• 评估CKD-516与Durvalumab联合使用的安全性和耐受性[时间范围：1年]
  根据NCI CTCAE v5.0的不良事件
• 评估CKD-516与Durvalumab结合使用的功效；客观响应[时间范围：1年]
  通过实体瘤的响应评估标准确定的客观响应率
• 无进展生存[时间范围：8周]
  - 从研究产物的治疗开始，直到首先发生疾病进展或死亡的第一个文献，以任何原因的疾病进展或死亡，以任何首先发生。
• 响应持续时间[时间范围：1年]
  首先对第一个记录的疾病进展或死亡导致任何原因引起的疾病进展或死亡的持续时间，以第一次发生
• 总体生存[时间范围：1年]
  从研究产品开始治疗到因任何原因而死亡的时间。

• 肿瘤活检样品的翻译生物标志物评估[时间范围：1年]
  TIL通过多重IHC检测到SMAD4的免疫组织化学，STAT3
• 从血液获得的转化生物标志物评估[时间范围：1年]
  免疫相关 - 促动物面板测定，免疫细胞表型

将评估具有传统3+3剂量升级设计，CKD-516与Durvalumab结合使用的剂量升级队列（第1阶段）。将研究三个剂量水平的CKD-516（9、11、13 mg/m2）与Durvalumab 1,500 mg结合使用。在每个剂量水平上，将招募3至6名患者。在每个剂量水平的所有患者的1个治疗周期完成后，将在安全审查（SRM）审查安全性概况后决定下一个剂量水平的受试者的决定。

扩展队列（第2阶段）第2阶段是一项探索性研究，用于评估CKD-516与Durvalumab在具有特定类型的实体瘤类型的患者中的CKD-516相结合的2阶段剂量（RP2D）的功效（下面列出）。

ARM 1：结直肠癌（CRC）ARM 2：其他癌症（胰腺癌，胆管癌，胃癌，食管癌）

• 结直肠癌
• 实体瘤

• Alexandrov LB，Nik-Zainal S，Wedge DC，Aparicio SA，Behjati S，Biankin AV，Bignell GR，Bolli N，Borg A，Borg A，Børresen-Dale AL，Boyault S，Boyault S，Burkhardt B，Burkhardt B，Butler AP，Caldas C，Davies HR，Desmedt，Desmedt，Desmedt，Desmedt，Desmedt，Desmedt，Desmedt C，Eils R，EyfjördJE，Foekens JA，Greaves M，Hosoda F，Hutter B，Ilicic T，Imbeaud S，Imielinski M，JägerN，JägerN，Jones DT，Jones DT，Jones DT，Jones D，Knappskog S，Knappskog S，Kool M，Kool M，Kool M，Lakhani Sr，Lokhani Sr，López-Otínnne C，Martin S，Munshi NC，Nakamura H，Northcott PA，Pajic M，Papaemmanuil E，Paradiso A，Paradiso A，Pearson JV，Puente XS，Raine K，Raine K，Ramakrishna M，Ramakrishna M，Richardson AL，Richter J，Richter J，Richter J，Rosenstiel P，Rosenstiel P，Schlesner M，Schlesner M，Schumacher TN，，Schumacher TN，，，，Schumacher TN，，，，，地SPAN PN，Teague JW，Totoki Y，Tutt An，Valdés-Mas R，Van Buuren MM，Van'T Veer L，Vincent-Salomon A，Waddell N，Yates LR；澳大利亚胰腺癌基因组倡议； ICGC乳腺癌财团； ICGC MMML-SEQ联盟； ICGC Pedbrain，Zucman-Rossi J，Futreal PA，McDermott U，Lichter P，Meyerson M，Grimmond SM，Siebert R，Campo E，Shibata T，Pfister SM，Pfister SM，Campbell PJ，Stratton MR。人类癌症突变过程的特征。自然。 2013年8月22日； 500（7463）：415-21。 doi：10.1038/nature12477。 Epub 2013 8月14日。 2013年10月10日； 502（7470）：258。 Imielinsk，Marcin [已更正为Imielinski，Marcin]。
• Brahmer JR，Tykodi SS，Chow LQ，Hwu WJ，Topalian SL，Hwu P，Drake CG，Camacho LH，Kauh J，Odunsi K，Pitot HC，Pitot HC，Hamid O，Bhatia O，Bhatia S，Martins R，Martins R，Martins R，Eaton K，Chen S，Chen S，Salay TM，Salay TM，Salay TM ，Alaparthy S，Grosso JF，Korman AJ，Parker SM，Agrawal S，Goldberg SM，Pardoll DM，Gupta A，Wigginton JM。晚期癌症患者抗PD-L1抗体的安全性和活性。 N Engl J Med。 2012年6月28日； 366（26）：2455-65。 doi：10.1056/nejmoa1200694。 Epub 2012年6月2日。
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• Pilat MJ，Lorusso PM。血管破坏药物。 J细胞生物化学。 2006年11月1日； 99（4）：1021-39。

