• 不良事件的发病率[时间范围：最多在上次研究产品管理后30天]
  不良事件的发病率和严重性和严重的不良事件与Talazoparib与palbociclib（ARM A），Axitinib（Arm B）和Crizotinib（ARM C）的患者进行治疗。不良事件的严重程度（AES）将根据国家癌症研究所不良事件（NCI CTCAE）5.0的共同术语标准进行评分。将制成安全参数的表格。
• 剂量限制毒性的发生率[时间范围：最多在上次研究产品给药后30天]
  将评估剂量限制剂量的毒性毒性，将塔拉唑帕比与palbociclib（ARM A），Axitinib（ARM B）和Crizotinib（ARM C）组合的发生率进行评估。 AES的严重性将根据NCI CTCAE版本5.0进行分级。

• 血浆药代动力学（PK）参数（最大血浆浓度）[时间范围：最多2年]
  血浆药代动力学参数，包括最大血浆浓度。将以表格形式（N，平均值，SD，CV，中位数，最小，最大，几何平均值及其相关的CV）通过试验组，剂量，循环，周期和日提供描述性统计。每种研究药物与时间的血清浓度的各个曲线将以对数和线性量表的形式呈现。此外，从初次剂量到终结的期间的最大和槽血清浓度将在线性尺度上显示单个图。
• 血浆药代动力学（PK）参数（最大等离子体浓度的时间）[时间范围：最多2年]
  等离子药代动力学参数包括以表格形式（N，平均值，SD，CV，中位数，最小值，最大，最大，几何平均值及其相关的CV），将为这些PK参数提供最大血浆浓度描述性统计的时间，以试验组，剂量，剂量，剂量，剂量，剂量，剂量，剂量，剂量，循环和一天。每种研究药物与时间的血清浓度的各个曲线将以对数和线性量表的形式呈现。此外，从初次剂量到终结的期间的最大和槽血清浓度将在线性尺度上显示单个图。
• 血浆药代动力学（PK）参数（血浆浓度下的面积）[时间范围：最多2年]
  血浆药代动力学参数包括血浆浓度下的面积与时间曲线，将使用非室内分析估算。将以表格形式（N，平均值，SD，CV，中位数，最小，最大，几何平均值及其相关的CV）通过试验组，剂量，循环，周期和日提供描述性统计。每种研究药物与时间的血清浓度的各个曲线将以对数和线性量表的形式呈现。此外，从初次剂量到终结的期间的最大和槽血清浓度将在线性尺度上显示单个图。
• 等离子体药代动力学参数（CORTOUGH）[时间范围：最多2年]
  等离子药代动力学参数，包括CORTROUGH。将以表格形式（N，平均值，SD，CV，中位数，最小，最大，几何平均值及其相关的CV）通过试验组，剂量，循环，周期和日提供描述性统计。每种研究药物与时间的血清浓度的各个曲线将以对数和线性量表的形式呈现。从初次剂量到终止治疗的时期的槽血清浓度将在线性刻度单个图上呈现。
• 血浆药代动力学参数（最大）[时间范围：最多2年]
  等离子药代动力学参数包括最大值。将以表格形式（N，平均值，SD，CV，中位数，最小，最大，几何平均值及其相关的CV）通过试验组，剂量，循环，周期和日提供描述性统计。每种研究药物与时间的血清浓度的各个曲线将以对数和线性量表的形式呈现。从第一剂量到治疗结束的期间的最大血清浓度将在线性尺度上显示单个图。
• 临床福利率[时间范围：最多2年]
  将通过临床益处（CR） +部分反应（PR） +稳定疾病（稳定疾病）评估抗肿瘤活性> 4个月的实体瘤评估标准（RECIST）版本（v）1.1。
• 响应持续时间[时间范围：最多2年]
  使用Kaplan-Meier方法估计。根据二项式分布，将估计95％的置信率间隔。
• 客观响应[时间范围：最多2年]
  客观响应定义为CR或PR PR的最佳总体响应。
• 无进展生存[时间范围：最多2年]
  使用Kaplan-Meier方法估计。根据二项式分布，将估计95％的置信率间隔。
• 总体生存[时间范围：最多2年]
  使用Kaplan-Meier方法估计。根据二项式分布，将估计95％的置信率间隔。

