• 通过调情bevacizumab获得的ORR [时间范围：24个月]
  评估ORR根据RECIST版本1.1评估
• 使用欧洲研究和治疗癌症生活质量调查表（EORTC QLQ-C30）评估的生活质量[时间范围：24个月]
  EORTC QLQ-C30每8周管理一次
• 使用欧洲研究和治疗癌症生活质量调查表 - 色直肠癌的研究和治疗组织评估的生活质量29（EORTC QLQ-CR29）[时间范围：24个月]
  EORTC QLQ-CR29每8周管理一次
• 使用欧元生活质量评估的生活质量5维度问卷（EQ-5D-5L）[时间范围：24个月]
  EQ-5D-5L每8周管理一次

• 通过调情bevacizumab获得的ORR [时间范围：24个月]
  评估ORR根据RECIST版本1.1评估
• 评估专业问卷衡量的生活质量[时间范围：24个月]
  评估EORTC QLQ-C30在治疗过程中测量的生活质量
• 评估专业问卷衡量的生活质量[时间范围：24个月]
  评估EORTC QLQ-CR29在治疗过程中衡量的生活质量
• 评估专业问卷衡量的生活质量[时间范围：24个月]
  评估EuroQol EQ-5D治疗期间衡量的生活质量

• 评估档案肿瘤组织中的肿瘤生物标志物[时间范围：24个月]
  通过数字PCR甲基氨基氨基化对MGMT甲基化百分比进行定量，将在档案肿瘤组织中进行。将通过整个外显子组测序在档案肿瘤组织中评估突变负荷。
• 评估纵向血液样本（血浆和PBMC）的血浆生物标志物[时间范围：24个月]
  MGMT甲基化状态的数字PCR将在无细胞循环DNA（CFDNA）中进行。将通过整个外显子组测序在CFDNA中评估突变载荷。
• 调情的PFS bevacizumab [时间范围：24个月]
  FS被定义为从入学人数到首先由研究者评估或死亡导致的任何原因（以任何原因）（以先到者为准）确定的客观疾病进展的时间。在研究肿瘤评估的最后一次评估日期，将对PFS进行审查，以记录在分析时还活着，研究和无进展的患者的进行性疾病。基线后没有肿瘤评估的活着的患者将有时间在入学日期进行审查
• 调情的OS Bevacizumab [时间范围：24个月]
  OS定义为从入学到因任何原因而死亡日期的时间。对于在分析时仍活着的患者，将在最后一个已知患者还活着的日期进行OS时间进行审查。

在转移性结直肠癌（MCRC）中结合了所有三种活性细胞毒性剂（包括氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康（Folfoxiri）加上抗雄激素阻断的转移性细胞毒性的治疗，其与贝伐单抗可显着提高生存。没有生物标志物可预测对单个化学治疗药物的敏感性/耐药性，所有活性化学治疗剂的同时递送可能会克服对单个药物的耐药性。

替莫唑胺具有适中但不可忽略的活性（约10％），用于莫比梅特甲基化MCRC的化学难治性患者。当限制对MGMT IHC阴性/MGMT甲基化和MSS癌症患者的关注时，对预处理患者的基于替莫唑胺的治疗的反应率最高可达20％。据报道，临床和临床前的协同作用是将替莫唑胺与伊立替康和氟嘧啶组合组合。对于MSS和MGMT沉默的肿瘤患者，替莫唑胺可被视为一种“靶向”化学疗法。在这一亚组患者中，包括替莫唑胺，氟吡啶胺，与贝伐单抗相关的Irinotecan在内的增强三重疗法可能是分子超级选择的MCRC患者的新型组合。

从此开始，研究人员设计了这种开放标签的单中心，1B研究，评估了组合方案5-氟尿嘧啶，美利科蛋白，伊立替康，Temozolomide和bevacizumab对MGMT静音和MSS MCRC的安全性。

