• 按中央评估[时间范围：大约45个月]，每条恢复1.1的响应持续时间（DOR）1.1
  DOR被定义为从PR或CR的第一个记录的客观反应（以较早者为准）到疾病进展或死亡的时间（几天）。收回：实体瘤的反应评估标准
• 研究人员评估[时间范围：大约45个月]，每个recist 1.1的客观响应率（ORR）1.1
• 调查员评估[时间范围：大约45个月]，每个recist 1.1的响应持续时间（DOR）1.1
• 有不良事件的参与者数量（AES）[时间范围：大约45个月]
• 严重不良事件（SAE）的参与者人数[时间范围：大约45个月]
• 与安全相关的临床参数变化的参与者人数[时间范围：大约45个月]
• 剂量修改的参与者数量[时间范围：大约45个月]
  剂量修饰包括剂量中断，减少剂量，剂量停用。

研究人员正在寻找一种更好的方法来治疗可能已经扩散到附近组织的肝癌患者，并且不太可能通过治疗（晚期转移性肝细胞癌，HCC）治愈或控制。在批准治疗供人们接受治疗之前，研究人员进行临床试验以更好地了解其安全性及其工作方式。

在这项试验中，研究人员将在少数参与者中了解更多有关试验治疗方法，雷戈非尼。当通过另一种称为pembrolizumab的癌症治疗进行试验治疗时，他们将研究结果。

该试验将有2个部分。第1部分（飞行员阶段）将包括大约52名男女。第2部分（扩展阶段）将包括大约67名男女。所有参与者都将拥有HCC，并年龄在18岁以上。所有参与者都将尝试其他对HCC帮助的治疗方法。这些其他治疗方法（PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂）旨在通过阻止被认为在HCC中起作用的免疫系统中某些蛋白质的活性来起作用。

在试验的两个部分中，参与者将服用雷伐尼并接受pembrolizumab。在飞行员阶段，将有2组参与者。每个参与者加入的小组将基于他们已经获得的HCC的治疗方法。研究人员将审查每个小组的结果，以了解Regorafenib和Pembrolizumab是否比其他人更能帮助一组参与者。这项审查的结果将决定在扩展阶段要治疗的人群。

• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab 400 mg每6周（Q6W）每6周静脉输注（IV）。
  其他名称：KeyTruda / MK-3475
• 药物：Regorafenib（Stivarga，Bay73-4506）
  雷治尼（Regorafenib）将以90 mg QD的起始剂量（即每4周）以90 mg QD的起始剂量（即3周，休假3周）给予口服（PO）。如果每天的起始剂量良好，则剂量应在再氨基替尼的第一个4周周期开始升级至120毫克。

纳入标准：

• 签署知情同意当天≥18岁
• 根据美国肝病研究协会（AASLD）标准，HCC或非侵入性诊断HCC的组织学或细胞学确认
• 不可切除的高级HCC有资格进行全身治疗

• 参与者必须对以单药治疗或与其他疗法结合进行PD-1/PD-L1检查点抑制剂进行先前的1L免疫疗法治疗。这还包括接受pembrolizumab事先治疗的患者作为单一疗法或联合治疗。在此试验中，必须完成至少28天或5个半衰期的洗涤期，以较短者为准。如果由于进展而停产，则需要以下标准来定义PD-1/PD-L1治疗进展：

  1. 至少接受了2剂批准的抗PD-1/PD-L1 mAb。

  2. 如RECIST 1.1所定义，PD-1/PD-L1后已显示出疾病进展。在没有快速临床进展的情况下，自第一个记录的PD之日起不少于四个星期，应通过第二次评估来确认PD的最初证据。

     在明确进展（临床或放射学）的情况下，在保证人的讨论和批准后，可能不需要PD确认。

  3. 抗PD-1/PD-L1 mAb的最后剂量从最后剂量开始，就已经记录了进行性疾病。

  一世。进行性疾病是根据IRECIST II确定的。这项决定是由研究者做出的。一旦确认PD，PD文档的初始日期将被视为疾病进展日期。

• 接受抗PD-1治疗作为辅助治疗的参与者在完全切除肝癌并患有疾病复发（不可切除的现场疾病或远处转移）后，如果他们在主动治疗中或在停止抗PD的6个月内进展，则可以接受疾病复发（无法切除的现场疾病或远处转移）。 -1治疗。

