ever4010001和Pembrolizumab的联合给药中观察到的剂量限制毒性（DLT）
• 根据RECIST V 1.1 [时间范围：3年]，IRC的客观响应率（ORR）
  根据RECIST V 1.1，IRC的客观响应率（ORR）

• ever4010001的PK参数：最大观察浓度（CMAX）[时间范围：3年]
  Ever4010001的PK参数：最大观察浓度（CMAX）
• 客观响应率（ORR）[时间范围：3年]
  客观响应率（ORR）
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：3年]
  疾病控制率（DCR）
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：3年]
  响应持续时间（DOR）
• 不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE）由国家癌症研究所术语术语定义的不良事件标准（NCI-CTCAE）v5.0 [时间范围：3年]
  不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE）由国家癌症研究所术语术语定义的不良事件标准（NCI-CTCAE）v5.0
• 探索性生物标志物包括总胆汁酸，7-α-Hydroxy-4-cholesten-3-One（C4），循环FGF19等。[时间范围：3年]
  探索性生物标志物包括总胆汁酸，7-α-Hydroxy-4-cholesten-3-One（C4），循环FGF19等。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：3年]
  无进展生存（PFS）
• 总生存（OS）[时间范围：3年]
  总生存（OS）
• pembrolizumab的免疫原性：抗药物抗体（ADA）[时间范围：3年]
  pembrolizumab的免疫原性：抗药物抗体（ADA）
• 通过免疫组织化学测试[时间范围：3年]，FGF19在肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞中的表达
  通过免疫组织化学检测，FGF19在肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞中的表达
• ever4010001的PK参数：浓度时间曲线下的面积（AUC）[时间范围：3年]
  Ever4010001的PK参数：浓度时间曲线下的面积（AUC）

这是一项I/II期，单臂，多中心研究，将Ever4010001与Pembrolizumab组合在晚期实体瘤患者中。第I期的主要终点将是在Ever4010001和Pembrolizumab的联合给药中观察到的剂量限制性毒性（DLT）。在所有治疗患者中，II期的主要终点将是Per Recist V1.1的ORR。

将对患者进行治疗，直到需要停用进一步治疗，不可接受的毒性，研究退出或死亡的进展为止。将使用Recist V1.1评估肿瘤反应和进展，并在步道中心进行的研究人员评估将足以决定继续治疗。所有患者将定期访问研究人员，以评估安全参数和AE。

纳入标准：

1. 必须在与本研究相关的任何程序之前获得书面知情同意书。
2. 患者（男性或女性）≥18岁
3. 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态≤1
4. 根据实体瘤的反应评估标准（Recist）v1.1，至少存在一个可测量的病变。
5. 第一阶段研究部分：组织学或细胞学上确认的转移性或局部晚期实体瘤，没有标准治疗或标准疗法失败。

II期研究部分：1。在组织学或细胞学上确认的转移性或局部晚期实体瘤的选定适应症。 2.肿瘤组织在筛查前的IHC测试结果中阳性FGF19。

排除标准：

1. 在第一次剂量研究治疗之前，以下时间范围内的先前疗法：

   • 常规细胞毒性化学疗法的最后剂量：≤4周（硝酸盐和丝裂霉素C≤6周）；
   • 具有抗肿瘤活性的药物（例如抗体）：≤4周
   • 非毒性小分子疗法（例如，索拉非尼）：≤5个半衰期或≤2周（以更长的为准）
   • 以前的广泛的放射疗法（包括治疗性放射性异位素，例如锶89）≤4周和palliation≤2周的场辐射有限（包括粒子植入，例如I125）；
   • 参加先前的研究研究：≤4周；
   • 具有免疫调节活性的药物（例如胸腺素，干扰素，白介素等）≤6周。
2. 接受第一次剂量治疗后的4周内进行重大手术（纵隔镜检查，中央静脉通路装置的插入和插入喂养管的插入不被视为主要手术）。
3. 具有超出范围实验室值的受试者，包括血液学，化学和凝结指标。有关特定指标，请参见第5.3节。
4. 使用造血菌落刺激生长因子（例如G-CSF，GM-CSF，M CSF），输血产品（例如，全血，血浆，血浆，长血小板等），血栓蛋白模拟物或erythroyid刺激剂≤2周开始学习治疗。如果在第一次剂量的研究治疗前2周启动了红细胞刺激剂，并且患者处于稳定剂量，则可以维持。
5. 恶性疾病，除了在本研究中得到治疗。此排除的例外包括以下内容：经过仔细治疗的恶性肿瘤，并且在研究入学前的5年内未重复出现；完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌和任何类型的癌。
6. 有症状的中枢神经系统转移在神经学上不稳定，或需要局部CNS定向治疗的中枢神经系统转移（例如放射疗法或手术），或者在研究治疗的2周内增加了剂量的皮质类固醇。
7. 具有临床上显着症状的浆液积液（例如呼吸急促，腹部延伸等）。

