• ARM 1A中的客观反应率（ORR）[时间范围：肿瘤反应将基于筛查时的肿瘤评估，从首次剂量（在最初24周内），此后每12周一次，直到调查员评估初始疾病进展，最多4年]
  使用RECIST v1.1对ARM 1A中的NC318确定客观响应率（ORR）
• ARM 1B中的客观反应率（ORR）[时间范围：肿瘤反应将基于筛查时的肿瘤评估，从首次剂量（在最初24周内），此后每12周一次，直到调查人员评估初始疾病进展，最多4年]
  使用recist v1.1对NC318与pembrolizumab合并的目的响应率（ORR）
• CTCAE V5评估的ARM 1B参与者数量与治疗相关的不良事件[时间范围：安全运行6周]
  确定NC318与pembrolizumab组合在ARM 1B中的安全性时的安全性
• ARM 2中的客观反应率（ORR）[时间范围：肿瘤反应将基于筛查时的肿瘤评估，从首次剂量（在最初24周内），此后每12周一次，直到调查人员评估初始疾病进展，最多4年]
  使用RECIST v1.1对NC318与pembrolizumab合并ARM 2中的NC318确定客观响应率（ORR）
• CTCAE V5评估的ARM 2中的参与者数量[时间范围：6周的安全运行]
  确定NC318与pembrolizumab组合在ARM 2中的安全性时的安全性

• 无进展生存率（Recist v1.1）ARM 1A [时间范围：直到疾病进展或死亡，最多4年]
  为了确定在抗PD-1轴治疗后或之后经历过疾病进展的预处理晚期NSCLC患者中的NC318的无进展生存期（Recist V1.1）。
• 总生存期（Recist v1.1）ARM 1A [时间范围：直到死亡，最多5年]
  为了确定在抗PD-1轴治疗后或之后患有疾病进展的预处理晚期NSCLC患者的NC318的总生存期。
• 无进展生存期（Recist v1.1）ARM 1B [时间范围：直到疾病进展或死亡，最多4年]
  为了确定与NC318结合pembrolizumab的无进展生存期（Recist v1.1），在抗PD-1轴治疗后或之后患有疾病进展的患者中，pembrolizumab结合了pembrolizumab。
• 总生存期（Recist v1.1）ARM 1B [时间范围：直到死亡，最多5年]
  为了确定与NC318结合pembrolizumab在抗PD-1轴治疗后或之后经历过疾病进展的患者中，与pembrolizumab结合了NC318的总生存期（Recist v1.1）。
• 无进展生存期（Recist v1.1）ARM 2 [时间框架：直到疾病进展或死亡，最多4年]
  确定与NC318和Pembrolizumab的无进展生存期（Recist V1.1），当对PD-1抑制剂幼稚的晚期NSCLC患者组合施用，肿瘤PD-L1表达小于50％。
• 总生存期（Recist v1.1）ARM 2 [时间范围：直到死亡，最多5年]
  确定与NC318和Pembrolizumab的总生存期（Recist V1.1），当对PD-1抑制剂幼稚的晚期NSCLC患者组合使用，肿瘤PD-L1表达小于50％。

这是一项非随机的三臂试验。

ARM 1A和1B将招募患有晚期NSCLC的患者，无论肿瘤PD-L1表达如何在PD-1轴抑制剂治疗后或之后经历过疾病进展，单独或与其他全身性抗癌治疗结合使用。将由治疗医师自行决定将患者分配给ARM 1A或1B。 ARM 1A的患者将仅接受NC318；在ARM 1B上，与NC318和Pembrolizumab结合疗法。

ARM 1A将基于Simon两阶段的Minimax设计。在第一阶段，将有18例患者。如果在2名或更少的患者中每次恢复v1.1肿瘤反应，则ARM 1A将关闭以进一步入学。如果在3名或更多患者中证明了肿瘤反应，则总共有43例患者将累积25名患者（第2阶段）。