该研究将包括对先前未经处理的MGMT沉默的受试者的治疗安全性评估。将使用3 + 3设计来评估组合调味蛋白单抗的最大耐受剂量（MTD）或最大测试剂量。

MCRC中所有三种活性细胞毒性剂在内的前期强化治疗，包括氟吡咪定，奥沙利铂，伊立替康（folfoxiri）以及贝伐单抗与贝伐单抗和贝伐单抗和贝伐单抗显着改善了进展无进展生存（PFS），整体生存响应（OS）和客观响应（OS）（OS）（OS）（OS）（OS）（OS）与标准的folfiri和bevacizumab相比，不论RAS/BRAF状态如何，以较高的特定毒性率的价格。加强方案的优点包括：1）接触所有活跃的药物，因为由于早期性能状况恶化，超过10-15％的患者不会接受任何二线治疗； 2）在患有肝脏限制且最初无法切除的肝转移的患者中，获得高率（约36％）转移的次级R0/R1切除的机会。

此外，第三阶段Tribe2研究的结果表明，增强的前期疗法Folfoxiri-bevacizumab，随后在进行性疾病后预先计划的同一药物的预先重新引入与预先计划的顺序施用相比，具有统计学意义和具有统计学意义和临床相关的生存益处。在无法切除的MCRC患者中，Folfox-Bevacizumab和Folfiri-Bevacizumab因此，所有主要准则建议将Folfoxiri-Bevacizumab方案作为MCRC的可能的前期治疗选择之一，并主要用于具有高度攻击性疾病的患者（例如具有右侧和/或RAS或BRAF的患者突变）。值得注意的是，由于没有任何生物标志物可预测对单个化学治疗药物的敏感性/耐药性，因此所有活性化疗剂的同时递送可能会克服对单个药物的耐药性。

在大约40％的结直肠肿瘤中发现了MGMT启动子甲基化。 MGMT缺乏会损害几种烷基化剂（包括替莫唑胺）后的DNA修复。预处理的MGMT甲基化MCRC患者的单药活性有限（约10％）。据报道，替莫唑胺与临床和分子选择的患者相结合的替莫唑胺的活性与潜在的协同药物伊立替康（Temiri方案）结合使用。在最近的2阶段随机试验中，卡培他滨与替莫唑胺（Captem方案）结合使用标准FOLFIRI与MGMT甲基化RAS突变的MCRC相似的活性和功效。

MGMT启动子甲基化和残留的MGMT蛋白表达的异质性可能解释了通过纯种唯一的测定方法评估的MGMT启动子甲基化患者的替莫唑胺活性，即已被用作选择测定法的甲基化特异性PCR（MSP）适用于患者参加已发表试验的入学人数。探索性分析一直表明，通过数字PCR（甲基氨基氨基甲基化）和通过免疫组织化学（IHC）作为MCRC患者的潜在预测因素对MGMT启动子甲基化的定量评估和MGMT蛋白表达的作用。在随机2阶段Captem与FOLFIRI二线试验中，IHC保留MGMT阳性的患者在PFS，OS和疾病控制率方面的预后较差（DCR：与ARM的交互作用：P = 0.028）。在不同试验中，任何残留的MGMT蛋白表达都与缺乏对替莫唑胺的反应有关，进一步支持对MGMT IHC否和基因甲基化（MGMT沉默）的MGMT IHC阴性患者的基于替莫唑胺的疗法的限制。

不匹配修复缺乏/微卫星不稳定性（MSI）与包括替莫唑胺在内的几种烷基化化学治疗剂的先天抗性有关，因为这些药物的细胞毒性严格依赖于功能不匹配维修。因此，MSI-HIGH MCRC患者被排除在基于替莫唑胺的治疗之外。

对于MSS和MGMT沉默的肿瘤患者，替莫唑胺可被视为一种“靶向”化学疗法。在这一亚组患者中，包括替莫唑胺，氟吡啶胺，与贝伐单抗相关的Irinotecan在内的增强的三重疗法可能是分子过度脱离MCRC患者的新型组合。

