• 无进展生存率（PFS）[时间范围：上一次患者首次访问（LPFV）2年]
  将在整体人群中对无进展生存的分析进行。使用Kaplan-Meier方法确定的PFS定义为从第一个研究药物给药到第一个疾病客观进展（PD）或因任何原因而导致死亡的第一个文献的时间，以先到任何原因的速度。根据研究者评估确定的Recist V. 1.1标准，根据Recist V. 1.1标准计算PFS。 NB：根据研究设计，唯一引起EOT的PD是在avelumab和axitinib联合治疗过程中发生的PD。
• 总体答复率（ORR）[时间范围：上一次患者首次访问（LPFV）2年]
  ORR定义为根据RECIST V. 1.1的标准对研究治疗的部分反应（PR）或完全反应（CR）的患者的率。研究肿瘤评估将在阿昔替尼和阿韦鲁匹单抗联合给药期间每12周进行一次。在AVELUMAB维护期间，将每8周进行一次每8周进行一次评估，然后每12周进行一次。 NB：根据研究设计，唯一引起EOT的PD是在avelumab和axitinib联合治疗过程中发生的PD。
• 疾病控制（DC）[时间范围：上一次患者首次访问（LPFV）2年]
  疾病控制（DC）定义为完全反应（CR），部分反应（PR）或稳定疾病（SD），根据Recist v.1.1从入学中记录为1.1，直到因任何原因而被BICR或死亡评估的疾病进展。 24周的DC定义为入选后的CR，PR或SD≥24周，在通过BICR或由于任何原因导致死亡评估的疾病进展之前。通过将CR，PR或SD总体或SD的患者数除以入学的患者数量，将估计24周的直流率（DCR）和DCR。将提供24周的DCR和DCR的相应的2侧95％CI。
• 总生存期（OS）[时间范围：从入学日期到因任何原因而死亡日期，最多可评估5年]
  总体生存（OS）定义为由于任何原因而导致的入学日期到死亡日期的时间。上次接触的日期将受到审查的最后一个已知的患者。此外，OS将在OS最终分析中进行测试。 OS时间相关的时间将使用Kaplan-Meier方法汇总，并在适当的情况下以图形方式显示。将报告25、50和75％的置信区间（CI）。
• 如研究者评估[时间范围：从第一个研究药物管理的日期，最高后最后剂量的研究药物给药时，治疗急剧不良事件的发生率，严重的不良事件和临床感兴趣的事件的发生率是[时间范围：从第一个研究药物管理的日期）]
  主要的安全分析将包括所有接受1剂研究药物的患者，并且经历了国家癌症研究所（NCI）常见术语标准（CTCAE）的毒性，第5.0版标准。安全将通过量化已接受avelumab-axitinib组合的受试者和单独的AVELUMAB的受试者的毒性和成绩来评估安全性，包括严重的不良事件（SAE）和临床兴趣事件（ECIS）。根据NCI CTCAE版本5.0，将通过报告的AES，SAE和AESS评估安全性。评估治疗管理/合规性和安全性。
• 患者报告的结果（PRO） - 健康状况[时间范围：从入学日期到首次记录的进展日期（根据方案导致治疗结束），评估长达4年]
  为了评估研究治疗期间受试者的健康状况“ 5级Euroqol Group的5维度”（EQ-5D-5L）问卷将在第一个研究治疗前3天内向患者提供问卷AVELUMAB的每个奇数周期（1、3、5等），治疗给药之前和治疗结束时。该问卷由2个部分组成，即EQ-5D索引（或简单的EQ-5D）和EQ-VAS。 EQ-5D包括5个健康维度（流动性，自我保健，通常的活动，疼痛或不适以及焦虑或抑郁）。独特的EQ-5D健康状态是通过组合5个维度中每个级别的一个级别来定义的，并转换为单个摘要索引或健康公用事业价值。 EQ-VAS是一个视觉模拟量表，患者通过在0到100之间的线上标记适当的点来表明他的健康状况如何，这与最糟糕和最佳的健康状况相对应。
• 患者报告的结果（PRO） - 生命状况[时间范围：从入学日期到首次记录的进展日期（根据方案导致治疗终结），评估长达4年]
  为了评估研究治疗期间受试者的生活质量，“国家综合癌症网络/癌症疗法的功能评估（事实） - 凯尼症状指数19”（NCCN-FACT FKSI-19）问卷将对中的患者进行调查表在第一次研究治疗前3天，AVELUMAB的每个奇数周期（1、3、5等）的第一天，治疗给药之前以及治疗访问结束时。在此问卷中，得分范围为0-76，得分为“ 0”是一个严重症状的患者，最高得分是无症状的患者。

