介绍：

沉默的脑梗塞（SBI）是最近公认的，通常被注意到的，但在没有临床明显的神经系统缺陷的情况下，对成像研究的大脑梗塞发现发现。高分辨率大脑成像（例如MRI）的可用性使这些脑血管疾病的秘密标志物的识别和表征成为可能。 SBI，也称为静音中风，是皮层下腔或神经胶质病的皮质区域，假定是由先前的梗塞引起的。

在欧洲和北美进行的大型心血管和衰老研究中，普通人群中SBI的患病率在8％至28％之间。一个关键发现是，在65岁之前，患病率相对较低，随着衰老的逐渐增加。在血管危险因素中，高血压与SBI的关联最强，但是其他血管危险因素（例如中风）与这些病变患病率的增加有关。 SBI的总体患病率远远超过了有症状的中风，据估计，对于每个有症状的中风，大约有10个SBI。

SBI的发病率数据稀疏，可能反映了重复成像研究的需求。大型人口研究的一般人群的发病率估计为每年3％和6.5％。据报道，遵循主动脉瓣置换或颈动脉内膜切除术等方法的据报道，SBI的发生率很高，这可能与这些程序直接相关。在诊断时接受初始MRI的TIA患者的研究数据，然后在指数事件发生一年后重复大脑MRI，显示新SBI的发生率为37％。

有大量证据将SBI与随后发生中风的风险增加，认知能力下降和死亡率的风险增加，这表明SBI是更严重的缺血性脑疾病的前体。

涂层的平台是一类活化的血小板，仅在用两种激动剂（凝血酶和胶原蛋白）同时刺激后检测到，或者是来自热带响尾蛇毒液的胶原受体激动剂凝血酶和渗透素。在无冲程控件中，涂层平台表示约。所有血小板的30％。与患有lacunar中风或对照组的患者相比，中风患者的涂层 - 血小板水平升高。临床梗塞时测量的较高的涂层 - 涂层水平与12个月时复发的风险增加，而较低的涂层 - 涂层水平与发生非常早期住院的主要出血性并发症有关。这些数据支持血小板引发潜力在血栓形成和出血之间的平衡中的作用。

几项调查突出了涂层平台在中风之前的事件中发挥作用的可能性。在无症状的颈动脉狭窄中，与水平<45.2％的患者相比，涂有涂层的血小板水平为45.2％的患者对事件中风的风险最高。在SAH患者中，延迟的脑缺血（最初出血后几天发生的缺血性中风）与立即在梗塞之前立即涂层的涂层骨骼水平急剧增加。中风患者的最新工作发现较高的涂层 - 涂层水平与SBI的存在和数量显着相关。

中风患者的纵向数据探索用于预防二次中风的药物的影响，将氯吡格雷确定为唯一导致治疗开始后涂层 - 涂层水平持续降低的药理剂。阿司匹林，抗凝治疗或他汀类药物并未导致类似的作用。

方法：

研究人员研究的目的是使用随机的双盲阿司匹林控制的临床试验评估氯吡格雷对中风/TIA患者中静音脑梗塞发生率的疗效。研究者的假设是，氯吡格雷治疗将导致在两年内接受过非乳牙中风/TIA患者SBI的发病率降低。

连续符合缺血性中风或TIA为研究资格的神经病学服务（分别参见包含和排除标准）的患者将被随机分为氯吡格雷或阿司匹林，按性别分层。研究统计学家将使用四个或六个的随机块大小创建随机序列，并将实现序列隐藏。这些剂量是预防次级中风的推荐准则的一部分，两种药物均被FDA批准用于预防次级中风。

所有患者将在研究小组中与定期安排的门诊就诊，最多可与当前的研究无关。在12个月的时间点之后，调查人员将与每位患者保持电话接触，以减少随访的损失。在24个月的时间点之前，PI/研究助理将为每位患者订购重复反对的MRI。