从这个基本原理开始，研究人员将5-氟尿嘧啶，Irinotecan，temozolomide和bevacizumab（Flirt-Bevacizumab）（Flirt-Bevacizumab）作为生物标志物引导的MGMT沉默和MSS MCRC的患者的初始治疗设计，将5-氟尿嘧啶，屈苯酚和贝伐他酰胺和贝伐单抗的5-氟尿嘧啶，Temozolomide和Bevacizumab（Flirt-Bevacizumab）设计为建议的剂量和初步活动。

该研究将包括对先前未经处理的MGMT沉默的受试者的治疗安全性评估。

将使用3 + 3设计来评估组合调味蛋白单抗的最大耐受剂量（MTD）或最大测试剂量。

MTD将定义为≥2/3或≥2/6受试者经历剂量限制毒性（DLT）的剂量水平。当确定或达到MTD或最大测试剂量时，如果未达到MTD，将在以后的II期试验中进行测试的RP2D将是低于MTD的一个剂量水平或最大测试剂量。在剂量升级期间，至少应在RD治疗6例患者。

该治疗将包括四个28天周期的调情贝伐单抗周期，然后是每14天，每14天使用每14天的替莫唑胺，每1-5天，每14天使用5-FU/LV-BEVACIZUMAB的维护方案，每14天使用每14天，每14天使用。在诱导期结束时，没有进行性疾病的患者为28天。患者将在基线和每8±1周进行肿瘤评估，直到确认疾病进展，不可接受的毒性，戒断同意，死亡，以先到者为准。该治疗将继续进行，直到进行性疾病，不可接受的毒性或同意戒断。

• 药物：贝伐单抗
  贝伐单抗每2周静脉输注5 mg/kg
• 药物：虹膜
  伊立替康165 mg/sqm静脉输注每2周
• 药物：白细胞蛋白
  白细胞素200 mg/sqm静脉输注每2周
• 药物：5fluorouracil
  48小时连续静脉注射5-氟尿嘧啶（5-FU）每2周3200 mg/sqm
• 药物：替莫唑胺
  口服替莫唑胺在每28天的1-5天内在患者间的进行性剂量升级。 （75 mg/sqm; 100 mg/sqm; 125 mg/sqm或150 mg/sqm）

