• 临床效应的电生理相关性[时间范围：3-6个月]
  TMS和治疗前后的TMS和临床措施的比较，小脑功能障碍与对治疗的反应进行比较
• 眼睛眨眼经典条件对药物有效性的小脑功能的影响[时间范围：3-6个月]
  比较反应者和非反应者的小脑功能

背景：尽管ET是最常见的运动障碍，但其病理生理学尚未得到充分解释。中枢神经系统功能研究表明，小脑 - 甲状腺皮质网络中的振荡活性在ET的病理生理学中起关键作用。这种振荡活性的起源及其主要运动皮层在其形成或调节中的潜在作用尚不清楚。神经病理学研究发现ET患者小脑的退化性结构变化。普萘洛尔和原酮是ET的一线疗法，也是根据美国神经病学学院的最新指南对ET治疗ET的唯一药物。普萘洛尔是一种β受体阻滞剂类药物，亚比酮是巴比妥类药物。尽管有证据表明其在ET患者中的有效性，但尚未完全了解其中心作用的机制。据认为，普萘洛尔通过骨骼肌和肌肉纺锤体的外周β-2肾上腺素能受体以及中央β-肾上腺素能和5-羟色胺能受体介导其治疗作用。口服摄入后，原酮被部分代谢为苯基乙基丙酰胺（PEMA）和苯巴比妥。即使研究表明，PEMA没有抗晶状体活性，Drimidone在减轻震颤方面比单独的苯巴比妥更有效。此外，已经表明，原酮的抗晶状体效应比产生其代谢物苯巴比妥早发生。这可能是由于非代谢的抗原活性的非代谢的初次化合物，或者是由于PEMA和苯巴比妥的协同活性所致。在血清中尚未发现抗晶状体活性与原酮或苯巴比妥浓度之间的关联。虽然众所周知，苯巴比妥活性是通过与γ-氨基丁酸（GABA）A受体结合而介导的，但对非代谢初次酮的作用机理的理解很差。

目的：研究ET中使用TMS的原酮和普萘洛尔作用的机制。研究人员认为，研究已证明可以减少ET的药物作用机制可以进一步改善对ET病理生理学的理解。由于人们认为小脑与病理生理学有关，因此EBCC范式将用于评估ET患者的小脑功能障碍，并显示小脑功能障碍是否影响普萘洛尔和原始酮的有效性。

患者和纳入/排除标准：将从门诊诊所招募五十名患者患有腹膜外疾病。只有根据震颤分类的最新共识陈述进行诊断为ET的患者，并且仅包括将在普萘洛尔或原酮上启动的患者。将使用TMS的排除标准。患有癫痫发作或精神疾病史的患者，患有心脏起搏器的患者，头部金属材料（口腔中的牙科材料除外）或药物泵和孕妇的患者将被排除在研究之外。

研究方案：将在治疗前和治疗开始后3-6个月接受接受普萘洛尔或原酮治疗的患者。在研究中包括对中枢神经系统的作用，将不允许患者开始使用任何新药物。震颤将使用Tetras量表以及EMG和ACCELERETRY记录对临床进行评估。阳性治疗反应将定义为震颤幅度下降30％或更多。在基线时，小脑功能将通过SARA量表进行临床评估，并使用EBCC范式在电生理上进行电生理。 TMS将用于研究运动皮层兴奋性。

方法：

肌电图的加速度计：震颤（频率和振幅）将在加速度计的受试者中进行客观评估。三轴加速度计将双侧连接到第三掌骨骨。同时将记录EMG。双极AG / AGCL表面EMG电极将放置在屈肌radialis和伸肌radialis肌双侧。将记录肌电图和加速度测定法，而受试者将坐在扶手椅/轮椅上或躺在病床床上（a）在休息位置（b）（b），双臂伸出（姿势状态）（c）处于姿势状态，并附有500 g质量执行目标定向任务（操作）时，要（重量加载）和（d）。

经颅磁刺激（TMS）单TMS脉冲将使用Magstim 2002带有单相波形的磁刺激器（Magstim Company，Carmarthenshire，Wales，Wales，UK）。对于双TMS脉冲，将使用两个与Bistim模块相关的Magstim 2002刺激器。刺激器将连接到标准图8线圈。线圈将切入头皮上的颅骨和“热点”点，而手柄则将手柄向后指向左侧〜45°相对于矢状平面。热点点被定义为刺激位点，导致在对侧外展pollicis Brevis（APB）肌肉上记录的最大电动机诱发电位（MEP）。通过视觉检查可以找到热点点。 APB肌肉中的MEP振幅将通过EMG测量。

