• 24个月[时间范围：24个月]在24个月时的9-HPT PEG速度（任务/秒）
  为了确定cladribine片剂在降低PWAM中上肢功能恶化方面是否具有疗效优势。为了研究24个月内3.5mg/kg的甲别宾片是否是使用9孔PEG测试（9HPT）PEG速度在24个月时测量的PWAM中的有效DMT。
• 9-HPT在24个月不恶化的患者[时间范围：24个月]

• 在临床结局指标中进行24个月的24个月的变化：EDSS [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  甲基替替替替比与安慰剂组的比例，在24个月内，EDSS得分> = 0.5> = 0.5。
• 在研究的24个月内，临床结局指标的变化：ARAT [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  ARAT（上肢功能测试）上肢功能测试评分
• 在临床结局指标中进行24个月的24个月的变化：Abilhand [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  手动能力的Abilhand分数
• 在研究的24个月内改变临床结局指标：T25FTWT [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  下肢功能：将收集T25FTWT（定时25英尺步骤测试），以两次能够行走所需的距离。
• 在研究24个月的临床结局指标中的变化：SLCVA [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  SLCVA（斯隆低对比度字母视力）得分。
• 在研究的24个月内的临床结局指标的变化：MSIS-29V2 [时间范围：筛查，，第6、12、18和24个月]
  MSIS-29V2（多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症影响量表）生活质量得分
• 在研究24个月的临床结局指标中的变化：SDMT [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  SDMT（符号数字模式测试）得分。
• 在研究24个月内的临床结局指标的变化：NFI-MS [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  NFI-MS（神经疲劳指标 - 杂化性硬化症）评分。
• 在研究24个月内的临床结局指标的变化：Euroqol EQ-5D-5L [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  成本效用：使用EuroQol EQ-5D-5L和Carer的通用健康相关的生活质量，使用EuroQol EQ-5D-5L，健康和社会保健和社会护理和社会护理和社会护理以及其他费用。
• 在研究24个月内的临床结局指标的变化：Euroqol EQ-5D-5L [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  成本效用：使用EuroQol EQ-5D-5L测量的护理人员的通用健康相关生活质量
• 在研究24个月内的临床结局指标的变化：Euroqol EQ-5D-5L [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  成本效用：健康和社会护理和其他成本。
• 在研究24个月内的临床结局指标的变化：WPAI-GH [时间范围：基线，第6、12、18和24个月]
  WPAI-GH（工作效率和活动障碍问卷：一般健康v2.0（WPAI：GH）得分
• 不利事件的安全/发生[时间范围：通过研究完成，平均24个月]
  安全：

  • 任何AES/SAE，
  • 淋巴细胞减少症（外周血淋巴细胞计数），
  • 严重的感染，
  • 恶性肿瘤。
  • 怀孕
  • 特殊情况（例如过量）
• 防止大脑体积损失[时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）使用维也纳技术评估的心室体积的24个月内变化。
• 防止大脑体积损失[时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）使用“使用临床化的结构图像评估”（锡耶纳）技术评估的24个月的大脑体积变化（锡耶纳）技术
• 防止脊髓横截面区域的损失[时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）24个月内脊髓总横断面区域（在C2级）变化
• 防止新的局灶性脱髓鞘病变和T2疾病负担增加。 [时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）24个月内新的局灶性脱髓鞘脑损伤的总数
• 防止T1加权MRI [时间范围：筛查，第6个月和24个）在T1加权MRI上进行新的低强度病变（“黑洞”）
  （MRI）24个月内新的低强度T1病变的总数
• 无盲度[时间范围：24个月]
  确定参与者和试验小组在24个月时对治疗分配的感知。

• 确定cladribine是否与内存BCELL计数相关。 [时间范围：筛查，第12个月和24个]
  记忆B细胞（CD19+细胞计数的总数和百分比）及其与上肢功能的关联，如9HPT速度测量。
• 确定内存B细胞计数与9HPT速度之间的关联。 [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  9HPT速度
• 确定内存B细胞计数与9HPT速度之间的关联。 [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  Arat得分
• 确定内存B细胞计数，上肢功能和S-NFL水平之间的关联。 [时间范围：筛查，第12个月和24个]
  与基线相比，在6和24个月时血清NFL。
• 为了确定IMP对皮质和深灰物质体积的影响，丘脑，海马和心室体积（维也纳）以及缓慢膨胀（即长期活性）病变。 [时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）在皮质大脑体积的研究24个月内变化
• 为了确定IMP对皮质和深灰物质体积的影响，丘脑，海马和心室体积（维也纳）以及缓慢膨胀（即长期活性）病变。 [时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）在丘脑脑体积的24个月内改变了24个月的变化
• 为了确定IMP对皮质和深灰物质体积的影响，丘脑，海马和心室体积（维也纳）以及缓慢膨胀（即长期活性）病变。 [时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）在研究海马大脑体积的24个月内改变
• 为了确定IMP对皮质和深灰物质体积的影响，丘脑，海马和心室体积（维也纳）以及缓慢膨胀（即长期活性）病变。 [时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）在研究的24个月内改变了新的慢慢扩张/不断发展的病变（SELS）