• Yoshino T, Arnold D, Taniguchi H, Pentheroudakis G, Yamazaki K, Xu RH, Kim TW, Ismail F, Tan IB, Yeh KH, Grothey A, Zhang S, Ahn JB, Mastura MY, Chong D, Chen LT, Kopetz S ，Eguchi-Nakajima T，Ebi H，Ohtsu A，Cervantes A，Muro K，Tabernero J，Minami H，Ciardiello F，Douillard JY。泛亚适应转移性结直肠癌患者管理的ESMO共识指南：由CSCO，Kaco，MOS，SSO和TOS认可的JSMO-ESMO倡议。安·恩科尔（Ann Oncol）。 2018年1月1日； 29（1）：44-70。 doi：10.1093/annonc/mdx738。
• Tournigand C，AndréT，Achille E，Lledo G，Flesh M，Mery-Mignard D，Quinaux E，Couteau C，Buyse M，Ganem G，Landi B，Landi B，Colin P，Louvet C，De Gramont A. Folfiri紧随其后的是Folfox6或Folfox6或Folfox6或晚期结直肠癌的反向序列：一项随机的Gercor研究。 J Clin Oncol。 2004年1月15日； 22（2）：229-37。 Epub 2003年12月2日。
• De Gramont A，Figer A，Seymour M，Homerin M，Hmissi A，Cassidy J，Boni C，Cortes-Funes H，Cervantes A，Freyer G，Papamichael D，Le Bail N，Loovet C，Louvet C，Hendler D，De Braud D，De Braud F，F，，De Braud F， Wilson C，Morvan F，Bonetti A. Leucovorin和氟尿嘧啶在晚期结直肠癌中作为一线治疗有或没有奥沙利铂。 J Clin Oncol。 2000年8月； 18（16）：2938-47。
• Douillard JY，Cunningham D，Roth AD，Navarro M，James RD，Karasek P，Jandik P，Jandik P，Iveson T，Carmichael J，Alakl M，Alakl M，Gruia G，Awad L，RougierP。Irinotecan与Fluorouracilacil相比，与First-First-First-First-First-First-First-First-First-First-First-转移性结直肠癌的线处理：一项多中心随机试验。柳叶刀。 2000年3月25日； 355（9209）：1041-7。 Erratum in：Lancet 2000 Apr 15; 355（9212）：1372。
• Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, Kabbinavar F. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil ，以及用于转移性结肠癌的白细胞蛋白。 N Engl J Med。 2004年6月3日； 350（23）：2335-42。
• Bennouna J，Sastre J，Arnold D，ÖsterlundP，Greil R，Van Cutsem E，Von Moos R，ViéitezJM，BouchéO，Borg C，Steffens CC，Steffens CC，Alonso-OrduñaV，Schlichting C，Schlichting C，Reyes-Rivera I，Bendahmane i，Bendahmane i，Bendahmane be ，AndréT，Kubicka s; ML18147研究研究者。转移性结直肠癌首次进展后贝伐单抗的延续（ML18147）：一项随机3期试验。柳叶刀长Oncol。 2013年1月； 14（1）：29-37。 doi：10.1016/s1470-2045（12）70477-1。 Epub 2012 11月16日。
• Sorich MJ，Wiese MD，Rowland A，Kichenadasse G，McKinnon RA，Karapetis CS。扩展的RAS突变和抗EGFR单克隆抗体存活率在转移性结直肠癌中：随机，对照试验的荟萃分析。安·恩科尔（Ann Oncol）。 2015年1月； 26（1）：13-21。 doi：10.1093/annonc/mdu378。 EPUB 2014 8月12日。评论。
• Holch JW，Ricard I，Stintzing S，Modest DP，Heinemann V.转移性结直肠癌患者原发性肿瘤位置的相关性：一线临床试验的荟萃分析。 EUR J癌。 2017年1月； 70：87-98。 doi：10.1016/j.ejca.2016.10.007。 EPUB 2016 11月29日。
• Falcone A，Masi G，Allegrini G，Danesi R，Pfanner E，Brunetti IM，Di Paolo A，Cupini S，Cupini S，Del Tacca M，Conte P.双周的化学疗法，与Oxaliplatin，Irinotecan，Infusional fluorouroracil和Leucovorin研究：一项患者：转移性结直肠癌。 J Clin Oncol。 2002年10月1日; 20（19）：4006-14。