纳入标准：

阶段1;剂量升级队列：

1. 组织病理学的患者确认了各种肿瘤，包括CRC，胰腺癌，胆管癌，胃癌和食管癌，并由Recist 1.1确定的可测量或不可估量的疾病，这些疾病尽管已经进行了标准疗法或对标准疗法不易或不耐受，这些疾病仍在谁没有标准疗法。
2. 年龄>学习时20岁
3. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0或1
4. 必须有至少12周的预期寿命
5. 体重> 30公斤

6. 如下所定义的足够正常器官和骨髓功能：

   • 血红蛋白≥9.0g/dL
   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）1.5 x（每mm3> 1500）
   • 血小板计数≥75x 109/l（>每mm3> 75,000）
   • 血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的机构上限。 （这将不适用于确认的吉尔伯特综合症患者（在没有溶血或肝病病理学的情况下持续或复发性的高胆红素血症，主要是不偶联的）
   • 除非存在肝转移，否则正常机构上限（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5x，在这种情况下必须≤5xULN
7. 所有患者必须提供基于组织的IHC染色的FFPE肿瘤样品，以确定TIL和其他相关性。肿瘤组织可以来自原发性肿瘤或转移活检。如果肿瘤组织不可用，则应在治疗前进行活检收集样品。 IHC的存档肿瘤标本≤3年。
8. 患者必须具有可容纳活检的疾病部位，并成为该机构指南的肿瘤活检的候选者。患者必须愿意在筛查和治疗期间进行新的肿瘤活检。
9. 能够给予签署的知情同意书，其中包括遵守知情同意书（ICF）和本协议中列出的要求和限制。书面知情同意书以及在执行任何与协议相关程序（包括筛查评估）之前，从患者/法律代表获得的任何本地要求的授权。

10. 女性绝经前患者的绝经后状态或血清妊娠阴性检查的证据。如果妇女在没有替代医疗原因的情况下已经闭经12个月，则将被认为是绝经后的。以下特定年龄的要求适用：

    • 如果停止外源荷尔蒙治疗后，妇女在闭经12个月或更长时间，如果她们的闭经症和卵泡刺激激素刺激激素和卵泡刺激的激素水平，则将被认为是绝经后的妇女。接受了手术灭菌（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    • ≥50岁的妇女在停止所有外源荷尔蒙治疗后闭闭12个月或更长时间，将被认为是绝经后的，如果辐射诱导的更年期与1年前的辐射诱导的绝经月经> 1年前，或接受手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分式切除术或子宫切除术）。
11. 患者愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括接受治疗以及预定的访问和检查，包括随访。