MS是中枢神经系统（CNS）的一种慢性炎症性和退化性疾病，在英国影响了12万多人，全世界有250万人。

没有疾病修改治疗（DMT），大多数MS（PWM）的人将在发病后的10年内出现严重的残疾，而50％的人将在20年内需要轮椅援助。在短期内（2年内8-10天/年）治疗的患者，方便，高效和CNS渗透性DMT用于复发多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（PWRMS）。

它有效地耗尽了B细胞，尤其是记忆B细胞，这是MS疾病控制的可能关键机理。克拉德替宾是这项研究的研究产品，因为它目前尚未用于治疗6.5-8.5的EDSS患者。这是一个多中心的，随机的双盲安慰剂控制期IIB期，用于测试克拉德替比片（Mavenclad®）（24个月内3.5mg/kg），以确保安全性，有效性和成本效益，并提高对其动作的机械理解在患有高级MS（PWAMS）的人中。

• 高级多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症
• 进行性多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症

• 药物：克拉德替宾（Mavenclad®）

  克拉德替宾（Mavenclad®）3.5mg/kg，在两个治疗课程（相隔12个月）中以重量调整后的10mg片剂施用，每次持续8-10天。

  克拉德替宾（Mavenclad®）10mg可提供1片，4片和6片的水泡包装。

• 药物：安慰剂

  安慰剂作为重量调整的片剂，分为两种治疗课程（相隔12个月），每人持续8-10天。

  安慰剂10mg有1片，4片和6片的水泡包装。

• 主动比较器：克拉德替宾（Mavenclad®）
  干预：药物：克拉德替宾（Mavenclad®）
• 安慰剂比较器：安慰剂
  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

1. 18岁以上的PWAM，EDSS为6.5-8.5（包括）
2. 根据NHS建议的指南，男性和女性的肠癌筛查病史以及女性宫颈癌和乳腺癌筛查的历史。 https://www.nhs.uk/conditions/nhs-screening/
3. 能够在180秒内用任何上肢完成9HPT。每只手的两次尝试的平均得分都应用于评估资格。
4. 根据麦当劳标准（2017）Thompson等人确认MS诊断。 2018）
5. 在调查员的判断中，在筛查日期之前的两年内，上肢功能恶化的证据

排除标准：

1. 应排除对任何等级的甲别宾的已知超敏反应的参与者（根据CTCAE分级系统）应排除
2. 通过PI或授权的亚评估剂确定的任何不受控制的糖尿病，动脉高血压和高胆固醇血症
3. 中风，深静脉或窦性血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成和/或心肌梗塞的病史
4. 中度至重度肾功能不全（肌酐清除率<60 mL/min）
5. 中度至重度肝损伤（儿童 - 佩格得分> 6）
6. 明显的合并症，例如心脏衰竭，肾功能衰竭，恶性肿瘤或其他健康状况，而PI或授权的子侵犯者则排除了参与
7. 怀孕，包括计划父亲或母乳喂养
8. 体重少<40kg
9. 不愿在整个试验期间使用有效的避孕措施，直到上次执政后至少六个月。这不适用于绝经后妇女
10. 急性感染
11. 人类免疫缺陷病毒1和/或2感染
12. 活跃的慢性感染（梅毒，结核病，肝炎）
13. 癌前状况或癌症先前的诊断
14. 总淋巴细胞计数<1.0*109/ml
15. 水痘带状疱疹IgG，风疹，麻疹，腮腺炎的静脉导率。属于此类别的潜在参与者可能会接受疫苗接种，并且一旦完整的课程完成，就可以（再次）进行筛查。
16. 筛查前六个月内复发
17. 无法完成MRI（MRI的禁忌症，包括但不限于MRI非兼容起搏器，耳蜗植入物，颅内血管夹，在研究后6周内进行的手术，冠状支架在冠状动脉支架之前，在冠状动脉支架之前植入了8周。预期的MRI，严重的焦虑或幽闭恐惧症等或禁忌GD给药。