• Masi G, Allegrini G, Cupini S, Marcucci L, Cerri E, Brunetti I, Fontana E, Ricci S, Andreuccetti M, Falcone A. First-line treatment of metastatic colorectal cancer with irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOXIRI ）：II期研究的结果，简化了每两周的时间表。安·恩科尔（Ann Oncol）。 2004年12月; 15（12）：1766-72。
• Masi G，Loupakis F，Salvatore L，Fornaro L，Cremolini C，Cupini S，Ciarlo A，Ciarlo A，Del Monte F，Cortesi E，Amoroso D，Amoroso D，Granetto C，Fontanini G，Sensi G，Sensi E，Sensi E，Lupi C，Lupi C，Lupi C，Andreuccetti M，Andreuccone A.Bevacizumababizumababababizumabababababizumababababababizumababababababababababababababizumababababab以Folfoxiri（Irinotecan，Oxaliptin，Fluorouracil和Folinate）为转移性结直肠癌的一线治疗：2期试验。柳叶刀长Oncol。 2010年9月; 11（9）：845-52。 doi：10.1016/s1470-2045（10）70175-3。 Epub 2010 8月9日。
• Loupakis F，Cremolini C，Masi G，Lonardi S，Zagonel V，Salvatore L，Cortesi E，Tomasello G，Ronzoni M，Spadi R，Spadi R，Zaniboni A，Tonini G，Buonadonna G，Buonadonna A，Amoroso D，Amoroso D，Amoroso D，Chiara S，Carlomagno C，Carlomagno C，Carlomagno C，Boni c，Boni c，Boni c，Carlomagno C，Boni c，Carlomagno C，Boni c，Carlomagno c，Boni c，Boni c，Carlomagno ，Allegrini G，Boni L，FalconeA。针对转移性结直肠癌的Folfoxiri和Bevacizumab的初始治疗。 N Engl J Med。 2014年10月23日； 371（17）：1609-18。 doi：10.1056/nejmoa1403108。
• Grothey A，Sargent D，Goldberg RM，Schmoll HJ。治疗过程中晚结直肠癌患者的生存可改善氟尿嘧啶，伊立曲霉和奥沙利铂的可用性。 J Clin Oncol。 2004年4月1日； 22（7）：1209-14。
• Cremolini C, Casagrande M, Loupakis F, Aprile G, Bergamo F, Masi G, Moretto RR, Pietrantonio F, Marmorino F, Zucchelli G, Tomasello G, Tonini G, Allegrini G, Granetto C, Ferrari L, Urbani L, Cillo U ，Pilati P，Sensi E，Pellegrinelli A，Mirione M，Fontanini G，FalconeA。FolfoxiriPlus Bevacizumab在肝限制的转移性结直肠癌中的功效：Gruppo Oncolpo ordorcogico oncologico ordord delord nord ovest进行了临床研究的合并分析。 EUR J癌。 2017年3月； 73：74-84。 doi：10.1016/j.ejca.2016.10.028。 Epub 2016 12月13日。
• Pietrantonio F，Cotsoglou C，FucàG，Lo Vullo S，Nichetti F，Mirione M，Coppa J，Vaiani M，Vaiani M，Alessi A，Prisciandaro M，Droz-Dit Busset M，Morano F，Morano F，Corallo S，Corallo S，Lazzati S，Lazzati M，Antista M，Mennitto M，Mennitto M，Mennitto A，Randon G，Raimondi A，Belfiore A，Padovano B，Perrone F，Mariani L，Di Bartolomeo M，de Braud F，Mazzaferro V.基于贝纳维蛋白疗法的三重疗法，具有潜在可切除的结婚癌症转移酶。临床结直肠癌。 2019年3月； 18（1）：34-43.e6。 doi：10.1016/j.clcc.2018.11.004。 EPUB 2018 11月24日。
