• 客观响应率（ORR）[时间范围：4年]
  根据RECIST 1.1标准，具有确认CR或PR的受试者的百分比。
• 无进展生存[时间范围：4年]
  从入学人数到第一个记录的肿瘤进展的时间，或者是由于首先发生的任何原因而导致的死亡时间。任何没有记录进展的活着的患者的PFS时间，或任何开始其他细胞毒性和/或细胞抑制疗法的患者，都将在上一次可评估的疾病评估之日进行审查。没有可评估疾病评估的患者的PFS时间将在入学时进行审查
• 响应持续时间[时间范围：4年]
  这将是从CR/PR的时间测量标准（以第一个记录为准）的时间测量，直到第一次反复或进行性疾病的第一次日期被客观记录。

主要目标

（1）目的：确定用RECIST 1.1标准在24周时通过客观反应率（ORR）测量的功效，当时CCGC患者用Lenvatinib Plus Pembrolizumab治疗。

假设：与历史对照相比，在接受Lenvatinib Plus Pembrolizumab联合治疗的复发性CCGC患者中，ORR（完全反应和部分反应）将改善与历史对照相比（与组合疗法相比，与历史疗法的ORR相比，将有30％的ORR与10％的ORR相比，将改善％疗法）。

主要终点：使用Recist 1.1标准在24周时ORR用Lenvatinib Plus Pembrolizumab治疗复发性CCGC患者。

次要目标，

1. 目的：确定Lenvatinib加Pembrolizumab在复发性CCGC中的功效。

   假设：由免疫恢复（IRECIST）标准，无进展生存率（PFS）率和临床益处率（CBR）（CBR）（完全反应加稳定的稳定疾病）以及响应持续时间和PFS的PFS，与历史对照相比，在接受Lenvatinib Plus Plus Pembrolizumab联合疗法治疗的复发性CCGC患者中，将改善。

   端点：在24周内确定使用IRECIST标准的ORR，当时CCGC患者用Lenvatinib Plus Pembrolizumab治疗。

   端点：评估当复发性CCGC患者用lenvatinib加pembrolizumab治疗时的反应持续时间。

   端点：评估当复发性CCGC患者用lenvatinib加pembrolizumab治疗时的PFS。

   端点：确定该人群中Lenvatinib加Pembrolizumab的24周PFS率。

   端点：确定Lenvatinib和Pembrolizumab在该人群中24周的CBR。

2. 目的：描述该患者人群中Lenvatinib加pembrolizumab的不良事件（AE）。

探索性目标

1. 临床目标：评估潜在预后因素（基线患者和肿瘤特征，尤其是：初始性能状态，诊断阶段和无铂间隔的阶段），对Lenvatinib Plus Pembrolizumab在该人群中的功效。
2. 转化目标：评估接受Lenvatinib加pembrolizumab的患者的肿瘤相关巨噬细胞频率（TAM）的频率变化。
3. 转化目标：评估不同淋巴细胞（例如CD4，CD8，Treg，B细胞）和髓样（EG DCS，MDSC，MDSCS）亚群的频率和基因表达谱的变化，在接受Lenvatinib Plus Plus Plus Plus Pembrolizumab的患者中。
4. 转化目标：确定接受Lenvatinib加pembrolizumab的患者的反应预测生物标志物（例如PD-1/PD-L1/VEGF表达）。
5. Translational Objectives: To evaluate the pre-to post-treatment changes in the concentration of relevant cytokines/chemokines (eg: GM-CSF, G-CSF, VEGFA, IL2, IL12, IL13, IL6, Interferons) in patients receiving lenvatinib plus pembrolizumab 。