18. 筛查后三个月内因MS复发/进展而导致的类固醇治疗。

    一旦三个月的窗口过期，属于此类别的PWAM可能会进行进一步的筛查，如果在此期间未进行类固醇治疗，则可能会包括在内。

19. 在筛查前三个月内，用任何干扰素β，乙酸甘蓝蛋白酶，替氟纳胺或二甲基二甲酯治疗。
20. 在筛选的三个月内，用纳塔利扎单抗，芬洛莫德，辛莫德，ponesimod，ozanimod（或其他鞘氨醇1-磷酸受体调节剂）处理。
21. 筛查前六个月内用硫唑嘌呤，甲氨蝶呤或环孢菌素治疗。
22. 在考虑之前，用Teriflunomide处理的PWAM需要加速消除该化合物（研究和病例医学研究2019）。
23. Treatment with haematopoietic stem cell tr​​ansplantation (HSCT), mitoxantrone, cyclophosphamide, cladribine, alemtuzumab or another B cell depleting compound, such as rituximab, ocrelizumab, ublitiuximab, ofatumumab, or biosimilars, unless the participant concerned has a memory B cell level of ≥20外周血中CD19+种群的％。这种水平通常不会比上次药物管理局后至少六个月提前预期。因此，接受此类治疗的参与者将必须在筛选时对其CD19+/CD27+记忆B细胞水平进行测试。
24. 用烟丁治疗：如果他们已经在治疗至少六个月了，则参与者应在整个试验过程中继续进行。但是，在签署同意书后开始连续的烟丁处理将导致用IMP/安慰剂治疗。
25. 在过去6个月内同时参与或先前参与IMP或医疗设备的临床试验。
26. 无法吞咽平板电脑

• 伦敦大学学院
• 普利茅斯大学
• 爱丁堡大学
• 利兹大学
• 利兹教学医院NHS Trust

• 24个月[时间范围：24个月]在24个月时的9-HPT PEG速度（任务/秒）
  为了确定cladribine片剂在降低PWAM中上肢功能恶化方面是否具有疗效优势。为了研究24个月内3.5mg/kg的甲别宾片是否是使用9孔PEG测试（9HPT）PEG速度在24个月时测量的PWAM中的有效DMT。
• 9-HPT在24个月不恶化的患者[时间范围：24个月]

• 在临床结局指标中进行24个月的24个月的变化：EDSS [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  甲基替替替替比与安慰剂组的比例，在24个月内，EDSS得分> = 0.5> = 0.5。
• 在研究的24个月内，临床结局指标的变化：ARAT [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  ARAT（上肢功能测试）上肢功能测试评分
• 在临床结局指标中进行24个月的24个月的变化：Abilhand [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  手动能力的Abilhand分数
• 在研究的24个月内改变临床结局指标：T25FTWT [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  下肢功能：将收集T25FTWT（定时25英尺步骤测试），以两次能够行走所需的距离。
• 在研究24个月的临床结局指标中的变化：SLCVA [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  SLCVA（斯隆低对比度字母视力）得分。
• 在研究的24个月内的临床结局指标的变化：MSIS-29V2 [时间范围：筛查，，第6、12、18和24个月]
  MSIS-29V2（多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症影响量表）生活质量得分
• 在研究24个月的临床结局指标中的变化：SDMT [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  SDMT（符号数字模式测试）得分。
• 在研究24个月内的临床结局指标的变化：NFI-MS [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  NFI-MS（神经疲劳指标 - 杂化性硬化症）评分。
• 在研究24个月内的临床结局指标的变化：Euroqol EQ-5D-5L [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  成本效用：使用EuroQol EQ-5D-5L和Carer的通用健康相关的生活质量，使用EuroQol EQ-5D-5L，健康和社会保健和社会护理和社会护理和社会护理以及其他费用。
• 在研究24个月内的临床结局指标的变化：Euroqol EQ-5D-5L [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  成本效用：使用EuroQol EQ-5D-5L测量的护理人员的通用健康相关生活质量
• 在研究24个月内的临床结局指标的变化：Euroqol EQ-5D-5L [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  成本效用：健康和社会护理和其他成本。
• 在研究24个月内的临床结局指标的变化：WPAI-GH [时间范围：基线，第6、12、18和24个月]
  WPAI-GH（工作效率和活动障碍问卷：一般健康v2.0（WPAI：GH）得分
• 不利事件的安全/发生[时间范围：通过研究完成，平均24个月]
  安全：