扩展队列（第2阶段）

1.通过组织病理学或细胞学检查证实的GI癌患者，包括CRC，胰腺癌，胆管癌，胃癌和食管癌。

2〜11。上面相同

排除标准：

1. 对研究药物的成分过敏的患者
2. 事先接触任何免疫疗法
3. 接受最后剂量的抗癌疗法（化学疗法，免疫疗法，内分泌治疗，靶向治疗，生物治疗，肿瘤栓塞，单克隆抗体）≤14天≤14天，在首次剂量的研究药物之前研究参与前6周）

4. 以前的抗癌治疗中的任何未解决的毒性NCI CTCAE≥2，除了脱包，白癜风和纳入标准中定义的实验室值除外

   • 与研究医师协商后，将逐案评估≥2级神经病的患者。
   • 不可逆性毒性的患者不会合理地预期通过使用杜瓦卢马布治疗的患者只有在与研究医师协商后才可以包括在内。
5. 用于癌症治疗的任何并发化疗，IP，生物学或激素疗法。同时使用激素治疗在非癌症相关疾病（例如激素替代疗法）是可以接受的。
6. 在IP首次剂量之前的28天内，主要的手术程序（由研究者定义）。 （在研究参与前2周内，在进行大桶和/或ONC手术的情况下）
7. 同源器官移植的历史。

8. 主动或先前的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病），憩室炎[除育泌尿病]，腹膜狼疮，肌红斑症，结节症，曲折综合征或Wegener综合征[Granulomatiss [Granulomatiss comploymots）[类风湿关节炎，垂体炎，葡萄膜炎等]）。以下是此标准的例外：

   • 白癜风或脱发的患者
   • 甲状腺功能减退症患者（例如，在悬花综合征之后）稳定的激素替代患者
   • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
   • 在过去的5年中，没有活性疾病的患者可能包括在与研究医师协商后
   • 仅饮食控制的乳糜泻患者
9. 不受控制的间交流疾病，包括但不限于持续或活跃感染，症状性心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常，间质性肺部疾病，严重的慢性胃肠道疾病/与腹泻疾病相关的慢性胃肠道疾病，或限制遵守研究要求，实质上增加了发生不良事件的风险或损害患者给予书面知情同意的能力

10. 除了另一个主要恶性肿瘤的历史

    • 通过治疗意图治疗的恶性肿瘤，在首次剂量的IP之前没有已知的活性疾病≥5年，并且重复出现的潜在风险较低
    • 经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna没有疾病的证据
    • 充分治疗的癌症没有疾病的迹象
11. 主动原发免疫缺陷的病史

12. 主动感染包括结核病（包括临床病史，体格检查和射线照相检查以及与局部实践一致的结核病测试），丙型肝炎和乙型肝炎。

    • 患有过去或分辨的HBV感染的患者（定义为丙型肝炎的存在[抗HBC]和HBSAG的不存在）是符合条件的。通过抗HBC的存在证实，患有慢性丙型肝炎的患者如果在筛查前至少1个月控制疾病，则可能会接受抗病毒治疗。受控的肝炎定义为通过聚合酶链反应（PCR）的血清HBV DNA <2,000 IU/mL。在研究期间，根据机构实践，患有受控乙型肝炎的患者必须保留在抗病毒疗法上，以确保足够的病毒抑制。
    • 仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者才有资格。
13. 在预定的研究治疗前三个月内，血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成病史
14. 存在急性冠状动脉综合征，包括心肌梗塞或不稳定的心绞痛，其他动脉血栓形成事件，包括脑血管事故或短暂性缺血性发作或中风，在预定的首次研究治疗前6个月内
15. 纽约心脏协会（NYHA）II类或更大的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，严重的心律失常需要药物药物或不受控制的高血压（尽管适当的耐抗毒性药物适当