主要目标：

I.确定安全性和耐受性，并建立最大耐受剂量/推荐阶段2剂量（MTD/RP2D）的talazoparib tosylate（talazoparib）与palbociclib isthionate（palbociclib）（ARMA），Axitinib（Axitinib（Axitinib）（AXITINIB（AXITINIB））（talazoparib）组合，晚期实体瘤患者的克唑替尼（ARM C）。

ii。评估Talazoparib与palbociclib（ARM A），Axitinib（Arm B）和Crizotinib（ARM C）组合的安全性和毒性。

次要目标：

I.评估Talazoparib与Palbociclib（ARM A），Axitinib（Arm B）和Crizotinib（ARM C）组合的药代动力学和药效学谱。

ii。要获得对塔拉唑帕里与palbociclib（ARM A），Axitinib（Arm B）和Crizotinib（ARM C）组合的抗肿瘤活性的初步评估。

iii。评估对Talazoparib与Palbociclib（ARM A），Axitinib（Arm B）和Crizotinib（ARM C）组合的反应和抗性的预测生物标志物。

大纲：这是I期，剂量降低研究。将患者分配到3臂中的1个。

ARM A：患者每天在第1-21天或1-28天接受口服（PO）一次（QD），并在第1-21天接受Palbociclib PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。即使患者的判断力，只要患者保持临床稳定，患者也可以继续治疗。

ARM B：患者在第1-28天接受Talazoparib PO QD，每天两次（BID）在第1-28天接受Axitinib PO。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。即使患者的判断力，只要患者保持临床稳定，患者也可以继续治疗。

ARM C：患者在第1-28天接受Talazoparib PO QD，并在第1-28天接受Crizotinib Po Bid。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。即使患者的判断力，只要患者保持临床稳定，患者也可以继续治疗。

完成研究治疗后，患者进行90天，然后每12周进行一次，直到疾病进展，接受另一种癌症药物或另外两年。

• 晚期恶性固体肿瘤
• 转移性恶性固体肿瘤
• 复发性恶性固体肿瘤

• 药物：axitinib
  给定po
  其他名称：

  • AG-013736
  • AG013736
  • inlyta
• 药物：crizotinib
  给定po
  其他名称：

  • MET酪氨酸激酶抑制剂PF-02341066
  • PF-02341066
  • PF-2341066
  • Xalkori
• 药物：palbociclib iShetionate
  给定po
  其他名称：

  • PD 0332991-0054
  • PF-00080665-73
• 药物：talazoparib甲二酯
  给定po
  其他名称：Talzenna

• 实验：ARM I（Talazoparib，palbociclib）
  患者在第1-21天或1-28天接受Talazoparib PO QD，并在第1-21天接受Palbociclib PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。即使患者的判断力，只要患者保持临床稳定，患者也可以继续治疗。
  干预措施：

  • 药物：palbociclib iShetionate
  • 药物：talazoparib甲二酯
• 实验：ARM II（Talazoparib，Axitinib）
  患者在第1-28天接受Talazoparib PO QD，并在第1-28天接受Axitinib Po BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。即使患者的判断力，只要患者保持临床稳定，患者也可以继续治疗。
  干预措施：

  • 药物：axitinib
  • 药物：talazoparib甲二酯
• 实验：ARM III（Talazoparib，Crizotinib）
  患者在第1-28天接受Talazoparib PO QD，并在第1-28天接受Crizotinib Po BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。即使患者的判断力，只要患者保持临床稳定，患者也可以继续治疗。
  干预措施：