ARM 1B ARM将从由6例患者组成的安全磨合部分开始（请参见4.1.1）。如果认为安全，则ARM 1B将继续累积并遵循ARM 1A中使用的Simon两阶段设计。磨合部分中的患者将包括在Simon两阶段设计的第1阶段中。

ARM 2将招募患有晚期NSCLC和肿瘤PD-L1表达的患者小于50％，这些患者幼稚对PD-1轴抑制剂疗法。 ARM 2的患者将接受NC318和Pembrolizumab的联合疗法。 ARM 2还将从与ARM 1B相同的安全磨合部分开始（请参见4.1.1）。如果认为安全，则应计入Simon两阶段的最小值设计。在第一阶段，将累积19例患者。如果在3名或更少的患者中每次恢复v1.1肿瘤反应，则ARM 2将关闭以进一步入学。如果在4名或更多患者中证明了肿瘤反应，则总共有54例患者将累积36例患者（第2阶段）。磨合部分中的患者将包括在Simon两阶段设计的第1阶段中。

• 药物：NC318
  NC318将每2周静脉注射（IV）
• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab 200 mg将每3周给予IV

• 实验：ARM 1A -NC318
  由治疗医师酌情决定，ARM 1A的高级NSCLC患者将仅接受NC318。
  干预：药物：NC318
• 实验：ARM 1B -NC318和Pembrolizumab
  由治疗医师酌情决定，ARM 1B的晚期NSCLC患者将接受NC318和Pembrolizumab的联合疗法。
  干预措施：

  • 药物：NC318
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：ARM 2（幼稚到PD-1轴抑制剂）-NC318和Pembrolizumab
  ARM 2将招募患有PD-1轴抑制剂疗法的晚期NSCLC患者接受NC318和Pembrolizumab的联合治疗。
  干预措施：

  • 药物：NC318
  • 药物：Pembrolizumab

纳入标准：

• 年龄≥18岁
• 在组织学或细胞学上有记录，局部先进或转移性（即IIIB期，不符合确切的化学放疗，IV期或经常性）NSCLC（根据美国联合委员会 /AJCC登台系统）
• ECOG性能状态为0至1
• 可测量的疾病，如recist v1.1所定义。如果辐射后明确进展，则以前可以将辐照病变计为靶病变。
• ARM 1A和1B：先前的PD-1轴抑制剂治疗（抗PD-1或抗PD-L1，例如Nivolumab，Pembrolizumab，atezolizumab，atezolizumab，durvalumab，avelumab，avelumab，avelumab，avelumab）单独或与其他系统性的代理人组合，并与其他系统性代理在一起，疾病。 - ARM 2：PD-L1表达少于50％（PD-1轴抑制剂治疗幼稚）

• NSCLC患者已知具有ALK重排，ROS1重排，EGFR突变或BRAF突变的患者已知对FDA认可的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感，仅在经历疾病进展后（治疗期间或在治疗后）或具有耐受性的TKI，仅符合疾病进展后的资格：

  C。携带继发性EGFR T790M肿瘤的TKI治疗的EGFR突变体NSCLC患者必须在osimertinib之前接受过。

  d。经过克唑替尼治疗的ALK重新排列的NSCLC患者必须接受下一代ALK抑制剂（例如Ceritinib，Aletecinib，Brigatinib或Lorlatinib）。

• 至少有一个肿瘤可拟合切开，切除术，核心或镊子（经支气管）活检。在开始试验治疗和疾病进展时，患者必须愿意进行肿瘤活检。

• 对于有生育潜力伴侣的生育潜力的女性患者，患者（患者和/或伴侣）使用高效的避孕形式（即，导致较低的失败率[<1％）每年始终如一地使用），并在最后一次试验疗法后继续使用6个月。高效避孕是一个失败率<0.1％的避孕药。避孕药本身并不能达到这一速度。