• 腺癌
• 经常性妇科

• Del Carmen MG，Birrer M，Schorge Jo。卵巢的清晰细胞癌：文献综述。 Gynecol Oncol。 2012年9月; 126（3）：481-90。 doi：10.1016/j.ygyno.2012.04.021。 EPUB 2012年4月21日。
• Brinton LA，Felix AS，McMeekin DS，Creasman WT，Sherman ME，Mutch D，Cohn DE，Walker JL，Moore RG，Downs LS，Soslow RA，Soslow RA，Zaino R.子宫内膜癌中的病因学异质性：妇科肿瘤学小组试验的证据。 Gynecol Oncol。 2013年5月； 129（2）：277-84。 doi：10.1016/j.ygyno.2013.02.023。 EPUB 2013 2月26日。

纳入标准：

• 1.在签署知情同意书的那天，年龄至少18岁的女性参与者将纳入本研究的诊断（卵巢和子宫内膜原发性），这是WT-1的否定性的证明。对于混合组织学的肿瘤，至少70％的肿瘤必须由透明细胞癌组成。

  2.在治疗范式中，患者必须至少有一条先前的基于铂的化学疗法。将允许最多4个先前的全身治疗方案行，并可能包括化学疗法和生物制剂（不允许先前的免疫检查点抑制剂治疗）。

  3.参与者必须同意在治疗期间和最后一次研究治疗后至少120天内使用本协议附录3所述的避孕措施。

  4.如果女性没有怀孕，则有资格参加（请参阅附录3），而不是母乳喂养，并且至少有以下条件中的一个：

  1. 附录3或

  2. WOCBP同意在治疗期间遵循附录3中的避孕指南，并在最后剂量的研究治疗后至少120天。

     5.参与者（如果适用的（如果适用）可以接受的代表）为审判提供书面知情同意书。

     6.基于Recist 1.1，至少有1个可测量的病变。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前辐照区域的病变被认为可以测量。

     7.提供存档的肿瘤组织块（或至少10个新切割的未染色幻灯片），其中这种样品的数量足以进行分析。

     8.具有0到1的东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态。ECOG的评估应在分配/随机分配日期之前的7天内进行。

     9.预期寿命超过12周。

     10.具有以下定义的足够器官功能。必须在学习治疗开始前10天内收集标本。

     血液学I）绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/µL II）血小板≥100000/µL III）血红蛋白≥9.0g/dl或≥5.5.6mmol/la

     肾脏I）肌酐或测量或计算的肌酐清除率（GFR也可以代替肌酐或CRCL）≤1.5×ULN或

     肌酐水平> 1.5×机构ULN的参与者≥30mL/min

     肝胆红素总胆红素≤1.5倍或直接胆红素或直接胆红素≤ULN，总胆红素水平> 1.5×ULN AST（SGOT）和ALT（SGPT）和ALT（SGPT）≤2.5×ULN（≤5×uln）（具有肝转移酶的参与者）

     凝血国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）激活的部分血栓形成蛋白时间（APTT）≤1.5×uln，除非参与者接受抗凝治疗，否

     排除标准：

• 1.在分配前72小时内进行尿液妊娠测试阳性的WOCBP（请参阅附录3）。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。注意：如果在筛查妊娠试验和第一剂研究治疗之间经过72小时的时间，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清），并且必须是负面的，才能开始接受研究药物。

  2.已接受抗PD-1，抗PD-L1或抗PD L2剂或针对其他刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4，OX 40）接受过治疗，CD137）。

  3.在分配前4周内，已接受了先前的全身抗癌治疗，包括研究剂。由于先前的疗法≤Grade1或基线，参与者必须从所有AE中恢复过来。 ≤Grade2神经病的参与者可能符合条件。如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中充分恢复。在选修手术前至少扣留兰瓦替尼1周。大手术后至少2周，不要服用2周，直到伤口足够的愈合为止。尚未确定伦瓦替尼在伤口愈合后恢复的安全性。”

  4.在研究干预开始后的2周内已接受了先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）对非CNS疾病进行一次冲洗。

  5.在研究药物的第一个剂量前30天内，已接种了活疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

  6.目前正在参与或参加了研究代理的研究，或者在第一次剂量研究干预措施之前的4周内使用了研究设备。进入研究研究的后续阶段的参与者可能会参与，只要在上一剂剂量的上一剂剂量后4周之后。