对于这些参与者，以下适用：

1. 不需要第二次评估以确认超出复发的疾病进展；和

2. 他们必须至少接受过至少2剂的抗PD-1/PD-L1 mAb

   • 巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）B期B或C
   • 肝功能状态应为儿童PUGH（CP）A类A。CP状态应根据筛查期间的临床发现和实验室结果来计算。
   • 东部合作肿瘤学集团（ECOG）绩效状态（PS）为0或1。
   • 根据RECIST 1.1，至少通过CT扫描或MRI测量一个可测量的病变。如果在病变中证明进展，则可以认为位于先前受辐照区域或受到其他局部区域治疗的区域中的肿瘤病变可以被认为可以测量。

   • 如果符合以下标准，将允许患有受控（治疗）丙型肝炎病毒（HBV）感染的参与者：

     • 必须至少给予HBV的抗病毒药疗法4周，并且在第一次剂量研究干预之前，HBV病毒负荷必须小于500 IU/mL。
     • 在500 IU/mL以下的病毒载荷进行主动HBV治疗的参与者应在整个研究治疗过程中保持相同的疗法。
     • 抗HBC（+）的参与者，HBSAG阴性，抗HBS阴性，并且在500 IU/ML以下的HBV病毒载量不需要HBV抗病毒预防。

   • 在筛查时，必须提供最近的肿瘤组织（如下所示）。在证明了赞助商的讨论和批准后，将接受没有最近基线肿瘤组织的参与者的例外。

     • 肿瘤组织在入学后的180天内以及最新抗癌治疗的最后剂量后获得
     • 或新的活检

排除标准：

• 纤维状和混合肝细胞/胆管癌亚型。
• 适用于具有治疗意图的局部治疗的疾病患者。
• 经历了任何常见的不良事件术语标准（CTCAE）≥3或任何其他免疫相关毒性的患者，这些毒性导致1 L的免疫检查点抑制剂永久停用治疗。
• CTCAE 3或更高级的持续性蛋白尿。
• 免疫缺陷或患者的诊断正在接受慢性全身类固醇治疗（以超过每天10毫克的泼尼松等效剂量）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究干预措施之前的7天内进行。
• 活性自身免疫性疾病
• 需要类固醇或当前肺炎的（非感染）肺炎病史。
• 在研究药物开始前28天内，任何出血或出血事件CTCAE级≥3。
• 患有大型食管静脉曲张的患者没有接受常规医疗干预治疗的出血风险
• 在研究药物开始之前的6个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性发作），深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞。
• 持续的感染CTCAE级> 2需要全身治疗。
• 研究进入时，双重活性HBV感染（HBSAG（+）和 /或可检测的HBV DNA）和HCV感染（抗HCV AB（+）和可检测的HCV RNA）。
• 尽管医疗管理最佳，但不受控制的高血压（收缩压> 150 mmHg或舒张压> 90 mmHg）。
• 不稳定的心绞痛（静止的心绞痛症状），新的心绞痛（在过去3个月内开始）。
• 在开始研究干预之前不到6个月的心肌梗塞。
• 胸腔积液或腹水会导致呼吸道损害（CTCAE级≥2次呼吸困难）。
• 先前患有恶性肿瘤的患者（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌症：膀胱，胃，结肠，宫颈/异常增生，黑色素瘤或乳腺癌，黑色素瘤或乳腺癌）被排除在外，除非至少在研究入境前3年实现完全缓解
• 已知的活性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌脑膜炎。患有先前治疗的脑转移的参与者，只要放射学稳定，他们就可以参与
• 腹泻的重大急性胃肠道疾病是主要症状
• 先前用1L中的任何酪氨酸激酶抑制剂进行单一疗法治疗。
• 先前用雷莫非尼治疗，结合疗法与免疫检查点抑制剂进行治疗。
• 在签署知情同意书之前的7天内，在签署知情同意书之前的4周内对血液产物的输血。
• 在这项研究中，先前对治疗的分配。
• 以前（至少至少28天，或者在研究治疗开始之前，以较短者为准的研究药物的5个半衰期）或与研究药物相关的另一项临床研究。