  • 任何AES/SAE，
  • 淋巴细胞减少症（外周血淋巴细胞计数），
  • 严重的感染，
  • 恶性肿瘤。
  • 怀孕
  • 特殊情况（例如过量）
• 防止大脑体积损失[时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）使用维也纳技术评估的心室体积的24个月内变化。
• 防止大脑体积损失[时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）使用“使用临床化的结构图像评估”（锡耶纳）技术评估的24个月的大脑体积变化（锡耶纳）技术
• 防止脊髓横截面区域的损失[时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）24个月内脊髓总横断面区域（在C2级）变化
• 防止新的局灶性脱髓鞘病变和T2疾病负担增加。 [时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）24个月内新的局灶性脱髓鞘脑损伤的总数
• 防止T1加权MRI [时间范围：筛查，第6个月和24个）在T1加权MRI上进行新的低强度病变（“黑洞”）
  （MRI）24个月内新的低强度T1病变的总数
• 无盲度[时间范围：24个月]
  确定参与者和试验小组在24个月时对治疗分配的感知。

• 确定cladribine是否与内存BCELL计数相关。 [时间范围：筛查，第12个月和24个]
  记忆B细胞（CD19+细胞计数的总数和百分比）及其与上肢功能的关联，如9HPT速度测量。
• 确定内存B细胞计数与9HPT速度之间的关联。 [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  9HPT速度
• 确定内存B细胞计数与9HPT速度之间的关联。 [时间范围：筛查，第6、12、18和24个月]
  Arat得分
• 确定内存B细胞计数，上肢功能和S-NFL水平之间的关联。 [时间范围：筛查，第12个月和24个]
  与基线相比，在6和24个月时血清NFL。
• 为了确定IMP对皮质和深灰物质体积的影响，丘脑，海马和心室体积（维也纳）以及缓慢膨胀（即长期活性）病变。 [时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）在皮质大脑体积的研究24个月内变化
• 为了确定IMP对皮质和深灰物质体积的影响，丘脑，海马和心室体积（维也纳）以及缓慢膨胀（即长期活性）病变。 [时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）在丘脑脑体积的24个月内改变了24个月的变化
• 为了确定IMP对皮质和深灰物质体积的影响，丘脑，海马和心室体积（维也纳）以及缓慢膨胀（即长期活性）病变。 [时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）在研究海马大脑体积的24个月内改变
• 为了确定IMP对皮质和深灰物质体积的影响，丘脑，海马和心室体积（维也纳）以及缓慢膨胀（即长期活性）病变。 [时间范围：筛查，第6和24个月]
  （MRI）在研究的24个月内改变了新的慢慢扩张/不断发展的病变（SELS）

MS是中枢神经系统（CNS）的一种慢性炎症性和退化性疾病，在英国影响了12万多人，全世界有250万人。

没有疾病修改治疗（DMT），大多数MS（PWM）的人将在发病后的10年内出现严重的残疾，而50％的人将在20年内需要轮椅援助。在短期内（2年内8-10天/年）治疗的患者，方便，高效和CNS渗透性DMT用于复发多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（PWRMS）。

它有效地耗尽了B细胞，尤其是记忆B细胞，这是MS疾病控制的可能关键机理。克拉德替宾是这项研究的研究产品，因为它目前尚未用于治疗6.5-8.5的EDSS患者。这是一个多中心的，随机的双盲安慰剂控制期IIB期，用于测试克拉德替比片（Mavenclad®）（24个月内3.5mg/kg），以确保安全性，有效性和成本效益，并提高对其动作的机械理解在患有高级MS（PWAMS）的人中。

• 高级多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症
• 进行性多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症

• 药物：克拉德替宾（Mavenclad®）

  克拉德替宾（Mavenclad®）3.5mg/kg，在两个治疗课程（相隔12个月）中以重量调整后的10mg片剂施用，每次持续8-10天。

  克拉德替宾（Mavenclad®）10mg可提供1片，4片和6片的水泡包装。

• 药物：安慰剂

  安慰剂作为重量调整的片剂，分为两种治疗课程（相隔12个月），每人持续8-10天。

  安慰剂10mg有1片，4片和6片的水泡包装。

• 主动比较器：克拉德替宾（Mavenclad®）
  干预：药物：克拉德替宾（Mavenclad®）
• 安慰剂比较器：安慰剂
  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