  • 生育潜力的妇女必须在研究药物管理开始后的72小时内进行负妊娠试验（血清或尿液）
  • 最近出生的妇女不再必须母乳喂养
• 足够的血液学和末端器官功能，由第一个研究治疗前14天内获得的以下实验室结果定义：
• 嗜中性粒细胞≥1000细胞/μL（在周期1，第1天之前的2周内没有粒细胞菌落刺激因子支持）
• 血小板≥75,000/μL（在第一次研究药物管理后2周内不允许输血以达到此水平）
• 血红蛋白≥8.0g/dL
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3X正常（ULN）的机构上限（ULN），但有以下例外：有记录的肝转移患者：AST和/或AST≤5x ULN
• 血清胆红素≤1.5x ULN（患有血清胆红素水平≤3x ULN的已知吉尔伯特病的患者）
• 血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率≥50mL/min

排除标准：

• 患有活跃的自身免疫性疾病，需要在过去3个月内进行全身治疗或临床上严重的自身免疫性疾病的史或需要全身类固醇或免疫抑制剂的综合征。具有白癜风或已解决的儿童哮喘/特征的受试者将是该规则的例外。需要间歇性使用吸入类固醇或局部类固醇注射的受试者将不排除在10项研究中。甲状腺功能减退症的受试者在激素替代方面稳定，或者不需要全身治疗的牛皮癣（在过去的3年内）将不会被排除在研究之外。 - 症状性或可能干扰可疑药物相关肺毒性的间质性肺疾病
• 需要类固醇或当前肺炎的非感染性肺炎病史

• 受试者不得具有与先前的抗PD-1轴治疗有关的威胁生命的毒性史：

  •具有抗PD-1轴治疗史的受试者不太可能与标准对策复发（例如，肾上腺危机后的激素替代）。

• 有症状或未经治疗的中枢神经系统转移。有治疗无症状CNS转移病史的患者符合条件，只要符合以下所有标准：

  d。没有证据表明CNS指导疗法的完成与试验疗法的开始之间没有临时进展。没有持续的地塞米松作为中枢神经系统疾病的治疗；允许稳定剂量的抗惊厥药。

  F。在第1天，第1天或全脑辐射之前至少在第1天，第1天之前2周完成了立体定向放射外科手术。

• 瘦脑癌病史
• 在研究药物的第2周内，在中枢神经系统以外的姑息治疗先前的放射疗法
• Treatment with systemic immunosuppressive medications (including but not limited to, dexamethasone at doses > 2 mg daily (or equivalent dose of other corticosteroids), cyclophosphamide, tacrolimus, sirolimus, azathioprine, methotrexate, thalidomide, and antitumor necrosis factor [anti-TNF] agents ）在开始试验疗法之前的2周内（吸入或局部施用类固醇，以及允许急性和慢性标准剂量NSAID。还允许替代类固醇）。

• 受试者必须在第一次剂量的研究药物前12周内接受含有活病毒的疫苗，以预防传染病。

  •将允许使用灭活的季节性流感疫苗（例如Fluzone®），而无需限制

• 在开始研究治疗前3周内，任何经过认可的全身抗癌治疗；允许以下例外：

  •TKI批准在第1循环第1天之前停止> 7天的NSCLC治疗。在停止先前的TKIS后，必须获得基线扫描

• 在入学前21天内，与任何其他研究剂或其他临床试验进行治疗；允许以下例外：

  •未经批准的/实验性TKI在第1天周期前14天停止了

• 艾滋病毒，HBV或HCV已知感染。事先暴露于肝炎的患者，但没有活性或慢性感染的证据，可能是符合条件的

  •聚合酶链反应的丙型丙型肝炎抗体和负定量丙型肝炎的受试者符合条件11

• 首次剂量治疗前72小时内需要全身性抗生素治疗的主动系统感染
• 不受控制的间流疾病，包括但不限于有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛或精神病/社交状况，这些疾病将限制遵守研究要求
• 开始研究药物后4周内进行重大手术或创伤性损伤
• 怀孕或哺乳的妇女
• 在首席研究者意见中，任何潜在的医疗状况都将使研究药物对患者危害或掩盖不良事件的解释
• 4级淀粉酶或脂肪酶高程
• 手臂2：没有先前的PD-1轴抑制剂治疗

• 国家癌症研究所（NCI）
• NextCure，Inc。
• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）