  • 药物：crizotinib
  • 药物：talazoparib甲二酯

纳入标准：

• 通过局部评估和分类确定的致病性或可能的致病性种系或躯体基因缺陷，至少以下一个：

  • DNA损伤反应（DDR）基因的缺陷，例如：BRCA1/2，PALB2，RAD51C/D或其他相关基因，并由首席研究者酌情与MD Anderson癌症中心癌症治疗研究所协商，并与MD Anderson癌症中心精确肿瘤学院精密肿瘤学决策支持（PODS）组（ARM AC）
  • MET，ALK或ROS1缺陷，例如METS突变或扩增，高MET表达，ALK易位，ROS1易位（符合ARM C：Talazoparib + Crizotinib）
  • 注意：具有转移性cast割的前列腺癌患者可以使用talazoparib + axitinib纳入B ARM B，而无需特定和/或选择突变
  • 有资格获得多个ARM的患者将根据医师偏好分配
• 先进/转移性的实体瘤的组织学或细胞学诊断，无法忍受标准疗法，对有效的标准疗法具有抗药性，或者没有标准治疗
• 通过诊断活检/手术或转移性肿瘤活检的新鲜或最近的肿瘤组织样品的可用性；样本必须在研究入学前12个月内获得。当仅存在骨骼疾病时，可能会接受非前端癌症患者的研究入学前5年内获得的档案肿瘤组织样本，并且只有前列腺癌患者可以接受新鲜的骨骼活检注意：应鼓励新的活检。对于入学时的所有患者，即使有先前的活检也可以进行。所有患者都将鼓励可选的现场治疗和现场活检
• 由Recist v1.1定义的研究入学率具有可测量的疾病，至少有1个可测量的病变以前尚未受到辐照；或患者可能患有前列腺癌工作组2（PCWG2）的骨转移性疾病（PCWG2），可用于转移性cast割的前列腺癌（MCRPC），或根据最适合评估肿瘤类型的肿瘤评估标准，以评估肿瘤评估标准）。
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态（PS）0至1
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1,500/mm^3或> = 1.5 x 10^9/L（在研究入学前14天内没有造血生长因子或输血支持）
• 血小板> = 100,000/mm^3或> = 100 X 10^9/L（在研究入学前14天内没有造血生长因子或输血支持）
• 血红蛋白> = 9 g/dL（> = 5.6 mmol/L）（在研究入学前14天内没有造血生长因子或输血支持）

• 根据Cockcroft-Gault公式，在剂量升级阶段需要估计肌酐清除率> = 60 ml/min。

  • 如果肌酐清除率（CLCR）（肌酐清除率）以ml/min测量，年龄以年龄为单位，重量为千克（kg），而SCR（血清肌酐）则以mg/dl表示
  • 或通过24H尿液评估来测量：在剂量扩张阶段将考虑中度肾功能不全（30-59 mL/min）的患者。这些患者将考虑降低的talazoparib的起始剂量
• 总血清胆红素= <1.5 x正常范围的上限（ULN）
• 天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶（天冬氨酸氨基转移酶[AST]和丙氨酸氨基转移酶[ALT]）= <5 x ULN

• 育儿潜力的女性患者必须在筛查时患有血清妊娠阴性或尿液妊娠试验。具有非儿童潜力的女性患者必须至少满足以下标准之一：

  • 实现了绝经后状态，定义为以下时间：常规月经至少连续12个月无需替代病理或生理原因，并且具有血清卵泡刺激激素（FSH），以确认绝经后状态
  • 已经进行了记录的子宫切除术和/或双侧卵形切除术
  • 拥有医学确认的卵巢衰竭所有其他女性患者均具有生育潜力
• 在入学前> 28天内，有个人签名和日期知情同意文件的证据，表明该研究的所有相关方面已被告知
• 愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序
• 能够吞咽研究药物，没有知道研究药物或赋形剂的不耐受，并且符合研究要求

排除标准：

• 在研究入学率之前的2周内2周内2周内，在研究入学前2周内，先前的抗癌治疗。允许先前对转移性病变的姑息放疗（S），只要研究入学前至少已完成，并且预计没有临床意义的毒性（例如粘膜炎，食管炎）
• 在研究入学前4周内进行大型手术
• 对Talazoparib的已知超敏反应的患者或每个治疗部门接受的其他研究药物：Palbociclib（ARM A），Axitinib（ARM B），Crizotinib（ARM C）
• 骨髓增生综合征（MDS）的诊断
• 已知的症状性脑转移需要类固醇。先前诊断为脑转移的患者如果他们完成治疗，并且在研究入学前从放射治疗或手术的急性作用中恢复过，则可以在这些转移中停止皮质类固醇治疗至少2周，并且神经稳定。值得注意的是，在接受辐射治疗的天数需要单剂皮质类固醇的患者不需要2周的洗涤
• 在研究入学和/或研究参与期间的4周内，参与涉及研究药物的其他研究
• 与先前疗法有关的持续毒性（国家癌症研究所[NCI]不良事件的常见术语标准[CTCAE]版本[V] 5.0级> 1）。但是，脱发和感觉神经病等级= <2，或其他基于调查人员的判断的不构成安全风险的不良事件是可以接受的
• 需要全身治疗的主动感染。较小的感染，例如牙周感染或尿路感染（UTI），可以用短期口服抗生素治疗
• 患有已知不受控制的人类免疫缺陷病毒（HIV）病毒或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征的患者。注意：患有受控HIV病毒病史的患者将被认为有资格参加该试验
• 筛查时感染不受控制的丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的患者。注意：受控乙型肝炎或丙型肝炎的患者将被认为有资格参加该试验