两名经验丰富的中风专家在24个月完成重复扫描完成后，将独立审查初始和重复的MRI图像，同时对涂层式 - 平台水平和治疗组视而不见。为了确定SBI发病率，将比较初始和重复的MRI。

SBI将在MRI研究上使用1.5 TESLA磁铁，基于已发表的指南（卵形或不规则形状），3mm，空洞病变，表现出T1高强度和T2高强度特征，以及在Flair序列上表现出低点。此外，皮质SBI（占病变的10％）也可能显示出梗塞周围区域的大脑皮层的一些局灶性萎缩变化。这些病变具有慢性外观，可以通过使用DWI和ADC图像很容易与急性缺血性变化区分开，并且在患者病史中没有相应的，临床上明显的脑血管缺血事件。

使用电子病历，调查人员将收集以下数据：处方药，年龄，性别，种族，种族，过去的病史，中风类型，美国国立卫生学院中风量表（NIHSS）得分（NIHSS）得分，进行诊断研究的结果对于中风，血管危险因素（糖尿病，高血压，大动脉疾病，心房颤动，先前的中风/TIA，高胆固醇血症，肥胖，心脏病，主动脉弓，吸烟，吸烟，饮酒），血液学参数，平均水平计数，平均计数，平均水平，血小板体积，白细胞计数和血红蛋白）和凝血研究（PT，PTT和INR）。

由于先前的研究将SBI的间隔发展与认知功能的下降联系起来，因此将使用MOCA检验筛选出出院时的认知障碍。患有异常MOCA结果的人（<26/30点）将转介到记忆丧失诊所进行记忆丧失评估，包括神经心理学测试。在后续期结束时，将对最初评估并将其与初始结果进行比较的个体进行重复心理学测试。研究人员还将在最初在正常范围内的患者中重复使用MOCA进行认知筛查，并且在24个月时结果异常的患者将接受记忆损失评估。

统计分析：

在1。5年（8.4例患者/月）中，152名参与者（76个氯吡格雷和76名阿司匹林）的目标样本量足以提供疗效效果大小和差异的初步估计，以及有关临床试验进行的可行性信息。该计算提供了80％的功率，可以检测到接受氯吡格雷与阿司匹林的人的SBI危险降低65％，假设2侧0.05α水平，损失到遵循的损失和死亡率为10％，并随之而来 - 持续24个月。即使在临床试验中观察到的效果大小不大，该试验仍然会产生对功效效果大小和差异以及可行性信息的有价值的估计。这些估计值可用于设计更大，更确定的临床试验。

使用对数秩检验，将比较氯吡格雷和阿司匹林臂之间的入射SBI分布时间。使用卡方检验或Fisher对罕见事件的精确测试，将比较治疗组之间的不良事件。分析将基于意向性治疗原则。将进行单独的每项分析分析，分析所有遵守研究药物的患者的数据。不会进行正式的临时疗效分析。数据质量，协议实施，保留和患者依从性和不良事件将每六个月汇总一次。统计显着性将设置为p <0.05。多个插补方法将用于估算丢失的数据。

预期的发现：

研究人员预计，与阿司匹林的治疗相比，SBIS的副剂量治疗以预防继发性中风预防中风将显着降低。当前的数据将为将来的较大试验提供概念证明，并具有更长的随访时间，这些试验还能够评估关键心血管结局的减少，例如中风，心肌梗塞和猝死。此外，将获得有关SBI患者临床和成像特征的关键数据以及认知障碍的进展。

• 药物：氯吡格雷治疗
  随机分组后，在研究期间，患者每天将接受75 mg的氯吡格雷。 VA Research Pharmacy将用ARM 2分配类似的外观药物，以确保干预的双盲性质。氯吡格雷已获得FDA批准用于二次预防中风。随访时间为24个月，在24个月时获得重复的大脑MRI，以评估静音脑梗塞的间隔。
• 药物：阿司匹林治疗
  随机分组后，在研究期间，患者每天将接受阿司匹林325 mg。 VA Research Pharmacy将用ARM 2分配类似的外观药物，以确保干预的双盲性质。阿司匹林已获得FDA批准用于二级预防中风。随访时间为24个月，在24个月时获得重复的大脑MRI，以评估静音脑梗塞的间隔。