  7.诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内。

  8.有第二次恶性肿瘤的病史，除非已经完成了潜在的治疗治疗，否则两年没有恶性肿瘤的证据。时间需求不适用于对基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，浅膀胱癌，原位宫颈癌或其他原位癌的成功切除的参与者。

  9.已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。先前治疗的脑转移的参与者只要放射学稳定，就可以参与参与，即通过重复成像至少有4周的进展证据（请注意，请注意在研究筛查期间进行重复成像），临床稳定，并且不需要类固醇治疗以进行类固醇治疗以进行至少在第一次剂量研究干预之前14天。

  10.对pembrolizumab和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（≥Grade3）。

  11.患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种系统治疗的形式，并且被允许。

  12.具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。

  13.患有需要全身治疗的主动感染。

  14.具有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史。

  15.具有丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原[HBSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为可检测的HCV RNA）感染。

  16.有活性结核病的已知史（结核芽孢杆菌）。

  17.具有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据在治疗调查员的看来，参加。

  18.患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。

  19.在预计的研究期限内怀孕，母乳喂养或期望受孕或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查。

  20.具有同种异体组织/固体器官移植。

  21.尽管有优化的降压药方案，但仍无法控制血压（收缩压> 140 mmHg或舒张压> 90 mmHg）。

  22.具有重大的心血管障碍：心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的病史大于纽约心脏协会（NYHA）II类，不稳定的心绞痛，心肌梗死或中风或在第一次剂量的研究药物或心律不足需要进行筛查时需要医疗治疗的6个月内。

  23.已知出血或血栓性疾病或患有严重出血风险的受试者。应考虑主要血管（例如颈动脉）的肿瘤侵袭/浸润程度，因为Lenvatinib治疗后肿瘤收缩/坏死相关的潜在严重出血风险。

  24.除非有24小时的尿液进行定量评估，否则在尿液量测试中具有> 1+蛋白尿，表明尿液蛋白<1 g/24小时。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：4年]
  根据RECIST 1.1标准，具有确认CR或PR的受试者的百分比。
• 无进展生存[时间范围：4年]
  从入学人数到第一个记录的肿瘤进展的时间，或者是由于首先发生的任何原因而导致的死亡时间。任何没有记录进展的活着的患者的PFS时间，或任何开始其他细胞毒性和/或细胞抑制疗法的患者，都将在上一次可评估的疾病评估之日进行审查。没有可评估疾病评估的患者的PFS时间将在入学时进行审查
• 响应持续时间[时间范围：4年]
  这将是从CR/PR的时间测量标准（以第一个记录为准）的时间测量，直到第一次反复或进行性疾病的第一次日期被客观记录。

主要目标

（1）目的：确定用RECIST 1.1标准在24周时通过客观反应率（ORR）测量的功效，当时CCGC患者用Lenvatinib Plus Pembrolizumab治疗。

假设：与历史对照相比，在接受Lenvatinib Plus Pembrolizumab联合治疗的复发性CCGC患者中，ORR（完全反应和部分反应）将改善与历史对照相比（与组合疗法相比，与历史疗法的ORR相比，将有30％的ORR与10％的ORR相比，将改善％疗法）。

主要终点：使用Recist 1.1标准在24周时ORR用Lenvatinib Plus Pembrolizumab治疗复发性CCGC患者。

次要目标，

1. 目的：确定Lenvatinib加Pembrolizumab在复发性CCGC中的功效。

   假设：由免疫恢复（IRECIST）标准，无进展生存率（PFS）率和临床益处率（CBR）（CBR）（完全反应加稳定的稳定疾病）以及响应持续时间和PFS的PFS，与历史对照相比，在接受Lenvatinib Plus Plus Pembrolizumab联合疗法治疗的复发性CCGC患者中，将改善。