• 肿瘤组织上标记物的免疫组织化学表达[时间范围：上一次患者首次访问（LPFV）2年]
  筛查阶段的肿瘤组织生物标志物状态（即阳性和阴性）将通过预测性生物标志物检验确定，其确定的评分算法定义了由赞助商开发的阳性和阴性。可以分析的其他肿瘤组织生物标志物包括但不一定限制为PD-L1，PBRM1，CD31表达和定量IHC的肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞。
• 血液样本中与免疫相关的细胞因子和趋化因子的表达[时间范围：上一次患者上一次访问（LPLV）2年]
  在筛查阶段，8周和治疗结束时，将从入学的患者中收集血浆样品。将分析来自每个患者的所有血浆标本，以表达一组与免疫相关的细胞因子和趋化因子的表达。 The panel includes interleukin (IL)1b, IL2, IL4, IL5, IL6, IL7, IL8 (CXCL8), IL9, IL10, IL-12p70, IL13, IL15, IL17a, eotaxin, IL1Ra,granulocyte colony-stimulating factor (G- CSF），粒细胞 - 巨噬细胞刺激因子（GM-CSF），IFNG，IP10（CXCL10），单核细胞趋化蛋白（MCP1; CCL2），巨噬细胞炎症蛋白1A（MIP1A; CCL3），MIP1B（MIP1B（MIP1B），MIP1B（CCL4），TNFA，TNFA，PDFA，PDFA -bb，rantes，肿瘤坏死因子A（TNFA），成纤维细胞生长因子（FGF）和血管内皮生长因子（VEGF）。考虑可能的变化，将评估和分析等离子体标记。与基线相比。将评估每个标记（基线值或在特定时间点上）与结果之间的显着相关性（即ORR，PFS，OS）。

Axitinib是一种口服的可生物利用酪氨酸激酶抑制剂，目前在欧盟批准用于治疗受转移性肾细胞癌（MRCC）（MRCC）的患者，此前是另一种抗VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的进展。

Axitinib抑制血管生成细胞因子血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生的生长因子受体（PDGF），从而发挥抗血管生成作用。

AVELUMAB是针对人免疫抑制配体编程的死亡 - 辅助辅助素1（PD-L1）蛋白的人类免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，具有潜在的免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。给药后，AVELUMAB与PD-L1结合，并防止PD-L1与其受体程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的相互作用。这抑制了PD-1及其下游信号通路的激活。这可以通过针对PD-L1过表达的肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的激活来恢复免疫功能。此外，AVELUMAB诱导针对表达PD-L1的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）反应。 PD-1是一种属于T细胞上表达的免疫球蛋白超家族的细胞表面受体，当通过其配体激活时会负调控T细胞激活和效应子功能，并在宿主免疫中肿瘤逃避肿瘤中起重要作用。 PD-L1是一种跨膜蛋白，在多种肿瘤细胞类型上过表达，并且预后不良。

据报道，阿昔替尼加上阿维曲霉的组合比单独的舒尼替尼更好，以治疗先前未经治疗的MRCC患者（Motzer RJ等人，NEJM 2019）。该研究报告说，轴替尼和avelumab的组合的中位PFS为13.8，而Sunitinib为8.4个月（p <0.001）。

为了提高治疗相关的毒性，先前的研究表明，达到肿瘤反应的患者中TKI的停用可能会导致更长的无确定性进展生存期（22.4个月）和总体存活率（34.8个月）具有更好的安全性（Ornstein）（Ornstein） MC等人JCO 2017）。尽管在重新引入TKI后对TKI产生了新的反应，但大多数患者在治疗中停产后进展，这表明有必要维持肿瘤反应。

这项研究旨在测试患者是否与Axitinib Plus avelumab的结合达到肿瘤反应，可以停止Axitinib，以延迟对抗VEGFR-TKI的耐药性，并降低联合疗法的相关毒性。