• 实验：氯吡格雷
  随机分组后，在研究期间，患者每天将接受氯吡格雷MG。 VA Research Pharmacy将用ARM 2分配类似的外观药（使用“虚拟药”），以确保干预的双盲性质。氯吡格雷已获得FDA批准用于二次预防中风。患者将在24个月内进行24个月的重复脑MRI扫描。
  干预：药物：氯吡格雷治疗
• 实验：阿司匹林
  随机分组后，在研究期间，患者每天将接受阿司匹林。 VA Research Pharmacy将用ARM 1分配类似的外观药（使用“虚拟药”），以确保干预的双盲性质。阿司匹林已获得FDA批准用于二级预防中风。患者将在24个月内进行24个月的重复脑MRI扫描。
  干预：药物：阿司匹林治疗

纳入标准：

• 诊断缺血性中风/TIA
• 症状发作96小时
• 最初的MRI可用，
• 入院时未接受抗血小板治疗
• 治疗医生的医疗决定，指出抗血小板治疗的次要预防（决策独立于研究，并基于每位患者的个人临床决定）。
• 基线涂层的血小板水平为40％，
• 愿意参加研究24个月

排除标准：

• 痴呆症（基于图表审查或自我/代理报告）
• 从症状发作开始> 96小时
• 在放血之前开始抗凝或溶栓剂
• 内出血' target='_blank'>颅内出血或出血
• 末期肾脏疾病（ESRD）
• 无法忍受同意或放血术
• 对氯吡格雷的先前不良/过敏反应
• 治疗医师认为不同的抗血小板剂量或双重抗血小板疗法是唯一的治疗选择

介绍：

沉默的脑梗塞（SBI）是最近公认的，通常被注意到的，但在没有临床明显的神经系统缺陷的情况下，对成像研究的大脑梗塞发现发现。高分辨率大脑成像（例如MRI）的可用性使这些脑血管疾病的秘密标志物的识别和表征成为可能。 SBI，也称为静音中风，是皮层下腔或神经胶质病的皮质区域，假定是由先前的梗塞引起的。

在欧洲和北美进行的大型心血管和衰老研究中，普通人群中SBI的患病率在8％至28％之间。一个关键发现是，在65岁之前，患病率相对较低，随着衰老的逐渐增加。在血管危险因素中，高血压与SBI的关联最强，但是其他血管危险因素（例如中风）与这些病变患病率的增加有关。 SBI的总体患病率远远超过了有症状的中风，据估计，对于每个有症状的中风，大约有10个SBI。

SBI的发病率数据稀疏，可能反映了重复成像研究的需求。大型人口研究的一般人群的发病率估计为每年3％和6.5％。据报道，遵循主动脉瓣置换或颈动脉内膜切除术等方法的据报道，SBI的发生率很高，这可能与这些程序直接相关。在诊断时接受初始MRI的TIA患者的研究数据，然后在指数事件发生一年后重复大脑MRI，显示新SBI的发生率为37％。

有大量证据将SBI与随后发生中风的风险增加，认知能力下降和死亡率的风险增加，这表明SBI是更严重的缺血性脑疾病的前体。

涂层的平台是一类活化的血小板，仅在用两种激动剂（凝血酶和胶原蛋白）同时刺激后检测到，或者是来自热带响尾蛇毒液的胶原受体激动剂凝血酶和渗透素。在无冲程控件中，涂层平台表示约。所有血小板的30％。与患有lacunar中风或对照组的患者相比，中风患者的涂层 - 血小板水平升高。临床梗塞时测量的较高的涂层 - 涂层水平与12个月时复发的风险增加，而较低的涂层 - 涂层水平与发生非常早期住院的主要出血性并发症有关。这些数据支持血小板引发潜力在血栓形成' target='_blank'>血栓形成和出血之间的平衡中的作用。