EykeBlink经典条件（EBCC）范式是一种联想运动学习的方案，其中配对的条件（CS）和无条件刺激（US）导致产生条件的EykeBlink响应（CR）10,42。 CS的音调为2000 Hz的频率，强度比受试者的听力阈值高50-70 dB（但至少80 dB），并且持续时间为400毫秒，将通过双球手机进行双侧呈现。无条件的刺激将通过一对AG-AGCL杯电极和阴极上的一对AG-AGCL杯电极通过上孔孔和上方的阳极2厘米传递。上骨神经的经皮电刺激将持续200微秒，并在CS结束前开始200微秒，以便刺激会共终止。闪烁将以双侧放置在轨道Oculi肌肉上的EMG电极记录。该测试将包括七组。在前六组中，将进行九项试验，具有配对条件的刺激，一项与唯一的试验和仅使用CS的试验。在第七部分中，将仅进行11项CS试验。在单个测试中，将有一个随机间隔（从10到30s），以便习惯尽可能小。

统计分析：根据数据分布或重复测量ANOVA，将使用参数或非参数两种相关样本t检验进行临床和TMS测量。回归分析将用于确定对治疗反应的人口统计学，临床和电生理预测指标。

研究人员认为，在ET患者中，基线电生理参数在服用普萘洛尔或原酮（反应者）的患者之间会有所不同，而在服用任何这些药物（无响应者）时将不会改善的患者。普萘洛尔和原酮将导致反应者之间电生理参数的不同模式。由于动作震颤的意图成分通常比其他震颤的其他成分较小，并且据报道与小脑功能障碍有关，因此研究人员假设小脑功能障碍将与患者对治疗的反应负相关。

• 药物：普萘洛尔
  在常规治疗过程中，患者将接受普萘洛尔。结果将用于探索生物学现象或疾病过程。
• 药物：亚吉酮
  在常规治疗过程中，患者将接受初级酮。结果将用于探索生物学现象或疾病过程。

• 普萘洛尔治疗的基本震颤患者
  将从门诊诊所招募患者患有腹膜外疾病。只有根据震颤分类的最新共识声明进行的ET诊断患者，并且仅在常规医学实践中将接受普萘洛尔的患者。
  干预：药物：普萘洛尔
• 用原酮治疗必需震颤的患者
  将从门诊诊所招募患者患有腹膜外疾病。只有根据震颤分类的最新共识陈述进行诊断为ET的患者，并且仅在常规医学实践过程中将接受初次酮的患者。
  干预：药物：亚吉酮

• Deuschl G，Raethjen J，Lindemann M，KrackP。震颤的病理生理学。肌肉神经。 2001 Jun; 24（6）：716-35。审查。
• Kapogiannis D，Wassermann Em。临床药理学中的经颅磁刺激。 Cent神经Syst Agents Med Chem。 2008年12月； 8（4）：234-240。
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• Zesiewicz TA，Elble RJ，Louis ED，Gronseth GS，Ondo WG，Dewey RB JR，Okun MS，Sullivan KL，Weiner WJ。基于证据的指南更新：基本震颤的处理：美国神经病学会质量标准小组委员会的报告。神经病学。 2011年11月8日； 77（19）：1752-5。 doi：10.1212/wnl.0b013e318236f0fd。 Epub 2011年10月19日。
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• Kronenbuerger M，Gerwig M，Brol B，F块，TimmannD。在具有必要震颤的受试者的受试者中，EykeBlink调节受损。脑。 2007年6月； 130（PT 6）：1538-51。 Epub 2007年4月27日。
• Ghassemi NH，Marxreiter F，Pasluosta CF，Kugler P，Schlachetzki J，Schramm A，Schramm A，Eskofier BM，Klucken J.合并加速度计和EMG分析以区分必要的震颤与帕金森氏病。 Annu int Conf Ieee Eng Med Biol Soc。 2016年8月; 2016：672-675。 doi：10.1109/Embc.2016.7590791。
• Hopfner F，Haubenberger D，Galpern WR，Gwinn K，Van't Veer A，White S，Bhatia K，Adler CH，Eidelberg D，Eidelberg D，Ondo W，Stebbins GT，Tanner GT，Tanner CM，Helmich RC，Lenz RC，Lenz RC，Lenz FA，Sillitoe RV，Vaillancourt，Vaillancourt，Vaillancourt，Vaillancourt，Vaillancourt ，Vitek JL，Louis ED，Shill HA，Frosch MP，Foroud T，KuhlenbäumerG，Singleton A，Testa CM，Hallett M，Elble R，Deuschl G.知识差距和研究建议，对基本震颤。帕金森氏症关系疾病。 2016年12月; 33：27-35。 doi：10.1016/j.parkreldis.2016.10.002。 EPUB 2016年10月4日。评论。
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• Clark RE，Manns JR，Squire LR。痕量和延迟的呼吸链接条件：对比陈述性和非确切记忆的现象。 Psychol Sci。 2001年7月; 12（4）：304-8。