这是一项II期试验，与在治疗的前36周相比，与基线相比，肿瘤降低的患者的部分治疗中停止设计大于30％。

所有参加小径的患者均以每两周10毫克/千克的速度以5 mg竞标和avelumab的速度接受Axitinib。

治疗将继续进行，直到治疗的前36周进展为止。在第36周时，与在第36周测量的肿瘤负担相比，在疾病进展时，将停止阿昔替尼的患者≥30％≥30％将停止axitinib，直到定义为≥20％的疾病的进展为≥20％。如果没有进行进展，则在中断之前至少使用24周。在治疗24周后用Axitinib和avelumab进行治疗后再次降低肿瘤的患者可能会停止轴替尼并保持AVELUMAB，直到以断断续续的方式进行疾病。

• 药物：axitinib口服片剂

  Axitinib是一种口服的可生物利用酪氨酸激酶抑制剂，目前在欧盟批准用于治疗受转移性肾细胞癌（MRCC）（MRCC）的患者，此前是另一种抗VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的进展。

  Axitinib抑制血管生成细胞因子血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生的生长因子受体（PDGF），从而发挥抗血管生成作用。

• 药物：avelumab
  AVELUMAB是针对人免疫抑制配体编程的死亡 - 辅助辅助素1（PD-L1）蛋白的人类免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，具有潜在的免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。给药后，AVELUMAB与PD-L1结合，并防止PD-L1与其受体程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的相互作用。这抑制了PD-1及其下游信号通路的激活。这可以通过针对PD-L1过表达的肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的激活来恢复免疫功能。此外，AVELUMAB诱导针对表达PD-L1的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）反应。 PD-1是一种属于T细胞上表达的免疫球蛋白超家族的细胞表面受体，当通过其配体激活时会负调控T细胞激活和效应子功能，并在宿主免疫中肿瘤逃避肿瘤中起重要作用。

纳入标准：

每个患者必须符合本研究的以下标准。

1. 在组织学或细胞学上确认的晚期RCC，主要是透明细胞亚型，并切除了原发性肿瘤。
2. ≥18岁的男性或女性受试者
3. 至少一个可测量的病变由实体瘤（Recist）1.1的响应评估标准定义。
4. 东部合作肿瘤学小组绩效状态0或1。

5. 基于在治疗开始前10天内满足以下实验室标准的适当器官和骨髓功能：

   I.绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/mm3（≥1.5GI/L）。 ii。血小板≥100,000/mm3（≥100GI/L）。 iii。血红蛋白≥9g/dL（≥90g/L）。 iv。丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<2.5×正常上限。

   V.总胆红素≤1.5倍正常的上限。对于吉尔伯特氏病≤3mg/dL（≤51.3µmol/L）的受试者。

   vi。使用Cockroft-Gault，血清肌酐≤2.0×正常或计算出的肌酐清除率≥30ml/min（≥0.5mL/sec）的上限。

6. 能够理解和遵守协议要求，并且必须签署知情同意文件。
7. 性活跃的肥沃受试者及其伴侣必须同意在研究过程中使用医学上接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男性避孕套，女性避孕套或带有精子凝胶的隔膜），至少在最后30天后进行30天研究治疗剂量。
8. 筛查生育潜力的女性时血清或尿液妊娠试验阴性。

筛查时不得怀孕的生育潜力的女性受试者。生育潜力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即，在过去12个月中有任何证据的女性，除了先前的子宫切除术的女性）。但是，如果闭经可能是由于先前的化学疗法，抗雌激素，低体重，卵巢抑制或其他原因引起的，那些已经闭经12个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。应建议一名哺乳期妇女在治疗期间不要母乳喂养，并且在最后一剂avelumab后至少一个月。