   端点：在24周内确定使用IRECIST标准的ORR，当时CCGC患者用Lenvatinib Plus Pembrolizumab治疗。

   端点：评估当复发性CCGC患者用lenvatinib加pembrolizumab治疗时的反应持续时间。

   端点：评估当复发性CCGC患者用lenvatinib加pembrolizumab治疗时的PFS。

   端点：确定该人群中Lenvatinib加Pembrolizumab的24周PFS率。

   端点：确定Lenvatinib和Pembrolizumab在该人群中24周的CBR。

2. 目的：描述该患者人群中Lenvatinib加pembrolizumab的不良事件（AE）。

探索性目标

1. 临床目标：评估潜在预后因素（基线患者和肿瘤特征，尤其是：初始性能状态，诊断阶段和无铂间隔的阶段），对Lenvatinib Plus Pembrolizumab在该人群中的功效。
2. 转化目标：评估接受Lenvatinib加pembrolizumab的患者的肿瘤相关巨噬细胞频率（TAM）的频率变化。
3. 转化目标：评估不同淋巴细胞（例如CD4，CD8，Treg，B细胞）和髓样（EG DCS，MDSC，MDSCS）亚群的频率和基因表达谱的变化，在接受Lenvatinib Plus Plus Plus Plus Pembrolizumab的患者中。
4. 转化目标：确定接受Lenvatinib加pembrolizumab的患者的反应预测生物标志物（例如PD-1/PD-L1/VEGF表达）。
5. Translational Objectives: To evaluate the pre-to post-treatment changes in the concentration of relevant cytokines/chemokines (eg: GM-CSF, G-CSF, VEGFA, IL2, IL12, IL13, IL6, Interferons) in patients receiving lenvatinib plus pembrolizumab 。

• 腺癌
• 经常性妇科

• Del Carmen MG，Birrer M，Schorge Jo。卵巢的清晰细胞癌：文献综述。 Gynecol Oncol。 2012年9月; 126（3）：481-90。 doi：10.1016/j.ygyno.2012.04.021。 EPUB 2012年4月21日。
• Brinton LA，Felix AS，McMeekin DS，Creasman WT，Sherman ME，Mutch D，Cohn DE，Walker JL，Moore RG，Downs LS，Soslow RA，Soslow RA，Zaino R.子宫内膜癌' target='_blank'>子宫内膜癌中的病因学异质性：妇科肿瘤学小组试验的证据。 Gynecol Oncol。 2013年5月； 129（2）：277-84。 doi：10.1016/j.ygyno.2013.02.023。 EPUB 2013 2月26日。

纳入标准：

• 1.在签署知情同意书的那天，年龄至少18岁的女性参与者将纳入本研究的诊断（卵巢和子宫内膜原发性），这是WT-1的否定性的证明。对于混合组织学的肿瘤，至少70％的肿瘤必须由透明细胞癌组成。

  2.在治疗范式中，患者必须至少有一条先前的基于铂的化学疗法。将允许最多4个先前的全身治疗方案行，并可能包括化学疗法和生物制剂（不允许先前的免疫检查点抑制剂治疗）。

  3.参与者必须同意在治疗期间和最后一次研究治疗后至少120天内使用本协议附录3所述的避孕措施。

  4.如果女性没有怀孕，则有资格参加（请参阅附录3），而不是母乳喂养，并且至少有以下条件中的一个：

  1. 附录3或

  2. WOCBP同意在治疗期间遵循附录3中的避孕指南，并在最后剂量的研究治疗后至少120天。

     5.参与者（如果适用的（如果适用）可以接受的代表）为审判提供书面知情同意书。

     6.基于Recist 1.1，至少有1个可测量的病变。如果在此类病变中证明了进展，则认为位于先前辐照区域的病变被认为可以测量。

     7.提供存档的肿瘤组织块（或至少10个新切割的未染色幻灯片），其中这种样品的数量足以进行分析。

     8.具有0到1的东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态。ECOG的评估应在分配/随机分配日期之前的7天内进行。

     9.预期寿命超过12周。

     10.具有以下定义的足够器官功能。必须在学习治疗开始前10天内收集标本。

     血液学I）绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/µL II）血小板≥100000/µL III）血红蛋白≥9.0g/dl或≥5.5.6mmol/la