16. 在第一次剂量的杜瓦卢马布（Durvalumab）之前的14天内，当前或先前使用免疫抑制药物。以下是此标准的例外：

    • 鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过泼尼松的10 mg/day >>
    • 类固醇作为高敏反应的预测（例如，CT扫描预科）
17. 在首次剂量的IP之前30天内接收活疫苗。注意：如果入学率，患者在接受IP后最多30天内不应接受实时疫苗。
18. 怀孕或母乳喂养的女性患者，或具有生殖潜力的男性或女性患者，这些患者不愿意从筛查到最后一剂Durvalumab单一疗法后90天使用有效的避孕药。

• 评估CKD-516与Durvalumab联合使用的安全性和耐受性[时间范围：1年]
  根据NCI CTCAE v5.0的不良事件
• 评估CKD-516与Durvalumab结合使用的功效；客观响应[时间范围：1年]
  通过实体瘤的响应评估标准确定的客观响应率
• 无进展生存[时间范围：8周]
  - 从研究产物的治疗开始，直到首先发生疾病进展或死亡的第一个文献，以任何原因的疾病进展或死亡，以任何首先发生。
• 响应持续时间[时间范围：1年]
  首先对第一个记录的疾病进展或死亡导致任何原因引起的疾病进展或死亡的持续时间，以第一次发生
• 总体生存[时间范围：1年]
  从研究产品开始治疗到因任何原因而死亡的时间。

• 肿瘤活检样品的翻译生物标志物评估[时间范围：1年]
  TIL通过多重IHC检测到SMAD4的免疫组织化学，STAT3
• 从血液获得的转化生物标志物评估[时间范围：1年]
  免疫相关 - 促动物面板测定，免疫细胞表型

将评估具有传统3+3剂量升级设计，CKD-516与Durvalumab结合使用的剂量升级队列（第1阶段）。将研究三个剂量水平的CKD-516（9、11、13 mg/m2）与Durvalumab 1,500 mg结合使用。在每个剂量水平上，将招募3至6名患者。在每个剂量水平的所有患者的1个治疗周期完成后，将在安全审查（SRM）审查安全性概况后决定下一个剂量水平的受试者的决定。

扩展队列（第2阶段）第2阶段是一项探索性研究，用于评估CKD-516与Durvalumab在具有特定类型的实体瘤类型的患者中的CKD-516相结合的2阶段剂量（RP2D）的功效（下面列出）。

ARM 1：结直肠癌（CRC）ARM 2：其他癌症（胰腺癌，胆管癌，胃癌，食管癌）

• 结直肠癌
• 实体瘤

• Alexandrov LB，Nik-Zainal S，Wedge DC，Aparicio SA，Behjati S，Biankin AV，Bignell GR，Bolli N，Borg A，Borg A，Børresen-Dale AL，Boyault S，Boyault S，Burkhardt B，Burkhardt B，Butler AP，Caldas C，Davies HR，Desmedt，Desmedt，Desmedt，Desmedt，Desmedt，Desmedt，Desmedt C，Eils R，EyfjördJE，Foekens JA，Greaves M，Hosoda F，Hutter B，Ilicic T，Imbeaud S，Imielinski M，JägerN，JägerN，Jones DT，Jones DT，Jones DT，Jones D，Knappskog S，Knappskog S，Kool M，Kool M，Kool M，Lakhani Sr，Lokhani Sr，López-Otínnne C，Martin S，Munshi NC，Nakamura H，Northcott PA，Pajic M，Papaemmanuil E，Paradiso A，Paradiso A，Pearson JV，Puente XS，Raine K，Raine K，Ramakrishna M，Ramakrishna M，Richardson AL，Richter J，Richter J，Richter J，Rosenstiel P，Rosenstiel P，Schlesner M，Schlesner M，Schumacher TN，，Schumacher TN，，，，Schumacher TN，，，，，地SPAN PN，Teague JW，Totoki Y，Tutt An，Valdés-Mas R，Van Buuren MM，Van'T Veer L，Vincent-Salomon A，Waddell N，Yates LR；澳大利亚胰腺癌基因组倡议； ICGC乳腺癌财团； ICGC MMML-SEQ联盟； ICGC Pedbrain，Zucman-Rossi J，Futreal PA，McDermott U，Lichter P，Meyerson M，Grimmond SM，Siebert R，Campo E，Shibata T，Pfister SM，Pfister SM，Campbell PJ，Stratton MR。人类癌症突变过程的特征。自然。 2013年8月22日； 500（7463）：415-21。 doi：10.1038/nature12477。 Epub 2013 8月14日。 2013年10月10日； 502（7470）：258。 Imielinsk，Marcin [已更正为Imielinski，Marcin]。
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• Pilat MJ，Lorusso PM。血管破坏药物。 J细胞生物化学。 2006年11月1日； 99（4）：1021-39。