• 临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 筛查前6个月内，心肌梗塞或症状性心脏缺血
  • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭纽约心脏协会III类或IV
  • 筛查前1年内1年内，临床上显着的心室心律不齐（例如，持续性心室心动过速，心室纤颤，扭转型）的病史
  • 除非有永久性起搏器，否则Mobitz II二级或第三度心脏块
  • 筛查时收缩压<86 mm Hg所示的低血压
  • 心动过缓，如心电图筛查时的心率小于45次的心率
  • 不受控制的高血压如收缩压> 170 mm Hg或舒张压> 105 mm Hg筛查时指示

• Current use of potent P-gp inhibitors within 7 days prior to enrollment: amiodarone, carvedilol, clarithromycin, cobicistat, dronedarone, erythromycin, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lapatinib, lopinavir, propafenone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir ，Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir，Telaprevir，Tipranavir，Valspodar和Verapamil。

  • 注意：最近曾在enzalutamide使用的患者需要28天的洗涤期，因此消除了这种疗法的较长的半衰期

• 在入学前的最后7天内接受治疗的患者：

  • Food or drugs that are known to be strong CYP (cytochrome P-450) 3A4 inhibitors (ie, amprenavir, atazanavir, boceprevir, clarithromycin, conivaptan, delavirdine, diltiazem, erythromycin, fosamprenavir, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir, mibefradil, miconazole ，Nefazodone，Nelfinavir，postaconavir，Ritonavir，Saquinavir，Telaprevir，Telaprevir，Telithromycin，Verapamil，Voriconazole和葡萄柚或葡萄柚汁）。被称为强的CYP3A4诱导剂的药物（即，卡马西平，菲尔巴氨酸，奈维拉平，苯巴比妥，苯苯二甲苯苯甲酸酯，苯甲妥英，替代酮，利福丁，利福平，利福丁蛋白，利福丁和圣约翰磨牙
• 无法吞咽胶囊，已知不吸收综合征或其他可能损害研究药物吸收的疾病
• 在接受这些疗法的患者研究入学之前至少2周，双膦酸盐或Denosumab剂量至少不稳定（即不同）
• 其他急性或慢性医学或精神病病，包括最近（过去）（在过去的一年中）或主动自杀念头，行为或实验室异常，这可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并在调查员的判断将使患者不适合参加这项研究
• 可能干扰患者参与研究或评估研究结果的医学，心理或社会状况
• 研究入学率前2年内诊断出任何其他恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或乳腺癌，膀胱或子宫颈的原位癌或低年级（Gleason = <6）前列腺癌（Gleason = <6）没有任何治疗干预计划（例如手术，辐射或cast割）或其他早期低风险癌症的监视

• 怀孕的女性患者；母乳喂养女性患者；肥沃的男性患者；在研究期间，女性患者不愿意或无法使用2种避孕方法的女性患者，以及在最后一剂研究药物的女性患者或最后一次研究药物后4个月后至少7个月男性患者，以较晚的患者为准。在入学期间，在研究药物的最后剂量后4个月，禁止男性患者捐赠精子。高效的避孕方法是单独或合并的方法，当始终如一，正确使用时，每年的失败率少于1％。这些方法包括：

  • 如果患者在整个研究中保持相同的治疗方法，并且在整个研究中一直在使用相同的治疗方法，并且在整个研究中一直使用这种荷尔蒙避孕药以确保有效性，则允许使用口服，插入或注入或植入的激素方法。
  • 正确放置了含宫内装置（IUD）的铜
  • 雄性避孕套或雌性避孕套（即泡沫，凝胶，膜，奶油或栓剂）
  • 男性灭菌和适当确认的骨切除后射精中没有精子
  • 双侧管结扎或双侧卵形切除术