     肾脏I）肌酐或测量或计算的肌酐清除率（GFR也可以代替肌酐或CRCL）≤1.5×ULN或

     肌酐水平> 1.5×机构ULN的参与者≥30mL/min

     肝胆红素总胆红素≤1.5倍或直接胆红素或直接胆红素≤ULN，总胆红素水平> 1.5×ULN AST（SGOT）和ALT（SGPT）和ALT（SGPT）≤2.5×ULN（≤5×uln）（具有肝转移酶的参与者）

     凝血国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）激活的部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成蛋白时间（APTT）≤1.5×uln，除非参与者接受抗凝治疗，否

     排除标准：

• 1.在分配前72小时内进行尿液妊娠测试阳性的WOCBP（请参阅附录3）。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。注意：如果在筛查妊娠试验和第一剂研究治疗之间经过72小时的时间，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清），并且必须是负面的，才能开始接受研究药物。

  2.已接受抗PD-1，抗PD-L1或抗PD L2剂或针对其他刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4，OX 40）接受过治疗，CD137）。

  3.在分配前4周内，已接受了先前的全身抗癌治疗，包括研究剂。由于先前的疗法≤Grade1或基线，参与者必须从所有AE中恢复过来。 ≤Grade2神经病的参与者可能符合条件。如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中充分恢复。在选修手术前至少扣留兰瓦替尼1周。大手术后至少2周，不要服用2周，直到伤口足够的愈合为止。尚未确定伦瓦替尼在伤口愈合后恢复的安全性。”

  4.在研究干预开始后的2周内已接受了先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）对非CNS疾病进行一次冲洗。

  5.在研究药物的第一个剂量前30天内，已接种了活疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。

  6.目前正在参与或参加了研究代理的研究，或者在第一次剂量研究干预措施之前的4周内使用了研究设备。进入研究研究的后续阶段的参与者可能会参与，只要在上一剂剂量的上一剂剂量后4周之后。

  7.诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内。

  8.有第二次恶性肿瘤的病史，除非已经完成了潜在的治疗治疗，否则两年没有恶性肿瘤的证据。时间需求不适用于对基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，浅膀胱癌，原位宫颈癌或其他原位癌的成功切除的参与者。

  9.已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。先前治疗的脑转移的参与者只要放射学稳定，就可以参与参与，即通过重复成像至少有4周的进展证据（请注意，请注意在研究筛查期间进行重复成像），临床稳定，并且不需要类固醇治疗以进行类固醇治疗以进行至少在第一次剂量研究干预之前14天。

  10.对pembrolizumab和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（≥Grade3）。

  11.患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种系统治疗的形式，并且被允许。

  12.具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。

  13.患有需要全身治疗的主动感染。

  14.具有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史。

  15.具有丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原[HBSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为可检测的HCV RNA）感染。

  16.有活性结核病的已知史（结核芽孢杆菌）。

  17.具有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据在治疗调查员的看来，参加。

  18.患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。

  19.在预计的研究期限内怀孕，母乳喂养或期望受孕或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查。

  20.具有同种异体组织/固体器官移植。

  21.尽管有优化的降压药方案，但仍无法控制血压（收缩压> 140 mmHg或舒张压> 90 mmHg）。

  22.具有重大的心血管障碍：心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的病史大于纽约心脏协会（NYHA）II类，不稳定的心绞痛，心肌梗死或中风或在第一次剂量的研究药物或心律不足需要进行筛查时需要医疗治疗的6个月内。

  23.已知出血或血栓性疾病或患有严重出血风险的受试者。应考虑主要血管（例如颈动脉）的肿瘤侵袭/浸润程度，因为Lenvatinib治疗后肿瘤收缩/坏死相关的潜在严重出血风险。

  24.除非有24小时的尿液进行定量评估，否则在尿液量测试中具有> 1+蛋白尿，表明尿液蛋白<1 g/24小时。