排除标准：

符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外：

1. 先进的晚期RCC的全身疗法治疗
2. 先前的辅助或新辅助治疗
3. 笨重或有症状的疾病或肝转移。
4. 先前使用专门针对T细胞共刺激或检查点途径的任何药物治疗
5. 活动性癫痫发作或脑转移，脊髓压缩或癌性脑膜炎的证据
6. 诊断出治疗日期之前2年内发生的任何非RCC恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基础细胞或鳞状细胞皮肤癌，或乳腺癌或子宫颈或低级前列腺癌（ ≤pt2，n0;格里森6）没有治疗干预计划。
7. 骨转移的辐射疗法在2周内，在治疗开始前4周内其他任何其他外部放射治疗。在治疗开始前的6周内，可以在放射性核素进行全身治疗。与先前放射治疗有关的临床相关并发症的受试者不符合资格。
8. 除非接受放射疗法和/或手术（包括放射外科手术）进行充分治疗，否则已知的脑转移或颅性硬膜外疾病，并且在治疗开始前至少稳定3个月。符合条件的受试者必须在神经学上是无症状的，并且在开始治疗时没有皮质类固醇治疗。
9. 与口服抗凝剂（例如华法林，直接凝血酶和因子XA抑制剂）的治疗剂量时伴随抗凝治疗。
10. 在过去的六个月中：心肌梗塞，不受控制的心绞痛，冠状动脉/外周动脉搭桥移植物，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，脑血管事故或短暂性缺血性发作。
11. 慢性皮质类固醇或其他免疫抑制剂（除了吸入或局部皮质类固醇或皮质类固醇外，如果有肾细胞癌以外的其他疾病，则每天剂量≤10mg泼尼松）。需要全身性皮质类固醇的脑转移的受试者不符合资格。

12. 该受试者不受控制，大量的间流或近期疾病，包括但不限于以下条件：

    I.心血管疾病：

    1. 有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，严重的心律不齐。
    2. 尽管最佳的降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续的BP> 150 mm Hg收缩期或> 100 mM Hg舒张压。
    3. 在治疗开始前的6个月内，中风（包括TIA），心肌梗塞或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，肺栓塞）。

    ii。胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

    1. 入侵GI的肿瘤，活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病，憩室炎，胆囊炎，有症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺炎或胆汁性导管的急性阻塞，或胃肠道。
    2. 在治疗开始前的6个月内，腹瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿。注意：必须在治疗开始前确认腹腔内脓肿的完全愈合。

    iii。在治疗开始前的3个月内，临床上显着的血尿，血液或血液症的红色> 0.5茶匙（2.5 mL）或其他明显出血（例如肺出血）的其他病史。

    iv。肺部病变（S）或已知的支撑疾病表现。

    V.入侵主要肺血管的病变。

    vi。其他具有临床意义的疾病，例如：

    1. 需要全身治疗的活动感染，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或获得的免疫缺陷综合征（AIDS） - 相关疾病或慢性丙型肝炎或C感染（丙型肝炎病毒（HBV）或肝炎病毒C病毒（HCV）感染[筛查时[阳性HBV表面抗原或HCV RNA如果抗HCV抗体筛选试验阳性]）。
    2. 严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。
    3. 吸收不良综合征。
    4. 无补偿/症状性甲状腺功能减退症。
    5. 中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）。
    6. 血液透析或腹膜透析的需求。
    7. 固体器官移植的病史，包括同种异体干细胞移植。
    8. 在过去的6个月中：肺栓塞。
13. 在治疗开始前的3个月内，大手术（例如，胃肠道手术，去除或活检或活检）。在治疗开始前1个月，必须在治疗开始前10天进行治疗开始前1个月（例如，简单切除，拔牙，拔牙）。具有临床相关的持续性并发症的受试者不符合资格。
14. 在治疗开始之前的1个月内，由Fridericia公式（QTCF）计算出的QT间隔> 500毫秒（有关Fridericia公式，请参见第5.5.4节）。必须执行三个心电图。如果QTCF的这三个连续结果的平均值为≤500毫秒，则该受试者在这方面符合资格。
15. 在第一次剂量的AVELUMAB后4周内进行疫苗接种，并且在试验中禁止进行试验，除非给予灭活疫苗。
16. 接收免疫刺激剂时可能恶化的活性自身免疫性疾病。 I型糖尿病，白癜风，牛皮癣或不需要免疫抑制治疗的患者符合条件。
17. 当前使用免疫抑制药物，除了以下内容：鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b。泼尼松或等效的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇； C。类固醇作为高敏反应的预测（例如，CT扫描预科）。
18. 有滥用药物或医学，心理或社会状况的病史，可能会干扰患者参与研究结果的研究或评估结果。
19. 患有不稳定的疾病或医疗状况，或者可能危及患者及其在研究中的依从性的安全性。
20. 怀孕或哺乳的女性。
21. 无法吞咽片剂或胶囊。
22. 已知对研究产品或其制剂中任何成分的已知严重的超敏反应，包括已知对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE级≥3）。