• 不良事件的发病率[时间范围：最多在上次研究产品管理后30天]
  不良事件的发病率和严重性和严重的不良事件与Talazoparib与palbociclib（ARM A），Axitinib（Arm B）和Crizotinib（ARM C）的患者进行治疗。不良事件的严重程度（AES）将根据国家癌症研究所不良事件（NCI CTCAE）5.0的共同术语标准进行评分。将制成安全参数的表格。
• 剂量限制毒性的发生率[时间范围：最多在上次研究产品给药后30天]
  将评估剂量限制剂量的毒性毒性，将塔拉唑帕比与palbociclib（ARM A），Axitinib（ARM B）和Crizotinib（ARM C）组合的发生率进行评估。 AES的严重性将根据NCI CTCAE版本5.0进行分级。

• 血浆药代动力学（PK）参数（最大血浆浓度）[时间范围：最多2年]
  血浆药代动力学参数，包括最大血浆浓度。将以表格形式（N，平均值，SD，CV，中位数，最小，最大，几何平均值及其相关的CV）通过试验组，剂量，循环，周期和日提供描述性统计。每种研究药物与时间的血清浓度的各个曲线将以对数和线性量表的形式呈现。此外，从初次剂量到终结的期间的最大和槽血清浓度将在线性尺度上显示单个图。
• 血浆药代动力学（PK）参数（最大等离子体浓度的时间）[时间范围：最多2年]
  等离子药代动力学参数包括以表格形式（N，平均值，SD，CV，中位数，最小值，最大，最大，几何平均值及其相关的CV），将为这些PK参数提供最大血浆浓度描述性统计的时间，以试验组，剂量，剂量，剂量，剂量，剂量，剂量，剂量，剂量，循环和一天。每种研究药物与时间的血清浓度的各个曲线将以对数和线性量表的形式呈现。此外，从初次剂量到终结的期间的最大和槽血清浓度将在线性尺度上显示单个图。
• 血浆药代动力学（PK）参数（血浆浓度下的面积）[时间范围：最多2年]
  血浆药代动力学参数包括血浆浓度下的面积与时间曲线，将使用非室内分析估算。将以表格形式（N，平均值，SD，CV，中位数，最小，最大，几何平均值及其相关的CV）通过试验组，剂量，循环，周期和日提供描述性统计。每种研究药物与时间的血清浓度的各个曲线将以对数和线性量表的形式呈现。此外，从初次剂量到终结的期间的最大和槽血清浓度将在线性尺度上显示单个图。
• 等离子体药代动力学参数（CORTOUGH）[时间范围：最多2年]
  等离子药代动力学参数，包括CORTROUGH。将以表格形式（N，平均值，SD，CV，中位数，最小，最大，几何平均值及其相关的CV）通过试验组，剂量，循环，周期和日提供描述性统计。每种研究药物与时间的血清浓度的各个曲线将以对数和线性量表的形式呈现。从初次剂量到终止治疗的时期的槽血清浓度将在线性刻度单个图上呈现。
• 血浆药代动力学参数（最大）[时间范围：最多2年]
  等离子药代动力学参数包括最大值。将以表格形式（N，平均值，SD，CV，中位数，最小，最大，几何平均值及其相关的CV）通过试验组，剂量，循环，周期和日提供描述性统计。每种研究药物与时间的血清浓度的各个曲线将以对数和线性量表的形式呈现。从第一剂量到治疗结束的期间的最大血清浓度将在线性尺度上显示单个图。
• 临床福利率[时间范围：最多2年]
  将通过临床益处（CR） +部分反应（PR） +稳定疾病（稳定疾病）评估抗肿瘤活性> 4个月的实体瘤评估标准（RECIST）版本（v）1.1。
• 响应持续时间[时间范围：最多2年]
  使用Kaplan-Meier方法估计。根据二项式分布，将估计95％的置信率间隔。
• 客观响应[时间范围：最多2年]
  客观响应定义为CR或PR PR的最佳总体响应。
• 无进展生存[时间范围：最多2年]
  使用Kaplan-Meier方法估计。根据二项式分布，将估计95％的置信率间隔。
• 总体生存[时间范围：最多2年]
  使用Kaplan-Meier方法估计。根据二项式分布，将估计95％的置信率间隔。