• Cremolini C, Antoniotti C, Rossini D, Lonardi S, Loupakis F, Pietrantonio F, Bordonaro R, Latiano TP, Tamburini E, Santini D, Passardi A, Marmorino F, Grande R, Aprile G, Zaniboni A, Murgioni S, Granetto C ，Buonadonna A，Moretto R，Corallo S，Cordio S，Antonuzzo L，Tomasello G，Masi G，Ronzoni M，Di Donato S，Carlomagno C，Clavarezza M，Ritorto G，Ritorto G，Mammbrini A，Mambrini A，Roselli M，Cupelli S，Cupinii S，Cupmoliti S，Mammammoliti S，S. Fenocchio E，Corgna E，Zagonel V，Fontanini G，Ugolini C，Boni L，Falcone A； Gono基金会的调查员。前期Folfoxiri Plus bevacizumab和进展后与MFOLFOX6加上贝伐单抗后的重新引入，其次是Folfiri Plus Bevacizumab，用于治疗转移性结直肠癌患者（Tribe2）：多中心，开放式label，第3阶段，3阶段，随机，对照控制的试验。柳叶刀长Oncol。 2020年4月; 21（4）：497-507。 doi：10.1016/s1470-2045（19）30862-9。 EPUB 2020 3月9日。
• Hegi Me，Diserens AC，Gorlia T，Hamou MF，De Tribolet N，Weller M，Kros JM，Hainfellner JA，Mason W，Mariani L，Bromberg JE，Hau P，Mirimanoff RO，Cairncross JG，Cairncross JG，Janzer RC，Janzer RC，Janzer RC，Stupp R.MGMT基因沉默并受益于胶质母细胞瘤中的替莫唑胺。 N Engl J Med。 2005年3月10日； 352（10）：997-1003。
• Fu D，Calvo JA，Samson LD。烷基化剂引起的DNA损伤的修复和耐受性。 Nat Rev Cancer。 2012年1月12日； 12（2）：104-20。 doi：10.1038/nrc3185。审查。
• Esteller M，Herman JG。产生突变，但提供化学敏感性：O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶在人类癌症中的作用。癌基因。 2004年1月8日； 23（1）：1-8。审查。
• Hochhauser D，Glynne-Jones R，Potter V，GrávalosC，Doyle TJ，Pathiraja K，Zhang Q，Zhang Q，Zhang L，Sausville EA。替莫唑胺的II期研究，对患有高级气管和结直肠癌的患者以及O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子的甲基化以及甲基化。摩尔癌。 2013年5月； 12（5）：809-18。 doi：10.1158/1535-7163.MCT-12-0710。 EPUB 2013 2月26日。
• Pietrantonio F，Perrone F，de Braud F，Castano A，Maggi C，Bossi I，Gevorgyan A，Biondani P，Pacifici M，Busico A，Busico A，Gariboldi M，Festinese F，Festinese F，Tamborini E，Tamborini E，Di Bartolomeo M.替莫唑莫利莫诺莫罗莫氏菌的活性。晚期化学危险结直肠癌和MGMT启动子甲基化。安·恩科尔（Ann Oncol）。 2014年2月; 25（2）：404-8。 doi：10.1093/annonc/mdt547。 EPUB 2013 12月29日。
• Pietrantonio F，de Braud F，Mirione M，Maggi C，Iacovelli R，Dotti KF，Perrone F，Perrone F，Tamborini E，Caporale M，Berenato R，Leone G，Pellegrinelli A，Bossi A，Bossi I，Festinese F，Federici S，Federici S，Di Bartolomeo M. M. M. M. M. M. M. M.剂量致密的替莫唑胺在患有MGMT的化学冻结结直肠癌的患者中。目标oncol。 2016年6月； 11（3）：337-43。 doi：10.1007/s11523-015-0397-2。
• Amatu A，Barault L，Moutinho C，Cassingena A，Bencardino K，Ghezzi S，Palmeri L，Bonazzina E，Tosi F，Tosi F，Ricotta R，Cipani T，Crivori P，Gatto R，Gatto R，Chirico G，Chirico G，Chirico G，Marrapese G，Truini M，Truini M，Truini M，Truini M，Truini M，Truini M，Truini M，Truini M，Truini M，Truini M，Truini M， ，Esteller M，Di Nicolantonio F，Sartore-Bianchi A，SienaS。在转移性结直肠癌的II期试验中，肿瘤MGMT启动子超甲基化随时间限制替莫唑胺的功效变化。安·恩科尔（Ann Oncol）。 2016年6月； 27（6）：1062-1067。 doi：10.1093/annonc/mdw071。 EPUB 2016 2月24日。