• 无进展生存率（PFS）[时间范围：上一次患者首次访问（LPFV）2年]
  将在整体人群中对无进展生存的分析进行。使用Kaplan-Meier方法确定的PFS定义为从第一个研究药物给药到第一个疾病客观进展（PD）或因任何原因而导致死亡的第一个文献的时间，以先到任何原因的速度。根据研究者评估确定的Recist V. 1.1标准，根据Recist V. 1.1标准计算PFS。 NB：根据研究设计，唯一引起EOT的PD是在avelumab和axitinib联合治疗过程中发生的PD。
• 总体答复率（ORR）[时间范围：上一次患者首次访问（LPFV）2年]
  ORR定义为根据RECIST V. 1.1的标准对研究治疗的部分反应（PR）或完全反应（CR）的患者的率。研究肿瘤评估将在阿昔替尼和阿韦鲁匹单抗联合给药期间每12周进行一次。在AVELUMAB维护期间，将每8周进行一次每8周进行一次评估，然后每12周进行一次。 NB：根据研究设计，唯一引起EOT的PD是在avelumab和axitinib联合治疗过程中发生的PD。
• 疾病控制（DC）[时间范围：上一次患者首次访问（LPFV）2年]
  疾病控制（DC）定义为完全反应（CR），部分反应（PR）或稳定疾病（SD），根据Recist v.1.1从入学中记录为1.1，直到因任何原因而被BICR或死亡评估的疾病进展。 24周的DC定义为入选后的CR，PR或SD≥24周，在通过BICR或由于任何原因导致死亡评估的疾病进展之前。通过将CR，PR或SD总体或SD的患者数除以入学的患者数量，将估计24周的直流率（DCR）和DCR。将提供24周的DCR和DCR的相应的2侧95％CI。
• 总生存期（OS）[时间范围：从入学日期到因任何原因而死亡日期，最多可评估5年]
  总体生存（OS）定义为由于任何原因而导致的入学日期到死亡日期的时间。上次接触的日期将受到审查的最后一个已知的患者。此外，OS将在OS最终分析中进行测试。 OS时间相关的时间将使用Kaplan-Meier方法汇总，并在适当的情况下以图形方式显示。将报告25、50和75％的置信区间（CI）。
• 如研究者评估[时间范围：从第一个研究药物管理的日期，最高后最后剂量的研究药物给药时，治疗急剧不良事件的发生率，严重的不良事件和临床感兴趣的事件的发生率是[时间范围：从第一个研究药物管理的日期）]
  主要的安全分析将包括所有接受1剂研究药物的患者，并且经历了国家癌症研究所（NCI）常见术语标准（CTCAE）的毒性，第5.0版标准。安全将通过量化已接受avelumab-axitinib组合的受试者和单独的AVELUMAB的受试者的毒性和成绩来评估安全性，包括严重的不良事件（SAE）和临床兴趣事件（ECIS）。根据NCI CTCAE版本5.0，将通过报告的AES，SAE和AESS评估安全性。评估治疗管理/合规性和安全性。
• 患者报告的结果（PRO） - 健康状况[时间范围：从入学日期到首次记录的进展日期（根据方案导致治疗结束），评估长达4年]
  为了评估研究治疗期间受试者的健康状况“ 5级Euroqol Group的5维度”（EQ-5D-5L）问卷将在第一个研究治疗前3天内向患者提供问卷AVELUMAB的每个奇数周期（1、3、5等），治疗给药之前和治疗结束时。该问卷由2个部分组成，即EQ-5D索引（或简单的EQ-5D）和EQ-VAS。 EQ-5D包括5个健康维度（流动性，自我保健，通常的活动，疼痛或不适以及焦虑或抑郁）。独特的EQ-5D健康状态是通过组合5个维度中每个级别的一个级别来定义的，并转换为单个摘要索引或健康公用事业价值。 EQ-VAS是一个视觉模拟量表，患者通过在0到100之间的线上标记适当的点来表明他的健康状况如何，这与最糟糕和最佳的健康状况相对应。
• 患者报告的结果（PRO） - 生命状况[时间范围：从入学日期到首次记录的进展日期（根据方案导致治疗终结），评估长达4年]
  为了评估研究治疗期间受试者的生活质量，“国家综合癌症网络/癌症疗法的功能评估（事实） - 凯尼症状指数19”（NCCN-FACT FKSI-19）问卷将对中的患者进行调查表在第一次研究治疗前3天，AVELUMAB的每个奇数周期（1、3、5等）的第一天，治疗给药之前以及治疗访问结束时。在此问卷中，得分范围为0-76，得分为“ 0”是一个严重症状的患者，最高得分是无症状的患者。