纳入标准：

阶段1;剂量升级队列：

1. 组织病理学的患者确认了各种肿瘤，包括CRC，胰腺癌，胆管癌，胃癌和食管癌，并由Recist 1.1确定的可测量或不可估量的疾病，这些疾病尽管已经进行了标准疗法或对标准疗法不易或不耐受，这些疾病仍在谁没有标准疗法。
2. 年龄>学习时20岁
3. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0或1
4. 必须有至少12周的预期寿命
5. 体重> 30公斤

6. 如下所定义的足够正常器官和骨髓功能：

   • 血红蛋白≥9.0g/dL
   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）1.5 x（每mm3> 1500）
   • 血小板计数≥75x 109/l（>每mm3> 75,000）
   • 血清胆红素≤1.5x正常（ULN）的机构上限。 （这将不适用于确认的吉尔伯特综合症患者（在没有溶血或肝病病理学的情况下持续或复发性的高胆红素血症，主要是不偶联的）
   • 除非存在肝转移，否则正常机构上限（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5x，在这种情况下必须≤5xULN
7. 所有患者必须提供基于组织的IHC染色的FFPE肿瘤样品，以确定TIL和其他相关性。肿瘤组织可以来自原发性肿瘤或转移活检。如果肿瘤组织不可用，则应在治疗前进行活检收集样品。 IHC的存档肿瘤标本≤3年。
8. 患者必须具有可容纳活检的疾病部位，并成为该机构指南的肿瘤活检的候选者。患者必须愿意在筛查和治疗期间进行新的肿瘤活检。
9. 能够给予签署的知情同意书，其中包括遵守知情同意书（ICF）和本协议中列出的要求和限制。书面知情同意书以及在执行任何与协议相关程序（包括筛查评估）之前，从患者/法律代表获得的任何本地要求的授权。

10. 女性绝经前患者的绝经后状态或血清妊娠阴性检查的证据。如果妇女在没有替代医疗原因的情况下已经闭经12个月，则将被认为是绝经后的。以下特定年龄的要求适用：

    • 如果停止外源荷尔蒙治疗后，妇女在闭经12个月或更长时间，如果她们的闭经症和卵泡刺激激素刺激激素和卵泡刺激的激素水平，则将被认为是绝经后的妇女。接受了手术灭菌（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    • ≥50岁的妇女在停止所有外源荷尔蒙治疗后闭闭12个月或更长时间，将被认为是绝经后的，如果辐射诱导的更年期与1年前的辐射诱导的绝经月经> 1年前，或接受手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分式切除术或子宫切除术）。
11. 患者愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括接受治疗以及预定的访问和检查，包括随访。

扩展队列（第2阶段）

1.通过组织病理学或细胞学检查证实的GI癌患者，包括CRC，胰腺癌，胆管癌，胃癌和食管癌。

2〜11。上面相同

排除标准：

1. 对研究药物的成分过敏的患者
2. 事先接触任何免疫疗法
3. 接受最后剂量的抗癌疗法（化学疗法，免疫疗法，内分泌治疗，靶向治疗，生物治疗，肿瘤栓塞，单克隆抗体）≤14天≤14天，在首次剂量的研究药物之前研究参与前6周）