• ARM 1A中的客观反应率（ORR）[时间范围：肿瘤反应将基于筛查时的肿瘤评估，从首次剂量（在最初24周内），此后每12周一次，直到调查员评估初始疾病进展，最多4年]
  使用RECIST v1.1对ARM 1A中的NC318确定客观响应率（ORR）
• ARM 1B中的客观反应率（ORR）[时间范围：肿瘤反应将基于筛查时的肿瘤评估，从首次剂量（在最初24周内），此后每12周一次，直到调查人员评估初始疾病进展，最多4年]
  使用recist v1.1对NC318与pembrolizumab合并的目的响应率（ORR）
• CTCAE V5评估的ARM 1B参与者数量与治疗相关的不良事件[时间范围：安全运行6周]
  确定NC318与pembrolizumab组合在ARM 1B中的安全性时的安全性
• ARM 2中的客观反应率（ORR）[时间范围：肿瘤反应将基于筛查时的肿瘤评估，从首次剂量（在最初24周内），此后每12周一次，直到调查人员评估初始疾病进展，最多4年]
  使用RECIST v1.1对NC318与pembrolizumab合并ARM 2中的NC318确定客观响应率（ORR）
• CTCAE V5评估的ARM 2中的参与者数量[时间范围：6周的安全运行]
  确定NC318与pembrolizumab组合在ARM 2中的安全性时的安全性

• 无进展生存率（Recist v1.1）ARM 1A [时间范围：直到疾病进展或死亡，最多4年]
  为了确定在抗PD-1轴治疗后或之后经历过疾病进展的预处理晚期NSCLC患者中的NC318的无进展生存期（Recist V1.1）。
• 总生存期（Recist v1.1）ARM 1A [时间范围：直到死亡，最多5年]
  为了确定在抗PD-1轴治疗后或之后患有疾病进展的预处理晚期NSCLC患者的NC318的总生存期。
• 无进展生存期（Recist v1.1）ARM 1B [时间范围：直到疾病进展或死亡，最多4年]
  为了确定与NC318结合pembrolizumab的无进展生存期（Recist v1.1），在抗PD-1轴治疗后或之后患有疾病进展的患者中，pembrolizumab结合了pembrolizumab。
• 总生存期（Recist v1.1）ARM 1B [时间范围：直到死亡，最多5年]
  为了确定与NC318结合pembrolizumab在抗PD-1轴治疗后或之后经历过疾病进展的患者中，与pembrolizumab结合了NC318的总生存期（Recist v1.1）。
• 无进展生存期（Recist v1.1）ARM 2 [时间框架：直到疾病进展或死亡，最多4年]
  确定与NC318和Pembrolizumab的无进展生存期（Recist V1.1），当对PD-1抑制剂幼稚的晚期NSCLC患者组合施用，肿瘤PD-L1表达小于50％。
• 总生存期（Recist v1.1）ARM 2 [时间范围：直到死亡，最多5年]
  确定与NC318和Pembrolizumab的总生存期（Recist V1.1），当对PD-1抑制剂幼稚的晚期NSCLC患者组合使用，肿瘤PD-L1表达小于50％。

这是一项非随机的三臂试验。

ARM 1A和1B将招募患有晚期NSCLC的患者，无论肿瘤PD-L1表达如何在PD-1轴抑制剂治疗后或之后经历过疾病进展，单独或与其他全身性抗癌治疗结合使用。将由治疗医师自行决定将患者分配给ARM 1A或1B。 ARM 1A的患者将仅接受NC318；在ARM 1B上，与NC318和Pembrolizumab结合疗法。

ARM 1A将基于Simon两阶段的Minimax设计。在第一阶段，将有18例患者。如果在2名或更少的患者中每次恢复v1.1肿瘤反应，则ARM 1A将关闭以进一步入学。如果在3名或更多患者中证明了肿瘤反应，则总共有43例患者将累积25名患者（第2阶段）。

ARM 1B ARM将从由6例患者组成的安全磨合部分开始（请参见4.1.1）。如果认为安全，则ARM 1B将继续累积并遵循ARM 1A中使用的Simon两阶段设计。磨合部分中的患者将包括在Simon两阶段设计的第1阶段中。