• 按中央评估[时间范围：大约45个月]，每条恢复1.1的响应持续时间（DOR）1.1
  DOR被定义为从PR或CR的第一个记录的客观反应（以较早者为准）到疾病进展或死亡的时间（几天）。收回：实体瘤的反应评估标准
• 研究人员评估[时间范围：大约45个月]，每个recist 1.1的客观响应率（ORR）1.1
• 调查员评估[时间范围：大约45个月]，每个recist 1.1的响应持续时间（DOR）1.1
• 有不良事件的参与者数量（AES）[时间范围：大约45个月]
• 严重不良事件（SAE）的参与者人数[时间范围：大约45个月]
• 与安全相关的临床参数变化的参与者人数[时间范围：大约45个月]
• 剂量修改的参与者数量[时间范围：大约45个月]
  剂量修饰包括剂量中断，减少剂量，剂量停用。

研究人员正在寻找一种更好的方法来治疗可能已经扩散到附近组织的肝癌患者，并且不太可能通过治疗（晚期转移性肝细胞癌，HCC）治愈或控制。在批准治疗供人们接受治疗之前，研究人员进行临床试验以更好地了解其安全性及其工作方式。

在这项试验中，研究人员将在少数参与者中了解更多有关试验治疗方法，雷戈非尼。当通过另一种称为pembrolizumab的癌症治疗进行试验治疗时，他们将研究结果。

该试验将有2个部分。第1部分（飞行员阶段）将包括大约52名男女。第2部分（扩展阶段）将包括大约67名男女。所有参与者都将拥有HCC，并年龄在18岁以上。所有参与者都将尝试其他对HCC帮助的治疗方法。这些其他治疗方法（PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂）旨在通过阻止被认为在HCC中起作用的免疫系统中某些蛋白质的活性来起作用。

在试验的两个部分中，参与者将服用雷伐尼并接受pembrolizumab。在飞行员阶段，将有2组参与者。每个参与者加入的小组将基于他们已经获得的HCC的治疗方法。研究人员将审查每个小组的结果，以了解Regorafenib和Pembrolizumab是否比其他人更能帮助一组参与者。这项审查的结果将决定在扩展阶段要治疗的人群。

• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab 400 mg每6周（Q6W）每6周静脉输注（IV）。
  其他名称：KeyTruda / MK-3475
• 药物：Regorafenib（Stivarga，Bay73-4506）
  雷治尼（Regorafenib）将以90 mg QD的起始剂量（即每4周）以90 mg QD的起始剂量（即3周，休假3周）给予口服（PO）。如果每天的起始剂量良好，则剂量应在再氨基替尼的第一个4周周期开始升级至120毫克。

纳入标准：

• 签署知情同意当天≥18岁
• 根据美国肝病研究协会（AASLD）标准，HCC或非侵入性诊断HCC的组织学或细胞学确认
• 不可切除的高级HCC有资格进行全身治疗

• 参与者必须对以单药治疗或与其他疗法结合进行PD-1/PD-L1检查点抑制剂进行先前的1L免疫疗法治疗。这还包括接受pembrolizumab事先治疗的患者作为单一疗法或联合治疗。在此试验中，必须完成至少28天或5个半衰期的洗涤期，以较短者为准。如果由于进展而停产，则需要以下标准来定义PD-1/PD-L1治疗进展：

  1. 至少接受了2剂批准的抗PD-1/PD-L1 mAb。

  2. 如RECIST 1.1所定义，PD-1/PD-L1后已显示出疾病进展。在没有快速临床进展的情况下，自第一个记录的PD之日起不少于四个星期，应通过第二次评估来确认PD的最初证据。

     在明确进展（临床或放射学）的情况下，在保证人的讨论和批准后，可能不需要PD确认。

  3. 抗PD-1/PD-L1 mAb的最后剂量从最后剂量开始，就已经记录了进行性疾病。

  一世。进行性疾病是根据IRECIST II确定的。这项决定是由研究者做出的。一旦确认PD，PD文档的初始日期将被视为疾病进展日期。

• 接受抗PD-1治疗作为辅助治疗的参与者在完全切除肝癌并患有疾病复发（不可切除的现场疾病或远处转移）后，如果他们在主动治疗中或在停止抗PD的6个月内进展，则可以接受疾病复发（无法切除的现场疾病或远处转移）。 -1治疗。