4. 以前的抗癌治疗中的任何未解决的毒性NCI CTCAE≥2，除了脱包，白癜风和纳入标准中定义的实验室值除外

   • 与研究医师协商后，将逐案评估≥2级神经病的患者。
   • 不可逆性毒性的患者不会合理地预期通过使用杜瓦卢马布治疗的患者只有在与研究医师协商后才可以包括在内。
5. 用于癌症治疗的任何并发化疗，IP，生物学或激素疗法。同时使用激素治疗在非癌症相关疾病（例如激素替代疗法）是可以接受的。
6. 在IP首次剂量之前的28天内，主要的手术程序（由研究者定义）。 （在研究参与前2周内，在进行大桶和/或ONC手术的情况下）
7. 同源器官移植的历史。

8. 主动或先前的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病），憩室炎[除育泌尿病]，腹膜狼疮，肌红斑症，结节症，曲折综合征或Wegener综合征[Granulomatiss [Granulomatiss comploymots）[类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，垂体炎，葡萄膜炎等]）。以下是此标准的例外：

   • 白癜风或脱发的患者
   • 甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症患者（例如，在悬花综合征之后）稳定的激素替代患者
   • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
   • 在过去的5年中，没有活性疾病的患者可能包括在与研究医师协商后
   • 仅饮食控制的乳糜泻患者
9. 不受控制的间交流疾病，包括但不限于持续或活跃感染，症状性心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常，间质性肺部疾病，严重的慢性胃肠道疾病/与腹泻疾病相关的慢性胃肠道疾病，或限制遵守研究要求，实质上增加了发生不良事件的风险或损害患者给予书面知情同意的能力

10. 除了另一个主要恶性肿瘤的历史

    • 通过治疗意图治疗的恶性肿瘤，在首次剂量的IP之前没有已知的活性疾病≥5年，并且重复出现的潜在风险较低
    • 经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna没有疾病的证据
    • 充分治疗的癌症没有疾病的迹象
11. 主动原发免疫缺陷的病史

12. 主动感染包括结核病（包括临床病史，体格检查和射线照相检查以及与局部实践一致的结核病测试），丙型肝炎和乙型肝炎。

    • 患有过去或分辨的HBV感染的患者（定义为丙型肝炎的存在[抗HBC]和HBSAG的不存在）是符合条件的。通过抗HBC的存在证实，患有慢性丙型肝炎的患者如果在筛查前至少1个月控制疾病，则可能会接受抗病毒治疗。受控的肝炎定义为通过聚合酶链反应（PCR）的血清HBV DNA <2,000 IU/mL。在研究期间，根据机构实践，患有受控乙型肝炎的患者必须保留在抗病毒疗法上，以确保足够的病毒抑制。
    • 仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎（HCV）抗体阳性的患者才有资格。
13. 在预定的研究治疗前三个月内，血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成病史
14. 存在急性冠状动脉综合征，包括心肌梗塞或不稳定的心绞痛，其他动脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成事件，包括脑血管事故或短暂性缺血性发作或中风，在预定的首次研究治疗前6个月内
15. 纽约心脏协会（NYHA）II类或更大的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，严重的心律失常需要药物药物或不受控制的高血压（尽管适当的耐抗毒性药物适当

16. 在第一次剂量的杜瓦卢马布（Durvalumab）之前的14天内，当前或先前使用免疫抑制药物。以下是此标准的例外：

    • 鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过泼尼松的10 mg/day >>
    • 类固醇作为高敏反应的预测（例如，CT扫描预科）
17. 在首次剂量的IP之前30天内接收活疫苗。注意：如果入学率，患者在接受IP后最多30天内不应接受实时疫苗。
18. 怀孕或母乳喂养的女性患者，或具有生殖潜力的男性或女性患者，这些患者不愿意从筛查到最后一剂Durvalumab单一疗法后90天使用有效的避孕药。