ARM 2将招募患有晚期NSCLC和肿瘤PD-L1表达的患者小于50％，这些患者幼稚对PD-1轴抑制剂疗法。 ARM 2的患者将接受NC318和Pembrolizumab的联合疗法。 ARM 2还将从与ARM 1B相同的安全磨合部分开始（请参见4.1.1）。如果认为安全，则应计入Simon两阶段的最小值设计。在第一阶段，将累积19例患者。如果在3名或更少的患者中每次恢复v1.1肿瘤反应，则ARM 2将关闭以进一步入学。如果在4名或更多患者中证明了肿瘤反应，则总共有54例患者将累积36例患者（第2阶段）。磨合部分中的患者将包括在Simon两阶段设计的第1阶段中。

• 药物：NC318
  NC318将每2周静脉注射（IV）
• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab 200 mg将每3周给予IV

• 实验：ARM 1A -NC318
  由治疗医师酌情决定，ARM 1A的高级NSCLC患者将仅接受NC318。
  干预：药物：NC318
• 实验：ARM 1B -NC318和Pembrolizumab
  由治疗医师酌情决定，ARM 1B的晚期NSCLC患者将接受NC318和Pembrolizumab的联合疗法。
  干预措施：

  • 药物：NC318
  • 药物：Pembrolizumab
• 实验：ARM 2（幼稚到PD-1轴抑制剂）-NC318和Pembrolizumab
  ARM 2将招募患有PD-1轴抑制剂疗法的晚期NSCLC患者接受NC318和Pembrolizumab的联合治疗。
  干预措施：

  • 药物：NC318
  • 药物：Pembrolizumab

纳入标准：

• 年龄≥18岁
• 在组织学或细胞学上有记录，局部先进或转移性（即IIIB期，不符合确切的化学放疗，IV期或经常性）NSCLC（根据美国联合委员会 /AJCC登台系统）
• ECOG性能状态为0至1
• 可测量的疾病，如recist v1.1所定义。如果辐射后明确进展，则以前可以将辐照病变计为靶病变。
• ARM 1A和1B：先前的PD-1轴抑制剂治疗（抗PD-1或抗PD-L1，例如Nivolumab，Pembrolizumab，atezolizumab，atezolizumab，durvalumab，avelumab，avelumab，avelumab，avelumab）单独或与其他系统性的代理人组合，并与其他系统性代理在一起，疾病。 - ARM 2：PD-L1表达少于50％（PD-1轴抑制剂治疗幼稚）

• NSCLC患者已知具有ALK重排，ROS1重排，EGFR突变或BRAF突变的患者已知对FDA认可的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感，仅在经历疾病进展后（治疗期间或在治疗后）或具有耐受性的TKI，仅符合疾病进展后的资格：

  C。携带继发性EGFR T790M肿瘤的TKI治疗的EGFR突变体NSCLC患者必须在osimertinib之前接受过。

  d。经过克唑替尼治疗的ALK重新排列的NSCLC患者必须接受下一代ALK抑制剂（例如Ceritinib，Aletecinib，Brigatinib或Lorlatinib）。

• 至少有一个肿瘤可拟合切开，切除术，核心或镊子（经支气管）活检。在开始试验治疗和疾病进展时，患者必须愿意进行肿瘤活检。

• 对于有生育潜力伴侣的生育潜力的女性患者，患者（患者和/或伴侣）使用高效的避孕形式（即，导致较低的失败率[<1％）每年始终如一地使用），并在最后一次试验疗法后继续使用6个月。高效避孕是一个失败率<0.1％的避孕药。避孕药本身并不能达到这一速度。