• 肿瘤组织上标记物的免疫组织化学表达[时间范围：上一次患者首次访问（LPFV）2年]
  筛查阶段的肿瘤组织生物标志物状态（即阳性和阴性）将通过预测性生物标志物检验确定，其确定的评分算法定义了由赞助商开发的阳性和阴性。可以分析的其他肿瘤组织生物标志物包括但不一定限制为PD-L1，PBRM1，CD31表达和定量IHC的肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞。
• 血液样本中与免疫相关的细胞因子和趋化因子的表达[时间范围：上一次患者上一次访问（LPLV）2年]
  在筛查阶段，8周和治疗结束时，将从入学的患者中收集血浆样品。将分析来自每个患者的所有血浆标本，以表达一组与免疫相关的细胞因子和趋化因子的表达。 The panel includes interleukin (IL)1b, IL2, IL4, IL5, IL6, IL7, IL8 (CXCL8), IL9, IL10, IL-12p70, IL13, IL15, IL17a, eotaxin, IL1Ra,granulocyte colony-stimulating factor (G- CSF），粒细胞 - 巨噬细胞刺激因子（GM-CSF），IFNG，IP10（CXCL10），单核细胞趋化蛋白（MCP1; CCL2），巨噬细胞炎症蛋白1A（MIP1A; CCL3），MIP1B（MIP1B（MIP1B），MIP1B（CCL4），TNFA，TNFA，PDFA，PDFA -bb，rantes，肿瘤坏死因子A（TNFA），成纤维细胞生长因子（FGF）和血管内皮生长因子（VEGF）。考虑可能的变化，将评估和分析等离子体标记。与基线相比。将评估每个标记（基线值或在特定时间点上）与结果之间的显着相关性（即ORR，PFS，OS）。

Axitinib是一种口服的可生物利用酪氨酸激酶抑制剂，目前在欧盟批准用于治疗受转移性肾细胞癌（MRCC）（MRCC）的患者，此前是另一种抗VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的进展。

Axitinib抑制血管生成细胞因子血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生的生长因子受体（PDGF），从而发挥抗血管生成作用。

AVELUMAB是针对人免疫抑制配体编程的死亡 - 辅助辅助素1（PD-L1）蛋白的人类免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，具有潜在的免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。给药后，AVELUMAB与PD-L1结合，并防止PD-L1与其受体程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的相互作用。这抑制了PD-1及其下游信号通路的激活。这可以通过针对PD-L1过表达的肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的激活来恢复免疫功能。此外，AVELUMAB诱导针对表达PD-L1的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）反应。 PD-1是一种属于T细胞上表达的免疫球蛋白超家族的细胞表面受体，当通过其配体激活时会负调控T细胞激活和效应子功能，并在宿主免疫中肿瘤逃避肿瘤中起重要作用。 PD-L1是一种跨膜蛋白，在多种肿瘤细胞类型上过表达，并且预后不良。

据报道，阿昔替尼加上阿维曲霉的组合比单独的舒尼替尼更好，以治疗先前未经治疗的MRCC患者（Motzer RJ等人，NEJM 2019）。该研究报告说，轴替尼和avelumab的组合的中位PFS为13.8，而Sunitinib为8.4个月（p <0.001）。

为了提高治疗相关的毒性，先前的研究表明，达到肿瘤反应的患者中TKI的停用可能会导致更长的无确定性进展生存期（22.4个月）和总体存活率（34.8个月）具有更好的安全性（Ornstein）（Ornstein） MC等人JCO 2017）。尽管在重新引入TKI后对TKI产生了新的反应，但大多数患者在治疗中停产后进展，这表明有必要维持肿瘤反应。

这项研究旨在测试患者是否与Axitinib Plus avelumab的结合达到肿瘤反应，可以停止Axitinib，以延迟对抗VEGFR-TKI的耐药性，并降低联合疗法的相关毒性。