8. 主要的急性或慢性感染，包括：

   1. 阳性人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体筛查或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）；
   2. 活性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染：阳性HBV-DNA拷贝（> 2000 IU/mL）和/或其他活动指标；阳性HCV抗体和HCV-RNA测试结果；
   3. 主动结核（例如暴露病史或阳性结核病测试；以及临床症状，物理或成像表现）；
   4. 严重急性感染的抗生素治疗。
9. 先前用选择性FGF19-FGFR4靶向疗法和/或PAN-FGFR抑制剂治疗。
10. 接受细胞色素P450（CYP）1A2，CYP2C9和CYP3A4/5底物接受治疗的患者，其治疗指数（NTI）在研究期间无法停用。
11. 接受已知的BSEP外排运输抑制剂的患者无法在研究治疗开始前3天和研究过程中停用。
12. 当前磷酸钙稳态损害的证据。有关特定指标，请参见第5.3节。
13. 胃肠道（GI）功能或GI疾病的损害可能会显着改变口服Ever4010001的吸收（例如，溃疡性疾病，不受控制的恶心，呕吐，小肠切除）。
14. 持续的需要药物的活性腹泻（例如胆汁酸螯合剂（BAS），洛哌丁胺）。
15. 肠易激综合症具有体征/症状或需要药物。
16. 任何以前的特定靶标T细胞共刺激或免疫检查点途径治疗，包括但不限于PD-1抑制剂，PD-L1 / 2抑制剂或其他靶向T细胞药物。
17. 使用全身性慢性类固醇治疗（≥10mg/天泼尼松或同等）或在开始研究前两周的任何免疫抑制治疗。允许局部，吸入，鼻和眼科类固醇。
18. 在开始研究治疗后的4周内，使用任何活疫苗（除了季节性流感疫苗除外）。
19. 活跃的已知或怀疑自身免疫性疾病。白癜风患者，仅需要激素替代的残留甲状腺功能减退症或不需要全身治疗的牛皮癣患者。
20. 严重的超敏反应对研究治疗和其他单克隆抗体（mAb）和/或其赋形剂的任何成分的病史。

21. 心脏功能受损或临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

    - 具有临床意义或不受控制的心脏病，例如需要治疗的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会≥2级），不受控制的高血压（由收缩压> 160 mmHg/舒张压定义> 160 mmHg/舒张压> 100mmHg（平均三个连续读数）尽管治疗了治疗，但在筛查ECG或先天性长QT综合征上的临床心律不齐> 470毫秒；急性心肌梗塞或不稳定的心绞痛<3个月前。

22. 肝或其他器官移植的史。
23. 需要口服或静脉注射类固醇的间质性肺疾病或肺炎的病史。
24. 怀孕或护理（哺乳）妇女，在受孕后妊娠被定义为女性状态，直到妊娠终止，由阳性人类绒毛膜促性腺激素（HCG）实验室测试证实。
25. 具有育儿潜力的妇女被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，除非她们在研究治疗中使用高效的避孕方法，并在中断研究治疗后的随后持续时间：有关特定避孕方法，请参见第5.3节。
26. 性活跃的男性在接受研究治疗期间和最后一次研究治疗后的接下来的阶段，除非他们在性交期间使用避孕套，否则在此期间不应父亲。
27. 由于安全问题或遵守临床研究程序，因此，根据调查人员的判断，任何可以防止患者参与临床研究的疾病。任何严重，急性或慢性医学或精神病病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究治疗管理有关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并在研究人员的判断中使患者不合适的研究。