几项调查突出了涂层平台在中风之前的事件中发挥作用的可能性。在无症状的颈动脉狭窄中，与水平<45.2％的患者相比，涂有涂层的血小板水平为45.2％的患者对事件中风的风险最高。在SAH患者中，延迟的脑缺血（最初出血后几天发生的缺血性中风）与立即在梗塞之前立即涂层的涂层骨骼水平急剧增加。中风患者的最新工作发现较高的涂层 - 涂层水平与SBI的存在和数量显着相关。

中风患者的纵向数据探索用于预防二次中风的药物的影响，将氯吡格雷确定为唯一导致治疗开始后涂层 - 涂层水平持续降低的药理剂。阿司匹林，抗凝治疗或他汀类药物并未导致类似的作用。

方法：

研究人员研究的目的是使用随机的双盲阿司匹林控制的临床试验评估氯吡格雷对中风/TIA患者中静音脑梗塞发生率的疗效。研究者的假设是，氯吡格雷治疗将导致在两年内接受过非乳牙中风/TIA患者SBI的发病率降低。

连续符合缺血性中风或TIA为研究资格的神经病学服务（分别参见包含和排除标准）的患者将被随机分为氯吡格雷或阿司匹林，按性别分层。研究统计学家将使用四个或六个的随机块大小创建随机序列，并将实现序列隐藏。这些剂量是预防次级中风的推荐准则的一部分，两种药物均被FDA批准用于预防次级中风。

所有患者将在研究小组中与定期安排的门诊就诊，最多可与当前的研究无关。在12个月的时间点之后，调查人员将与每位患者保持电话接触，以减少随访的损失。在24个月的时间点之前，PI/研究助理将为每位患者订购重复反对的MRI。

两名经验丰富的中风专家在24个月完成重复扫描完成后，将独立审查初始和重复的MRI图像，同时对涂层式 - 平台水平和治疗组视而不见。为了确定SBI发病率，将比较初始和重复的MRI。

SBI将在MRI研究上使用1.5 TESLA磁铁，基于已发表的指南（卵形或不规则形状），3mm，空洞病变，表现出T1高强度和T2高强度特征，以及在Flair序列上表现出低点。此外，皮质SBI（占病变的10％）也可能显示出梗塞周围区域的大脑皮层的一些局灶性萎缩变化。这些病变具有慢性外观，可以通过使用DWI和ADC图像很容易与急性缺血性变化区分开，并且在患者病史中没有相应的，临床上明显的脑血管缺血事件。

使用电子病历，调查人员将收集以下数据：处方药，年龄，性别，种族，种族，过去的病史，中风类型，美国国立卫生学院中风量表（NIHSS）得分（NIHSS）得分，进行诊断研究的结果对于中风，血管危险因素（糖尿病，高血压，大动脉疾病，心房颤动，先前的中风/TIA，高胆固醇血症，肥胖，心脏病，主动脉弓，吸烟，吸烟，饮酒），血液学参数，平均水平计数，平均计数，平均水平，血小板体积，白细胞计数和血红蛋白）和凝血研究（PT，PTT和INR）。

由于先前的研究将SBI的间隔发展与认知功能的下降联系起来，因此将使用MOCA检验筛选出出院时的认知障碍。患有异常MOCA结果的人（<26/30点）将转介到记忆丧失诊所进行记忆丧失评估，包括神经心理学测试。在后续期结束时，将对最初评估并将其与初始结果进行比较的个体进行重复心理学测试。研究人员还将在最初在正常范围内的患者中重复使用MOCA进行认知筛查，并且在24个月时结果异常的患者将接受记忆损失评估。