这是一项II期试验，与在治疗的前36周相比，与基线相比，肿瘤降低的患者的部分治疗中停止设计大于30％。

所有参加小径的患者均以每两周10毫克/千克的速度以5 mg竞标和avelumab的速度接受Axitinib。

治疗将继续进行，直到治疗的前36周进展为止。在第36周时，与在第36周测量的肿瘤负担相比，在疾病进展时，将停止阿昔替尼的患者≥30％≥30％将停止axitinib，直到定义为≥20％的疾病的进展为≥20％。如果没有进行进展，则在中断之前至少使用24周。在治疗24周后用Axitinib和avelumab进行治疗后再次降低肿瘤的患者可能会停止轴替尼并保持AVELUMAB，直到以断断续续的方式进行疾病。

• 药物：axitinib口服片剂

  Axitinib是一种口服的可生物利用酪氨酸激酶抑制剂，目前在欧盟批准用于治疗受转移性肾细胞癌（MRCC）（MRCC）的患者，此前是另一种抗VEGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的进展。

  Axitinib抑制血管生成细胞因子血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍生的生长因子受体（PDGF），从而发挥抗血管生成作用。

• 药物：avelumab
  AVELUMAB是针对人免疫抑制配体编程的死亡 - 辅助辅助素1（PD-L1）蛋白的人类免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，具有潜在的免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。给药后，AVELUMAB与PD-L1结合，并防止PD-L1与其受体程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的相互作用。这抑制了PD-1及其下游信号通路的激活。这可以通过针对PD-L1过表达的肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的激活来恢复免疫功能。此外，AVELUMAB诱导针对表达PD-L1的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）反应。 PD-1是一种属于T细胞上表达的免疫球蛋白超家族的细胞表面受体，当通过其配体激活时会负调控T细胞激活和效应子功能，并在宿主免疫中肿瘤逃避肿瘤中起重要作用。

纳入标准：

每个患者必须符合本研究的以下标准。

1. 在组织学或细胞学上确认的晚期RCC，主要是透明细胞亚型，并切除了原发性肿瘤。
2. ≥18岁的男性或女性受试者
3. 至少一个可测量的病变由实体瘤（Recist）1.1的响应评估标准定义。
4. 东部合作肿瘤学小组绩效状态0或1。

5. 基于在治疗开始前10天内满足以下实验室标准的适当器官和骨髓功能：

   I.绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/mm3（≥1.5GI/L）。 ii。血小板≥100,000/mm3（≥100GI/L）。 iii。血红蛋白≥9g/dL（≥90g/L）。 iv。丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<2.5×正常上限。

   V.总胆红素≤1.5倍正常的上限。对于吉尔伯特氏病≤3mg/dL（≤51.3µmol/L）的受试者。

   vi。使用Cockroft-Gault，血清肌酐≤2.0×正常或计算出的肌酐清除率≥30ml/min（≥0.5mL/sec）的上限。

6. 能够理解和遵守协议要求，并且必须签署知情同意文件。
7. 性活跃的肥沃受试者及其伴侣必须同意在研究过程中使用医学上接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男性避孕套，女性避孕套或带有精子凝胶的隔膜），至少在最后30天后进行30天研究治疗剂量。
8. 筛查生育潜力的女性时血清或尿液妊娠试验阴性。

筛查时不得怀孕的生育潜力的女性受试者。生育潜力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即，在过去12个月中有任何证据的女性，除了先前的子宫切除术的女性）。但是，如果闭经可能是由于先前的化学疗法，抗雌激素，低体重，卵巢抑制或其他原因引起的，那些已经闭经12个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。应建议一名哺乳期妇女在治疗期间不要母乳喂养，并且在最后一剂avelumab后至少一个月。