主要目标：

I.确定安全性和耐受性，并建立最大耐受剂量/推荐阶段2剂量（MTD/RP2D）的talazoparib tosylate（talazoparib）与palbociclib isthionate（palbociclib）（ARMA），Axitinib（Axitinib（Axitinib）（AXITINIB（AXITINIB））（talazoparib）组合，晚期实体瘤患者的克唑替尼（ARM C）。

ii。评估Talazoparib与palbociclib（ARM A），Axitinib（Arm B）和Crizotinib（ARM C）组合的安全性和毒性。

次要目标：

I.评估Talazoparib与Palbociclib（ARM A），Axitinib（Arm B）和Crizotinib（ARM C）组合的药代动力学和药效学谱。

ii。要获得对塔拉唑帕里与palbociclib（ARM A），Axitinib（Arm B）和Crizotinib（ARM C）组合的抗肿瘤活性的初步评估。

iii。评估对Talazoparib与Palbociclib（ARM A），Axitinib（Arm B）和Crizotinib（ARM C）组合的反应和抗性的预测生物标志物。

大纲：这是I期，剂量降低研究。将患者分配到3臂中的1个。

ARM A：患者每天在第1-21天或1-28天接受口服（PO）一次（QD），并在第1-21天接受Palbociclib PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。即使患者的判断力，只要患者保持临床稳定，患者也可以继续治疗。

ARM B：患者在第1-28天接受Talazoparib PO QD，每天两次（BID）在第1-28天接受Axitinib PO。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。即使患者的判断力，只要患者保持临床稳定，患者也可以继续治疗。

ARM C：患者在第1-28天接受Talazoparib PO QD，并在第1-28天接受Crizotinib Po Bid。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。即使患者的判断力，只要患者保持临床稳定，患者也可以继续治疗。

完成研究治疗后，患者进行90天，然后每12周进行一次，直到疾病进展，接受另一种癌症药物或另外两年。

• 晚期恶性固体肿瘤
• 转移性恶性固体肿瘤
• 复发性恶性固体肿瘤

• 药物：axitinib
  给定po
  其他名称：

  • AG-013736
  • AG013736
  • inlyta
• 药物：crizotinib
  给定po
  其他名称：

  • MET酪氨酸激酶抑制剂PF-02341066
  • PF-02341066
  • PF-2341066
  • Xalkori
• 药物：palbociclib iShetionate
  给定po
  其他名称：

  • PD 0332991-0054
  • PF-00080665-73
• 药物：talazoparib甲二酯
  给定po
  其他名称：Talzenna

• 实验：ARM I（Talazoparib，palbociclib）
  患者在第1-21天或1-28天接受Talazoparib PO QD，并在第1-21天接受Palbociclib PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。即使患者的判断力，只要患者保持临床稳定，患者也可以继续治疗。
  干预措施：

  • 药物：palbociclib iShetionate
  • 药物：talazoparib甲二酯
• 实验：ARM II（Talazoparib，Axitinib）
  患者在第1-28天接受Talazoparib PO QD，并在第1-28天接受Axitinib Po BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。即使患者的判断力，只要患者保持临床稳定，患者也可以继续治疗。
  干预措施：

  • 药物：axitinib
  • 药物：talazoparib甲二酯
• 实验：ARM III（Talazoparib，Crizotinib）
  患者在第1-28天接受Talazoparib PO QD，并在第1-28天接受Crizotinib Po BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。即使患者的判断力，只要患者保持临床稳定，患者也可以继续治疗。
  干预措施：