1. 18岁以上的PWAM，EDSS为6.5-8.5（包括）
2. 根据NHS建议的指南，男性和女性的肠癌筛查病史以及女性宫颈癌和乳腺癌筛查的历史。 https://www.nhs.uk/conditions/nhs-screening/
3. 能够在180秒内用任何上肢完成9HPT。每只手的两次尝试的平均得分都应用于评估资格。
4. 根据麦当劳标准（2017）Thompson等人确认MS诊断。 2018）
5. 在调查员的判断中，在筛查日期之前的两年内，上肢功能恶化的证据

排除标准：

1. 应排除对任何等级的甲别宾的已知超敏反应的参与者（根据CTCAE分级系统）应排除
2. 通过PI或授权的亚评估剂确定的任何不受控制的糖尿病，动脉高血压和高胆固醇血症
3. 中风，深静脉或窦性血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成和/或心肌梗塞的病史
4. 中度至重度肾功能不全（肌酐清除率<60 mL/min）
5. 中度至重度肝损伤（儿童 - 佩格得分> 6）
6. 明显的合并症，例如心脏衰竭，肾功能衰竭，恶性肿瘤或其他健康状况，而PI或授权的子侵犯者则排除了参与
7. 怀孕，包括计划父亲或母乳喂养
8. 体重少<40kg
9. 不愿在整个试验期间使用有效的避孕措施，直到上次执政后至少六个月。这不适用于绝经后妇女
10. 急性感染
11. 人类免疫缺陷病毒1和/或2感染
12. 活跃的慢性感染（梅毒，结核病，肝炎）
13. 癌前状况或癌症先前的诊断
14. 总淋巴细胞计数<1.0*109/ml
15. 水痘带状疱疹IgG，风疹，麻疹，腮腺炎的静脉导率。属于此类别的潜在参与者可能会接受疫苗接种，并且一旦完整的课程完成，就可以（再次）进行筛查。
16. 筛查前六个月内复发
17. 无法完成MRI（MRI的禁忌症，包括但不限于MRI非兼容起搏器，耳蜗植入物，颅内血管夹，在研究后6周内进行的手术，冠状支架在冠状动脉支架之前，在冠状动脉支架之前植入了8周。预期的MRI，严重的焦虑或幽闭恐惧症等或禁忌GD给药。

18. 筛查后三个月内因MS复发/进展而导致的类固醇治疗。

    一旦三个月的窗口过期，属于此类别的PWAM可能会进行进一步的筛查，如果在此期间未进行类固醇治疗，则可能会包括在内。

19. 在筛查前三个月内，用任何干扰素β，乙酸甘蓝蛋白酶，替氟纳胺或二甲基二甲酯治疗。
20. 在筛选的三个月内，用纳塔利扎单抗，芬洛莫德，辛莫德，ponesimod，ozanimod（或其他鞘氨醇1-磷酸受体调节剂）处理。
21. 筛查前六个月内用硫唑嘌呤，甲氨蝶呤或环孢菌素治疗。
22. 在考虑之前，用Teriflunomide处理的PWAM需要加速消除该化合物（研究和病例医学研究2019）。
23. Treatment with haematopoietic stem cell tr​​ansplantation (HSCT), mitoxantrone, cyclophosphamide, cladribine, alemtuzumab or another B cell depleting compound, such as rituximab, ocrelizumab, ublitiuximab, ofatumumab, or biosimilars, unless the participant concerned has a memory B cell level of ≥20外周血中CD19+种群的％。这种水平通常不会比上次药物管理局后至少六个月提前预期。因此，接受此类治疗的参与者将必须在筛选时对其CD19+/CD27+记忆B细胞水平进行测试。
24. 用烟丁治疗：如果他们已经在治疗至少六个月了，则参与者应在整个试验过程中继续进行。但是，在签署同意书后开始连续的烟丁处理将导致用IMP/安慰剂治疗。
25. 在过去6个月内同时参与或先前参与IMP或医疗设备的临床试验。
26. 无法吞咽平板电脑

• 伦敦大学学院
• 普利茅斯大学
• 爱丁堡大学
• 利兹大学
• 利兹教学医院NHS Trust