纳入标准：

• 根据有关震颤分类的最新共识陈述，诊断基本震颤的诊断
• 丙醇或原酮发起的患者

排除标准：

• 癫痫病史
• 精神疾病的史，
• 有心脏起搏器
• 头部有金属材料（口中牙科材料除外）
• 有药水泵
• 怀孕

• 临床效应的电生理相关性[时间范围：3-6个月]
  TMS和治疗前后的TMS和临床措施的比较，小脑功能障碍与对治疗的反应进行比较
• 眼睛眨眼经典条件对药物有效性的小脑功能的影响[时间范围：3-6个月]
  比较反应者和非反应者的小脑功能

背景：尽管ET是最常见的运动障碍' target='_blank'>运动障碍，但其病理生理学尚未得到充分解释。中枢神经系统功能研究表明，小脑 - 甲状腺皮质网络中的振荡活性在ET的病理生理学中起关键作用。这种振荡活性的起源及其主要运动皮层在其形成或调节中的潜在作用尚不清楚。神经病理学研究发现ET患者小脑的退化性结构变化。普萘洛尔和原酮是ET的一线疗法，也是根据美国神经病学学院的最新指南对ET治疗ET的唯一药物。普萘洛尔是一种β受体阻滞剂类药物，亚比酮是巴比妥类药物。尽管有证据表明其在ET患者中的有效性，但尚未完全了解其中心作用的机制。据认为，普萘洛尔通过骨骼肌和肌肉纺锤体的外周β-2肾上腺素能受体以及中央β-肾上腺素能和5-羟色胺能受体介导其治疗作用。口服摄入后，原酮被部分代谢为苯基乙基丙酰胺（PEMA）和苯巴比妥。即使研究表明，PEMA没有抗晶状体活性，Drimidone在减轻震颤方面比单独的苯巴比妥更有效。此外，已经表明，原酮的抗晶状体效应比产生其代谢物苯巴比妥早发生。这可能是由于非代谢的抗原活性的非代谢的初次化合物，或者是由于PEMA和苯巴比妥的协同活性所致。在血清中尚未发现抗晶状体活性与原酮或苯巴比妥浓度之间的关联。虽然众所周知，苯巴比妥活性是通过与γ-氨基丁酸（GABA）A受体结合而介导的，但对非代谢初次酮的作用机理的理解很差。

目的：研究ET中使用TMS的原酮和普萘洛尔作用的机制。研究人员认为，研究已证明可以减少ET的药物作用机制可以进一步改善对ET病理生理学的理解。由于人们认为小脑与病理生理学有关，因此EBCC范式将用于评估ET患者的小脑功能障碍，并显示小脑功能障碍是否影响普萘洛尔和原始酮的有效性。

患者和纳入/排除标准：将从门诊诊所招募五十名患者患有腹膜外疾病。只有根据震颤分类的最新共识陈述进行诊断为ET的患者，并且仅包括将在普萘洛尔或原酮上启动的患者。将使用TMS的排除标准。患有癫痫发作或精神疾病史的患者，患有心脏起搏器的患者，头部金属材料（口腔中的牙科材料除外）或药物泵和孕妇的患者将被排除在研究之外。

研究方案：将在治疗前和治疗开始后3-6个月接受接受普萘洛尔或原酮治疗的患者。在研究中包括对中枢神经系统的作用，将不允许患者开始使用任何新药物。震颤将使用Tetras量表以及EMG和ACCELERETRY记录对临床进行评估。阳性治疗反应将定义为震颤幅度下降30％或更多。在基线时，小脑功能将通过SARA量表进行临床评估，并使用EBCC范式在电生理上进行电生理。 TMS将用于研究运动皮层兴奋性。

方法：

肌电图的加速度计：震颤（频率和振幅）将在加速度计的受试者中进行客观评估。三轴加速度计将双侧连接到第三掌骨骨。同时将记录EMG。双极AG / AGCL表面EMG电极将放置在屈肌radialis和伸肌radialis肌双侧。将记录肌电图和加速度测定法，而受试者将坐在扶手椅/轮椅上或躺在病床床上（a）在休息位置（b）（b），双臂伸出（姿势状态）（c）处于姿势状态，并附有500 g质量执行目标定向任务（操作）时，要（重量加载）和（d）。

经颅磁刺激（TMS）单TMS脉冲将使用Magstim 2002带有单相波形的磁刺激器（Magstim Company，Carmarthenshire，Wales，Wales，UK）。对于双TMS脉冲，将使用两个与Bistim模块相关的Magstim 2002刺激器。刺激器将连接到标准图8线圈。线圈将切入头皮上的颅骨和“热点”点，而手柄则将手柄向后指向左侧〜45°相对于矢状平面。热点点被定义为刺激位点，导致在对侧外展pollicis Brevis（APB）肌肉上记录的最大电动机诱发电位（MEP）。通过视觉检查可以找到热点点。 APB肌肉中的MEP振幅将通过EMG测量。