• Calegari MA，Inno A，Monterisi S，Orlandi A，Santini D，Basso M，Cassano A，Martini M，Cenci T，Cenci T，De Pascalis I，Camarda F，Barbaro B，Larocca LM，Gori S，Gori S，Tonini G，Tonini G，Barone C.替莫唑胺在预处理的转移性结直肠癌中使用MGMT启动子甲基化研究。 Br J癌。 2017年5月9日； 116（10）：1279-1286。 doi：10.1038/bjc.2017.109。 EPUB 2017年4月20日。
• Sartore-Bianchi A，Pietrantonio F，Amatu A，Milione M，Cassingena A，Ghezzi S，Caporale M，Caporale M，Berenato R，Berenato R，FalcomatàC，Pellegrinelli A，Bardelli A，Bardelli A，Nichelatti M，Nichelatti M，Tosi F，Tosi F，Tosi F，De Braud F，De Braud F，Di Nicolantonio F，Di Nicolantonio F，Baralelt，Baraleart，Baraleart L，Siena S. MGMT启动子甲基化与蛋白质表达降低的数字PCR评估优化了转移性结直肠癌患者对烷基化剂的反应的预测。 EUR J癌。 2017年1月； 71：43-50。 doi：10.1016/j.ejca.2016.10.032。 Epub 2016 12月18日。
• Pietrantonio F, Lobefaro R, Antista M, Lonardi S, Raimondi A, Morano F, Mosconi S, Rimassa L, Murgioni S, Sartore-Bianchi A, Tomasello G, Longarini R, Farina G, Petrelli F, Gori S, Randon G, Corallo S，Pagani F，Guarini V，Palermo F，Martinetti A，Macagno M，Barault L，Perrone F，Perrone F，Tamborini E，Mirione M，Di Nicolantonio F，Di Maio M，Di Maio M，FucàG，Di Bartolomeo M，Di Bartolomeo M，De Braud F. Capecitabine F. Capecitabine F. Capecitabine在RAS突变的MGMT-甲基化转移性结直肠癌中，替莫唑胺与FOLFIRI。 Clin Cancer Res。 2020年3月1日； 26（5）：1017-1024。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-19-3024。 EPUB 2019 11月18日。
• Morano F，Corallo S，Niger M，Barault L，Milione M，Berenato R，Moretto R，Randon G，Antista M，Belfiore A，Raimondi A，Nichetti F，Martinetti A，Martinetti A，Battaglia L，Perrone L，Perrone F，Pruneri G，Pruneri G，Falcone A A A A ，Di Bartolomeo M，De Braud F，Di Nicolantonio F，Cremolini C，Pietrantonio F.替莫唑胺和伊立替康（Temiri cemimen）作为伊立替康敏感的晚期结肠直肠癌患者的打捞治疗。安·恩科尔（Ann Oncol）。 2018年8月1日； 29（8）：1800-1806。 doi：10.1093/annonc/mdy197。
• Pietrantonio F，Randon G，Romagnoli D，Di Donato S，Benelli M，de Braud F.生物标志物引导的旧药物替莫唑胺的实施是针对转移性结直肠癌患者的一种新型治疗选择。癌症治疗Rev. 2020 Jan; 82：101935。 doi：10.1016/j.ctrv.2019.101935。 EPUB 2019 11月28日。评论。
• Fine RL，Gulati AP，Krantz BA，Moss RA，Schreibman S，Tsushima DA，Mowatt KB，Dinnen RD，Mao Y，Stevens PD，Schrope B，Schrope B，Allendorf J，Lee JA，Sherman WH，Sherman WH，Chabot JA。 Capecitabine和Temozolomide（Captem）用于转移，分化良好的神经内分泌癌：哥伦比亚大学的胰腺中心。癌症化学药物。 2013年3月； 71（3）：663-70。 doi：10.1007/s00280-012-2055-Z。 EPUB 2013年1月31日。