统计分析：

在1。5年（8.4例患者/月）中，152名参与者（76个氯吡格雷和76名阿司匹林）的目标样本量足以提供疗效效果大小和差异的初步估计，以及有关临床试验进行的可行性信息。该计算提供了80％的功率，可以检测到接受氯吡格雷与阿司匹林的人的SBI危险降低65％，假设2侧0.05α水平，损失到遵循的损失和死亡率为10％，并随之而来 - 持续24个月。即使在临床试验中观察到的效果大小不大，该试验仍然会产生对功效效果大小和差异以及可行性信息的有价值的估计。这些估计值可用于设计更大，更确定的临床试验。

使用对数秩检验，将比较氯吡格雷和阿司匹林臂之间的入射SBI分布时间。使用卡方检验或Fisher对罕见事件的精确测试，将比较治疗组之间的不良事件。分析将基于意向性治疗原则。将进行单独的每项分析分析，分析所有遵守研究药物的患者的数据。不会进行正式的临时疗效分析。数据质量，协议实施，保留和患者依从性和不良事件将每六个月汇总一次。统计显着性将设置为p <0.05。多个插补方法将用于估算丢失的数据。

预期的发现：

研究人员预计，与阿司匹林的治疗相比，SBIS的副剂量治疗以预防继发性中风预防中风将显着降低。当前的数据将为将来的较大试验提供概念证明，并具有更长的随访时间，这些试验还能够评估关键心血管结局的减少，例如中风，心肌梗塞和猝死。此外，将获得有关SBI患者临床和成像特征的关键数据以及认知障碍的进展。

• 药物：氯吡格雷治疗
  随机分组后，在研究期间，患者每天将接受75 mg的氯吡格雷。 VA Research Pharmacy将用ARM 2分配类似的外观药物，以确保干预的双盲性质。氯吡格雷已获得FDA批准用于二次预防中风。随访时间为24个月，在24个月时获得重复的大脑MRI，以评估静音脑梗塞的间隔。
• 药物：阿司匹林治疗
  随机分组后，在研究期间，患者每天将接受阿司匹林325 mg。 VA Research Pharmacy将用ARM 2分配类似的外观药物，以确保干预的双盲性质。阿司匹林已获得FDA批准用于二级预防中风。随访时间为24个月，在24个月时获得重复的大脑MRI，以评估静音脑梗塞的间隔。

• 实验：氯吡格雷
  随机分组后，在研究期间，患者每天将接受氯吡格雷MG。 VA Research Pharmacy将用ARM 2分配类似的外观药（使用“虚拟药”），以确保干预的双盲性质。氯吡格雷已获得FDA批准用于二次预防中风。患者将在24个月内进行24个月的重复脑MRI扫描。
  干预：药物：氯吡格雷治疗
• 实验：阿司匹林
  随机分组后，在研究期间，患者每天将接受阿司匹林。 VA Research Pharmacy将用ARM 1分配类似的外观药（使用“虚拟药”），以确保干预的双盲性质。阿司匹林已获得FDA批准用于二级预防中风。患者将在24个月内进行24个月的重复脑MRI扫描。
  干预：药物：阿司匹林治疗

纳入标准：

• 诊断缺血性中风/TIA
• 症状发作96小时
• 最初的MRI可用，
• 入院时未接受抗血小板治疗
• 治疗医生的医疗决定，指出抗血小板治疗的次要预防（决策独立于研究，并基于每位患者的个人临床决定）。
• 基线涂层的血小板水平为40％，
• 愿意参加研究24个月

排除标准：

• 痴呆症（基于图表审查或自我/代理报告）
• 从症状发作开始> 96小时
• 在放血之前开始抗凝或溶栓剂
• 内出血' target='_blank'>颅内出血或出血
• 末期肾脏疾病（ESRD）
• 无法忍受同意或放血术
• 对氯吡格雷的先前不良/过敏反应
• 治疗医师认为不同的抗血小板剂量或双重抗血小板疗法是唯一的治疗选择