EykeBlink经典条件（EBCC）范式是一种联想运动学习的方案，其中配对的条件（CS）和无条件刺激（US）导致产生条件的EykeBlink响应（CR）10,42。 CS的音调为2000 Hz的频率，强度比受试者的听力阈值高50-70 dB（但至少80 dB），并且持续时间为400毫秒，将通过双球手机进行双侧呈现。无条件的刺激将通过一对AG-AGCL杯电极和阴极上的一对AG-AGCL杯电极通过上孔孔和上方的阳极2厘米传递。上骨神经的经皮电刺激将持续200微秒，并在CS结束前开始200微秒，以便刺激会共终止。闪烁将以双侧放置在轨道Oculi肌肉上的EMG电极记录。该测试将包括七组。在前六组中，将进行九项试验，具有配对条件的刺激，一项与唯一的试验和仅使用CS的试验。在第七部分中，将仅进行11项CS试验。在单个测试中，将有一个随机间隔（从10到30s），以便习惯尽可能小。

统计分析：根据数据分布或重复测量ANOVA，将使用参数或非参数两种相关样本t检验进行临床和TMS测量。回归分析将用于确定对治疗反应的人口统计学，临床和电生理预测指标。

研究人员认为，在ET患者中，基线电生理参数在服用普萘洛尔或原酮（反应者）的患者之间会有所不同，而在服用任何这些药物（无响应者）时将不会改善的患者。普萘洛尔和原酮将导致反应者之间电生理参数的不同模式。由于动作震颤的意图成分通常比其他震颤的其他成分较小，并且据报道与小脑功能障碍有关，因此研究人员假设小脑功能障碍将与患者对治疗的反应负相关。

• 药物：普萘洛尔
  在常规治疗过程中，患者将接受普萘洛尔。结果将用于探索生物学现象或疾病过程。
• 药物：亚吉酮
  在常规治疗过程中，患者将接受初级酮。结果将用于探索生物学现象或疾病过程。

• 普萘洛尔治疗的基本震颤患者
  将从门诊诊所招募患者患有腹膜外疾病。只有根据震颤分类的最新共识声明进行的ET诊断患者，并且仅在常规医学实践中将接受普萘洛尔的患者。
  干预：药物：普萘洛尔
• 用原酮治疗必需震颤的患者
  将从门诊诊所招募患者患有腹膜外疾病。只有根据震颤分类的最新共识陈述进行诊断为ET的患者，并且仅在常规医学实践过程中将接受初次酮的患者。
  干预：药物：亚吉酮

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• Ghassemi NH，Marxreiter F，Pasluosta CF，Kugler P，Schlachetzki J，Schramm A，Schramm A，Eskofier BM，Klucken J.合并加速度计和EMG分析以区分必要的震颤与帕金森氏病。 Annu int Conf Ieee Eng Med Biol Soc。 2016年8月; 2016：672-675。 doi：10.1109/Embc.2016.7590791。
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• Louis ED，Faust PL，Vonsattel JP，Honig LS，Rajput A，Robinson CA，Rajput A，Pahwa R，Lyons KE，Lyons KE，Ross GW，Borden S，Borden S，Moskowitz CB，Lawton A，Hernandez N.基本情况震颤中的神经病理学变化：33案例：33案例。与21个对照相比。脑。 2007年12月; 130（PT 12）：3297-307。 Epub 2007年11月19日。
• Hedera P，CibulčíkF，Davis TL。基本震颤的药物治疗。 J Cent神经系统。 2013年12月22日； 5：43-55。 doi：10.4137/jcnsd.s6561。审查。
• Calzetti S，Findley LJ，Pisani F，Richens A.基本震颤中的苯基乙基甲酰胺。双盲对照研究。 J Neurol Neurosurg精神病学。 1981年10月； 44（10）：932-4。
• Ondo W.基本震颤：我们可以从当前的药物治疗中学到什么。震颤其他Hyper -Shyperinet Mov（NY）。 2016年3月4日； 6：356。 doi：10.7916/d8k35tc3。 2016年环保。
• Clark RE，Manns JR，Squire LR。痕量和延迟的呼吸链接条件：对比陈述性和非确切记忆的现象。 Psychol Sci。 2001年7月; 12（4）：304-8。

纳入标准：

• 根据有关震颤分类的最新共识陈述，诊断基本震颤的诊断
• 丙醇或原酮发起的患者

排除标准：

• 癫痫病史
• 精神疾病的史，
• 有心脏起搏器
• 头部有金属材料（口中牙科材料除外）
• 有药水泵
• 怀孕