  • 生育潜力的妇女必须在研究药物管理开始后的72小时内进行负妊娠试验（血清或尿液）
  • 最近出生的妇女不再必须母乳喂养
• 足够的血液学和末端器官功能，由第一个研究治疗前14天内获得的以下实验室结果定义：
• 嗜中性粒细胞≥1000细胞/μL（在周期1，第1天之前的2周内没有粒细胞菌落刺激因子支持）
• 血小板≥75,000/μL（在第一次研究药物管理后2周内不允许输血以达到此水平）
• 血红蛋白≥8.0g/dL
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3X正常（ULN）的机构上限（ULN），但有以下例外：有记录的肝转移患者：AST和/或AST≤5x ULN
• 血清胆红素≤1.5x ULN（患有血清胆红素水平≤3x ULN的已知吉尔伯特病的患者）
• 血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率≥50mL/min

排除标准：

• 患有活跃的自身免疫性疾病，需要在过去3个月内进行全身治疗或临床上严重的自身免疫性疾病的史或需要全身类固醇或免疫抑制剂的综合征。具有白癜风或已解决的儿童哮喘/特征的受试者将是该规则的例外。需要间歇性使用吸入类固醇或局部类固醇注射的受试者将不排除在10项研究中。甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症的受试者在激素替代方面稳定，或者不需要全身治疗的牛皮癣（在过去的3年内）将不会被排除在研究之外。 - 症状性或可能干扰可疑药物相关肺毒性的间质性肺疾病
• 需要类固醇或当前肺炎的非感染性肺炎病史

• 受试者不得具有与先前的抗PD-1轴治疗有关的威胁生命的毒性史：

  •具有抗PD-1轴治疗史的受试者不太可能与标准对策复发（例如，肾上腺危机后的激素替代）。

• 有症状或未经治疗的中枢神经系统转移。有治疗无症状CNS转移病史的患者符合条件，只要符合以下所有标准：

  d。没有证据表明CNS指导疗法的完成与试验疗法的开始之间没有临时进展。没有持续的地塞米松作为中枢神经系统疾病的治疗；允许稳定剂量的抗惊厥药。

  F。在第1天，第1天或全脑辐射之前至少在第1天，第1天之前2周完成了立体定向放射外科手术。

• 瘦脑癌病史
• 在研究药物的第2周内，在中枢神经系统以外的姑息治疗先前的放射疗法
• Treatment with systemic immunosuppressive medications (including but not limited to, dexamethasone at doses > 2 mg daily (or equivalent dose of other corticosteroids), cyclophosphamide, tacrolimus, sirolimus, azathioprine, methotrexate, thalidomide, and antitumor necrosis factor [anti-TNF] agents ）在开始试验疗法之前的2周内（吸入或局部施用类固醇，以及允许急性和慢性标准剂量NSAID。还允许替代类固醇）。

• 受试者必须在第一次剂量的研究药物前12周内接受含有活病毒的疫苗，以预防传染病。

  •将允许使用灭活的季节性流感疫苗（例如Fluzone®），而无需限制

• 在开始研究治疗前3周内，任何经过认可的全身抗癌治疗；允许以下例外：

  •TKI批准在第1循环第1天之前停止> 7天的NSCLC治疗。在停止先前的TKIS后，必须获得基线扫描

• 在入学前21天内，与任何其他研究剂或其他临床试验进行治疗；允许以下例外：

  •未经批准的/实验性TKI在第1天周期前14天停止了

• 艾滋病毒，HBV或HCV已知感染。事先暴露于肝炎的患者，但没有活性或慢性感染的证据，可能是符合条件的

  •聚合酶链反应的丙型丙型肝炎抗体和负定量丙型肝炎的受试者符合条件11

• 首次剂量治疗前72小时内需要全身性抗生素治疗的主动系统感染
• 不受控制的间流疾病，包括但不限于有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛或精神病/社交状况，这些疾病将限制遵守研究要求
• 开始研究药物后4周内进行重大手术或创伤性损伤
• 怀孕或哺乳的妇女
• 在首席研究者意见中，任何潜在的医疗状况都将使研究药物对患者危害或掩盖不良事件的解释
• 4级淀粉酶或脂肪酶高程
• 手臂2：没有先前的PD-1轴抑制剂治疗

• 国家癌症研究所（NCI）
• NextCure，Inc。
• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）