• 在Ever4010001和Pembrolizumab的联合给药中观察到的剂量限制毒性（DLT）[时间范围：最多12个月]
  在Ever4010001和Pembrolizumab的联合给药中观察到的剂量限制毒性（DLT）
• 根据RECIST V 1.1 [时间范围：3年]，IRC的客观响应率（ORR）
  根据RECIST V 1.1，IRC的客观响应率（ORR）

• ever4010001的PK参数：最大观察浓度（CMAX）[时间范围：3年]
  Ever4010001的PK参数：最大观察浓度（CMAX）
• 客观响应率（ORR）[时间范围：3年]
  客观响应率（ORR）
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：3年]
  疾病控制率（DCR）
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：3年]
  响应持续时间（DOR）
• 不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE）由国家癌症研究所术语术语定义的不良事件标准（NCI-CTCAE）v5.0 [时间范围：3年]
  不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE）由国家癌症研究所术语术语定义的不良事件标准（NCI-CTCAE）v5.0
• 探索性生物标志物包括总胆汁酸，7-α-Hydroxy-4-cholesten-3-One（C4），循环FGF19等。[时间范围：3年]
  探索性生物标志物包括总胆汁酸，7-α-Hydroxy-4-cholesten-3-One（C4），循环FGF19等。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：3年]
  无进展生存（PFS）
• 总生存（OS）[时间范围：3年]
  总生存（OS）
• pembrolizumab的免疫原性：抗药物抗体（ADA）[时间范围：3年]
  pembrolizumab的免疫原性：抗药物抗体（ADA）
• 通过免疫组织化学测试[时间范围：3年]，FGF19在肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞中的表达
  通过免疫组织化学检测，FGF19在肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞中的表达
• ever4010001的PK参数：浓度时间曲线下的面积（AUC）[时间范围：3年]
  Ever4010001的PK参数：浓度时间曲线下的面积（AUC）

这是一项I/II期，单臂，多中心研究，将Ever4010001与Pembrolizumab组合在晚期实体瘤患者中。第I期的主要终点将是在Ever4010001和Pembrolizumab的联合给药中观察到的剂量限制性毒性（DLT）。在所有治疗患者中，II期的主要终点将是Per Recist V1.1的ORR。

将对患者进行治疗，直到需要停用进一步治疗，不可接受的毒性，研究退出或死亡的进展为止。将使用Recist V1.1评估肿瘤反应和进展，并在步道中心进行的研究人员评估将足以决定继续治疗。所有患者将定期访问研究人员，以评估安全参数和AE。

纳入标准：

1. 必须在与本研究相关的任何程序之前获得书面知情同意书。
2. 患者（男性或女性）≥18岁
3. 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态≤1
4. 根据实体瘤的反应评估标准（Recist）v1.1，至少存在一个可测量的病变。
5. 第一阶段研究部分：组织学或细胞学上确认的转移性或局部晚期实体瘤，没有标准治疗或标准疗法失败。

II期研究部分：1。在组织学或细胞学上确认的转移性或局部晚期实体瘤的选定适应症。 2.肿瘤组织在筛查前的IHC测试结果中阳性FGF19。

排除标准：

1. 在第一次剂量研究治疗之前，以下时间范围内的先前疗法：

   • 常规细胞毒性化学疗法的最后剂量：≤4周（硝酸盐和丝裂霉素C' target='_blank'>丝裂霉素C≤6周）；
   • 具有抗肿瘤活性的药物（例如抗体）：≤4周
   • 非毒性小分子疗法（例如，索拉非尼）：≤5个半衰期或≤2周（以更长的为准）
   • 以前的广泛的放射疗法（包括治疗性放射性异位素，例如锶89）≤4周和palliation≤2周的场辐射有限（包括粒子植入，例如I125）；
   • 参加先前的研究研究：≤4周；
   • 具有免疫调节活性的药物（例如胸腺素，干扰素，白介素等）≤6周。
2. 接受第一次剂量治疗后的4周内进行重大手术（纵隔镜检查，中央静脉通路装置的插入和插入喂养管的插入不被视为主要手术）。
3. 具有超出范围实验室值的受试者，包括血液学，化学和凝结指标。有关特定指标，请参见第5.3节。
4. 使用造血菌落刺激生长因子（例如G-CSF，GM-CSF，M CSF），输血产品（例如，全血，血浆，血浆，长血小板等），血栓蛋白模拟物或erythroyid刺激剂≤2周开始学习治疗。如果在第一次剂量的研究治疗前2周启动了红细胞刺激剂，并且患者处于稳定剂量，则可以维持。
5. 恶性疾病，除了在本研究中得到治疗。此排除的例外包括以下内容：经过仔细治疗的恶性肿瘤，并且在研究入学前的5年内未重复出现；完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌和任何类型的癌。
6. 有症状的中枢神经系统转移在神经学上不稳定，或需要局部CNS定向治疗的中枢神经系统转移（例如放射疗法或手术），或者在研究治疗的2周内增加了剂量的皮质类固醇。
7. 具有临床上显着症状的浆液积液（例如呼吸急促，腹部延伸等）。