  • 药物：crizotinib
  • 药物：talazoparib甲二酯

纳入标准：

• 通过局部评估和分类确定的致病性或可能的致病性种系或躯体基因缺陷，至少以下一个：

  • DNA损伤反应（DDR）基因的缺陷，例如：BRCA1/2，PALB2，RAD51C/D或其他相关基因，并由首席研究者酌情与MD Anderson癌症中心癌症治疗研究所协商，并与MD Anderson癌症中心精确肿瘤学院精密肿瘤学决策支持（PODS）组（ARM AC）
  • MET，ALK或ROS1缺陷，例如METS突变或扩增，高MET表达，ALK易位，ROS1易位（符合ARM C：Talazoparib + Crizotinib）
  • 注意：具有转移性cast割的前列腺癌患者可以使用talazoparib + axitinib纳入B ARM B，而无需特定和/或选择突变
  • 有资格获得多个ARM的患者将根据医师偏好分配
• 先进/转移性的实体瘤的组织学或细胞学诊断，无法忍受标准疗法，对有效的标准疗法具有抗药性，或者没有标准治疗
• 通过诊断活检/手术或转移性肿瘤活检的新鲜或最近的肿瘤组织样品的可用性；样本必须在研究入学前12个月内获得。当仅存在骨骼疾病时，可能会接受非前端癌症患者的研究入学前5年内获得的档案肿瘤组织样本，并且只有前列腺癌患者可以接受新鲜的骨骼活检注意：应鼓励新的活检。对于入学时的所有患者，即使有先前的活检也可以进行。所有患者都将鼓励可选的现场治疗和现场活检
• 由Recist v1.1定义的研究入学率具有可测量的疾病，至少有1个可测量的病变以前尚未受到辐照；或患者可能患有前列腺癌工作组2（PCWG2）的骨转移性疾病（PCWG2），可用于转移性cast割的前列腺癌（MCRPC），或根据最适合评估肿瘤类型的肿瘤评估标准，以评估肿瘤评估标准）。
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态（PS）0至1
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1,500/mm^3或> = 1.5 x 10^9/L（在研究入学前14天内没有造血生长因子或输血支持）
• 血小板> = 100,000/mm^3或> = 100 X 10^9/L（在研究入学前14天内没有造血生长因子或输血支持）
• 血红蛋白> = 9 g/dL（> = 5.6 mmol/L）（在研究入学前14天内没有造血生长因子或输血支持）

• 根据Cockcroft-Gault公式，在剂量升级阶段需要估计肌酐清除率> = 60 ml/min。

  • 如果肌酐清除率（CLCR）（肌酐清除率）以ml/min测量，年龄以年龄为单位，重量为千克（kg），而SCR（血清肌酐）则以mg/dl表示
  • 或通过24H尿液评估来测量：在剂量扩张阶段将考虑中度肾功能不全（30-59 mL/min）的患者。这些患者将考虑降低的talazoparib的起始剂量
• 总血清胆红素= <1.5 x正常范围的上限（ULN）
• 天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶（天冬氨酸氨基转移酶[AST]和丙氨酸氨基转移酶[ALT]）= <5 x ULN

• 育儿潜力的女性患者必须在筛查时患有血清妊娠阴性或尿液妊娠试验。具有非儿童潜力的女性患者必须至少满足以下标准之一：

  • 实现了绝经后状态，定义为以下时间：常规月经至少连续12个月无需替代病理或生理原因，并且具有血清卵泡刺激激素（FSH），以确认绝经后状态
  • 已经进行了记录的子宫切除术和/或双侧卵形切除术
  • 拥有医学确认的卵巢衰竭所有其他女性患者均具有生育潜力
• 在入学前> 28天内，有个人签名和日期知情同意文件的证据，表明该研究的所有相关方面已被告知
• 愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序
• 能够吞咽研究药物，没有知道研究药物或赋形剂的不耐受，并且符合研究要求

排除标准：

• 在研究入学率之前的2周内2周内2周内，在研究入学前2周内，先前的抗癌治疗。允许先前对转移性病变的姑息放疗（S），只要研究入学前至少已完成，并且预计没有临床意义的毒性（例如粘膜炎，食管炎）
• 在研究入学前4周内进行大型手术
• 对Talazoparib的已知超敏反应的患者或每个治疗部门接受的其他研究药物：Palbociclib（ARM A），Axitinib（ARM B），Crizotinib（ARM C）
• 骨髓增生综合征（MDS）的诊断
• 已知的症状性脑转移需要类固醇。先前诊断为脑转移的患者如果他们完成治疗，并且在研究入学前从放射治疗或手术的急性作用中恢复过，则可以在这些转移中停止皮质类固醇治疗至少2周，并且神经稳定。值得注意的是，在接受辐射治疗的天数需要单剂皮质类固醇的患者不需要2周的洗涤
• 在研究入学和/或研究参与期间的4周内，参与涉及研究药物的其他研究
• 与先前疗法有关的持续毒性（国家癌症研究所[NCI]不良事件的常见术语标准[CTCAE]版本[V] 5.0级> 1）。但是，脱发和感觉神经病等级= <2，或其他基于调查人员的判断的不构成安全风险的不良事件是可以接受的
• 需要全身治疗的主动感染。较小的感染，例如牙周感染或尿路感染（UTI），可以用短期口服抗生素治疗
• 患有已知不受控制的人类免疫缺陷病毒（HIV）病毒或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征的患者。注意：患有受控HIV病毒病史的患者将被认为有资格参加该试验
• 筛查时感染不受控制的丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的患者。注意：受控乙型肝炎或丙型肝炎的患者将被认为有资格参加该试验