对于这些参与者，以下适用：

1. 不需要第二次评估以确认超出复发的疾病进展；和

2. 他们必须至少接受过至少2剂的抗PD-1/PD-L1 mAb

   • 巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）B期B或C
   • 肝功能状态应为儿童PUGH（CP）A类A。CP状态应根据筛查期间的临床发现和实验室结果来计算。
   • 东部合作肿瘤学集团（ECOG）绩效状态（PS）为0或1。
   • 根据RECIST 1.1，至少通过CT扫描或MRI测量一个可测量的病变。如果在病变中证明进展，则可以认为位于先前受辐照区域或受到其他局部区域治疗的区域中的肿瘤病变可以被认为可以测量。

   • 如果符合以下标准，将允许患有受控（治疗）丙型肝炎病毒（HBV）感染的参与者：

     • 必须至少给予HBV的抗病毒药疗法4周，并且在第一次剂量研究干预之前，HBV病毒负荷必须小于500 IU/mL。
     • 在500 IU/mL以下的病毒载荷进行主动HBV治疗的参与者应在整个研究治疗过程中保持相同的疗法。
     • 抗HBC（+）的参与者，HBSAG阴性，抗HBS阴性，并且在500 IU/ML以下的HBV病毒载量不需要HBV抗病毒预防。

   • 在筛查时，必须提供最近的肿瘤组织（如下所示）。在证明了赞助商的讨论和批准后，将接受没有最近基线肿瘤组织的参与者的例外。

     • 肿瘤组织在入学后的180天内以及最新抗癌治疗的最后剂量后获得
     • 或新的活检

排除标准：

• 纤维状和混合肝细胞/胆管癌亚型。
• 适用于具有治疗意图的局部治疗的疾病患者。
• 经历了任何常见的不良事件术语标准（CTCAE）≥3或任何其他免疫相关毒性的患者，这些毒性导致1 L的免疫检查点抑制剂永久停用治疗。
• CTCAE 3或更高级的持续性蛋白尿。
• 免疫缺陷或患者的诊断正在接受慢性全身类固醇治疗（以超过每天10毫克的泼尼松等效剂量）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究干预措施之前的7天内进行。
• 活性自身免疫性疾病
• 需要类固醇或当前肺炎的（非感染）肺炎病史。
• 在研究药物开始前28天内，任何出血或出血事件CTCAE级≥3。
• 患有大型食管静脉曲张的患者没有接受常规医疗干预治疗的出血风险
• 在研究药物开始之前的6个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血性发作），深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞。
• 持续的感染CTCAE级> 2需要全身治疗。
• 研究进入时，双重活性HBV感染（HBSAG（+）和 /或可检测的HBV DNA）和HCV感染（抗HCV AB（+）和可检测的HCV RNA）。
• 尽管医疗管理最佳，但不受控制的高血压（收缩压> 150 mmHg或舒张压> 90 mmHg）。
• 不稳定的心绞痛（静止的心绞痛症状），新的心绞痛（在过去3个月内开始）。
• 在开始研究干预之前不到6个月的心肌梗塞。
• 胸腔积液或腹水会导致呼吸道损害（CTCAE级≥2次呼吸困难）。
• 先前患有恶性肿瘤的患者（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌症：膀胱，胃，结肠，宫颈/异常增生，黑色素瘤或乳腺癌，黑色素瘤或乳腺癌）被排除在外，除非至少在研究入境前3年实现完全缓解
• 已知的活性中枢神经系统（CNS）转移和/或癌脑膜炎。患有先前治疗的脑转移的参与者，只要放射学稳定，他们就可以参与
• 腹泻的重大急性胃肠道疾病是主要症状
• 先前用1L中的任何酪氨酸激酶抑制剂进行单一疗法治疗。
• 先前用雷莫非尼治疗，结合疗法与免疫检查点抑制剂进行治疗。
• 在签署知情同意书之前的7天内，在签署知情同意书之前的4周内对血液产物的输血。
• 在这项研究中，先前对治疗的分配。
• 以前（至少至少28天，或者在研究治疗开始之前，以较短者为准的研究药物的5个半衰期）或与研究药物相关的另一项临床研究。