8. 主要的急性或慢性感染，包括：

   1. 阳性人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体筛查或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）；
   2. 活性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染：阳性HBV-DNA拷贝（> 2000 IU/mL）和/或其他活动指标；阳性HCV抗体和HCV-RNA测试结果；
   3. 主动结核（例如暴露病史或阳性结核病测试；以及临床症状，物理或成像表现）；
   4. 严重急性感染的抗生素治疗。
9. 先前用选择性FGF19-FGFR4靶向疗法和/或PAN-FGFR抑制剂治疗。
10. 接受细胞色素P450（CYP）1A2，CYP2C9和CYP3A4/5底物接受治疗的患者，其治疗指数（NTI）在研究期间无法停用。
11. 接受已知的BSEP外排运输抑制剂的患者无法在研究治疗开始前3天和研究过程中停用。
12. 当前磷酸钙稳态损害的证据。有关特定指标，请参见第5.3节。
13. 胃肠道（GI）功能或GI疾病的损害可能会显着改变口服Ever4010001的吸收（例如，溃疡性疾病，不受控制的恶心，呕吐，小肠切除）。
14. 持续的需要药物的活性腹泻（例如胆汁酸螯合剂（BAS），洛哌丁胺）。
15. 肠易激综合症具有体征/症状或需要药物。
16. 任何以前的特定靶标T细胞共刺激或免疫检查点途径治疗，包括但不限于PD-1抑制剂，PD-L1 / 2抑制剂或其他靶向T细胞药物。
17. 使用全身性慢性类固醇治疗（≥10mg/天泼尼松或同等）或在开始研究前两周的任何免疫抑制治疗。允许局部，吸入，鼻和眼科类固醇。
18. 在开始研究治疗后的4周内，使用任何活疫苗（除了季节性流感疫苗除外）。
19. 活跃的已知或怀疑自身免疫性疾病。白癜风患者，仅需要激素替代的残留甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症或不需要全身治疗的牛皮癣患者。
20. 严重的超敏反应对研究治疗和其他单克隆抗体（mAb）和/或其赋形剂的任何成分的病史。

21. 心脏功能受损或临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

    - 具有临床意义或不受控制的心脏病，例如需要治疗的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会≥2级），不受控制的高血压（由收缩压> 160 mmHg/舒张压定义> 160 mmHg/舒张压> 100mmHg（平均三个连续读数）尽管治疗了治疗，但在筛查ECG或先天性长QT综合征上的临床心律不齐> 470毫秒；急性心肌梗塞或不稳定的心绞痛<3个月前。

22. 肝或其他器官移植的史。
23. 需要口服或静脉注射类固醇的间质性肺疾病或肺炎的病史。
24. 怀孕或护理（哺乳）妇女，在受孕后妊娠被定义为女性状态，直到妊娠终止，由阳性人类绒毛膜促性腺激素（HCG）实验室测试证实。
25. 具有育儿潜力的妇女被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，除非她们在研究治疗中使用高效的避孕方法，并在中断研究治疗后的随后持续时间：有关特定避孕方法，请参见第5.3节。
26. 性活跃的男性在接受研究治疗期间和最后一次研究治疗后的接下来的阶段，除非他们在性交期间使用避孕套，否则在此期间不应父亲。
27. 由于安全问题或遵守临床研究程序，因此，根据调查人员的判断，任何可以防止患者参与临床研究的疾病。任何严重，急性或慢性医学或精神病病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究治疗管理有关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并在研究人员的判断中使患者不合适的研究。