• 临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 筛查前6个月内，心肌梗塞或症状性心脏缺血
  • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭纽约心脏协会III类或IV
  • 筛查前1年内1年内，临床上显着的心室心律不齐（例如，持续性心室心动过速' target='_blank'>心动过速，心室纤颤，扭转型）的病史
  • 除非有永久性起搏器，否则Mobitz II二级或第三度心脏块
  • 筛查时收缩压<86 mm Hg所示的低血压
  • 心动过缓，如心电图筛查时的心率小于45次的心率
  • 不受控制的高血压如收缩压> 170 mm Hg或舒张压> 105 mm Hg筛查时指示

• Current use of potent P-gp inhibitors within 7 days prior to enrollment: amiodarone, carvedilol, clarithromycin, cobicistat, dronedarone, erythromycin, glecaprevir/pibrentasvir, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lapatinib, lopinavir, propafenone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir ，Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir，Telaprevir，Tipranavir，Valspodar和Verapamil。

  • 注意：最近曾在enzalutamide使用的患者需要28天的洗涤期，因此消除了这种疗法的较长的半衰期

• 在入学前的最后7天内接受治疗的患者：

  • Food or drugs that are known to be strong CYP (cytochrome P-450) 3A4 inhibitors (ie, amprenavir, atazanavir, boceprevir, clarithromycin, conivaptan, delavirdine, diltiazem, erythromycin, fosamprenavir, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir, mibefradil, miconazole ，Nefazodone，Nelfinavir，postaconavir，Ritonavir，Saquinavir，Telaprevir，Telaprevir，Telithromycin，Verapamil，Voriconazole和葡萄柚或葡萄柚汁）。被称为强的CYP3A4诱导剂的药物（即，卡马西平，菲尔巴氨酸，奈维拉平，苯巴比妥，苯苯二甲苯苯甲酸酯，苯甲妥英，替代酮，利福丁，利福平，利福丁蛋白，利福丁和圣约翰磨牙
• 无法吞咽胶囊，已知不吸收综合征或其他可能损害研究药物吸收的疾病
• 在接受这些疗法的患者研究入学之前至少2周，双膦酸盐或Denosumab剂量至少不稳定（即不同）
• 其他急性或慢性医学或精神病病，包括最近（过去）（在过去的一年中）或主动自杀念头，行为或实验室异常，这可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并在调查员的判断将使患者不适合参加这项研究
• 可能干扰患者参与研究或评估研究结果的医学，心理或社会状况
• 研究入学率前2年内诊断出任何其他恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或乳腺癌，膀胱或子宫颈的原位癌或低年级（Gleason = <6）前列腺癌（Gleason = <6）没有任何治疗干预计划（例如手术，辐射或cast割）或其他早期低风险癌症的监视

• 怀孕的女性患者；母乳喂养女性患者；肥沃的男性患者；在研究期间，女性患者不愿意或无法使用2种避孕方法的女性患者，以及在最后一剂研究药物的女性患者或最后一次研究药物后4个月后至少7个月男性患者，以较晚的患者为准。在入学期间，在研究药物的最后剂量后4个月，禁止男性患者捐赠精子。高效的避孕方法是单独或合并的方法，当始终如一，正确使用时，每年的失败率少于1％。这些方法包括：

  • 如果患者在整个研究中保持相同的治疗方法，并且在整个研究中一直在使用相同的治疗方法，并且在整个研究中一直使用这种荷尔蒙避孕药以确保有效性，则允许使用口服，插入或注入或植入的激素方法。
  • 正确放置了含宫内装置（IUD）的铜
  • 雄性避孕套或雌性避孕套（即泡沫，凝胶，膜，奶油或栓剂）
  • 男性灭菌和适当确认的骨切除后射精中没有精子
  • 双侧管结扎或双侧卵形切除术