排除标准：

符合以下任何标准的患者将被排除在研究之外：

1. 先进的晚期RCC的全身疗法治疗
2. 先前的辅助或新辅助治疗
3. 笨重或有症状的疾病或肝转移。
4. 先前使用专门针对T细胞共刺激或检查点途径的任何药物治疗
5. 活动性癫痫发作或脑转移，脊髓压缩或癌性脑膜炎的证据
6. 诊断出治疗日期之前2年内发生的任何非RCC恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基础细胞或鳞状细胞皮肤癌，或乳腺癌或子宫颈或低级前列腺癌（ ≤pt2，n0;格里森6）没有治疗干预计划。
7. 骨转移的辐射疗法在2周内，在治疗开始前4周内其他任何其他外部放射治疗。在治疗开始前的6周内，可以在放射性核素进行全身治疗。与先前放射治疗有关的临床相关并发症的受试者不符合资格。
8. 除非接受放射疗法和/或手术（包括放射外科手术）进行充分治疗，否则已知的脑转移或颅性硬膜外疾病，并且在治疗开始前至少稳定3个月。符合条件的受试者必须在神经学上是无症状的，并且在开始治疗时没有皮质类固醇治疗。
9. 与口服抗凝剂（例如华法林，直接凝血酶和因子XA抑制剂）的治疗剂量时伴随抗凝治疗。
10. 在过去的六个月中：心肌梗塞，不受控制的心绞痛，冠状动脉/外周动脉搭桥移植物，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，脑血管事故或短暂性缺血性发作。
11. 慢性皮质类固醇或其他免疫抑制剂（除了吸入或局部皮质类固醇或皮质类固醇外，如果有肾细胞癌以外的其他疾病，则每天剂量≤10mg泼尼松）。需要全身性皮质类固醇的脑转移的受试者不符合资格。

12. 该受试者不受控制，大量的间流或近期疾病，包括但不限于以下条件：

    I.心血管疾病：

    1. 有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，严重的心律不齐。
    2. 尽管最佳的降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续的BP> 150 mm Hg收缩期或> 100 mM Hg舒张压。
    3. 在治疗开始前的6个月内，中风（包括TIA），心肌梗塞或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，肺栓塞）。

    ii。胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

    1. 入侵GI的肿瘤，活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病，憩室炎，胆囊炎，有症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺炎或胆汁性导管的急性阻塞，或胃肠道。
    2. 在治疗开始前的6个月内，腹瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿。注意：必须在治疗开始前确认腹腔内脓肿的完全愈合。

    iii。在治疗开始前的3个月内，临床上显着的血尿，血液或血液症的红色> 0.5茶匙（2.5 mL）或其他明显出血（例如肺出血）的其他病史。

    iv。肺部病变（S）或已知的支撑疾病表现。

    V.入侵主要肺血管的病变。

    vi。其他具有临床意义的疾病，例如：

    1. 需要全身治疗的活动感染，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或获得的免疫缺陷综合征（AIDS） - 相关疾病或慢性丙型肝炎或C感染（丙型肝炎病毒（HBV）或肝炎病毒C病毒（HCV）感染[筛查时[阳性HBV表面抗原或HCV RNA如果抗HCV抗体筛选试验阳性]）。
    2. 严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。
    3. 吸收不良综合征。
    4. 无补偿/症状性甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症。
    5. 中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）。
    6. 血液透析或腹膜透析的需求。
    7. 固体器官移植的病史，包括同种异体干细胞移植。
    8. 在过去的6个月中：肺栓塞。
13. 在治疗开始前的3个月内，大手术（例如，胃肠道手术，去除或活检或活检）。在治疗开始前1个月，必须在治疗开始前10天进行治疗开始前1个月（例如，简单切除，拔牙，拔牙）。具有临床相关的持续性并发症的受试者不符合资格。
14. 在治疗开始之前的1个月内，由Fridericia公式（QTCF）计算出的QT间隔> 500毫秒（有关Fridericia公式，请参见第5.5.4节）。必须执行三个心电图。如果QTCF的这三个连续结果的平均值为≤500毫秒，则该受试者在这方面符合资格。
15. 在第一次剂量的AVELUMAB后4周内进行疫苗接种，并且在试验中禁止进行试验，除非给予灭活疫苗。
16. 接收免疫刺激剂时可能恶化的活性自身免疫性疾病。 I型糖尿病，白癜风，牛皮癣或不需要免疫抑制治疗的患者符合条件。
17. 当前使用免疫抑制药物，除了以下内容：鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b。泼尼松或等效的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇； C。类固醇作为高敏反应的预测（例如，CT扫描预科）。
18. 有滥用药物或医学，心理或社会状况的病史，可能会干扰患者参与研究结果的研究或评估结果。
19. 患有不稳定的疾病或医疗状况，或者可能危及患者及其在研究中的依从性的安全性。
20. 怀孕或哺乳的女性。
21. 无法吞咽片剂或胶囊。
22. 已知对研究产品或其制剂中任何成分的已知严重的超敏反应，包括已知对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE级≥3）。