• Houghton PJ，Stewart CF，Cheshire PJ，Richmond LB，Kirstein MN，Poquette CA，Tan M，Friedman HS，Brent TP。替莫唑胺与伊立酚的抗肿瘤活性部分独立于异种移植模型中的O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶和不匹配修复表型。 Clin Cancer Res。 2000年10月； 6（10）：4110-8。
• Pourquier P，Waltman JL，Urasaki Y，Loktionova NA，Pegg AE，Nitiss JL，PommierY。Topoisomerasei介导的N-甲基N'N'-N'-N'-N'-N'-N'-N'-N'-N'NTRO-N-硝基共糖苷的细胞毒性：o6-甲基甲基甲基糖的拓扑异构酶I的捕获。癌症。 2001年1月1日； 61（1）：53-8。
• Newlands ES，Blackledge GR，Slack JA，Rustin GJ，Smith DB，Stuart NS，Quarterman CP，Hoffman R，Stevens MF，Brampton MH等。 Temozolomide的第一阶段试验（CCRG 81045：M＆B 39831：NSC 362856）。 Br J癌。 1992年2月; 65（2）：287-91。
• Pitot HC，Goldberg RM，Reid JM，Sloan JA，Skaff PA，Erlichman C，Rubin J，Burch PA，Adjei AA，Alberts SA，Schaaf LJ，Elfring G，Miller LL。 I阶段剂量调查和药代动力学试验盐酸盐（CPT-11），使用一次每周一次的剂量时间表，适用于晚期实体肿瘤恶性肿瘤的患者。 Clin Cancer Res。 2000 Jun; 6（6）：2236-44。
• Sobrero AF，Aschele C，Bertino Jr。结直肠癌的氟尿嘧啶 - 两种药物的故事：对生化调节的影响。 J Clin Oncol。 1997年1月； 15（1）：368-81。审查。
• Bardelli A，Cahill DP，Lederer G，Speicher MR，Kinzler KW，Vogelstein B，Lengauer C.遗传不稳定的致癌特异性诱导。 Proc Natl Acad Sci US A. 2001年5月8日； 98（10）：5770-5。 EPUB 2001年4月10日。
• Cahill DP，Levine KK，Betensky RA，Codd PJ，Romany CA，Reavie LB，Batchelor TT，Futreal PA，Stratton MR，Curry WT，Iafrate AJ，Iafrate AJ，Louis DN。人胶质细胞瘤中不匹配修复蛋白MSH6的丧失与替莫唑胺治疗期间的肿瘤进展有关。 Clin Cancer Res。 2007年4月1日； 13（7）：2038-45。
• Alexandrov LB，Stratton MR。突变特征：隐藏在癌症基因组中的体细胞突变模式。 Curr Opin Genet Dev。 2014年2月; 24：52-60。 doi：10.1016/j.gde.2013.11.014。 Epub 2013 12月29日。评论。
• Coffield VM，Helms WS，Jiang Q，Su L. Galpha13介导了一个对胸腺细胞祖细胞增殖和存活至关重要的信号。 J Exp Med。 2004年11月15日； 200（10）：1315-24。 Epub 2004 11月8日。
• Hervieu A，RébéC，VégranF，Chalmin F，Bruchard M，Vabres P，Apetoh L，Ghiringhelli F，Ghiringhelli F，Mignot G. Dacarbazine介导的NKG2D配体在肿瘤细胞上的上调上调NKG2D配体激活NK和CD8 T细胞和CD8 T细胞，并限制了CD8 T细胞，并限制了蜂妈瘤。 J投资皮肤托托。 2013年2月; 133（2）：499-508。 doi：10.1038/jid.2012.273。 Epub 2012年9月6日。
• Germano G，Lamba S，Rospo G，Barault L，MagrìA，Maione F，Russo M，Crisafulli G，Bartolini A，Lerda G，Siravegna G，Mussolin G，Frapolli B，Frapolli R，Montone M，Montone M，Morano F，De Braud F，Amirouchene F，AmiroucheneENE -Angelozzi N，Marsoni S，D'Incalci M，Orlandi A，Giraudo E，Sartore-Bianchi A，Siena S，Siena S，Pietrantonio F，Di Nicolantonio F，Bardelli A. DNA修复的灭活DNA修复触发了新抗原的生长，并影响了Tumor的生长。自然。 2017年12月7日; 552（7683）：116-120。 doi：10.1038/nature24673。 EPUB 2017 11月29日。
• Lu Y，Zhao Z，Wang J，Lv W，Lu L，Fu W，Li W.结合卡培他滨和替莫唑胺（Captem）治疗晚期神经内分泌肿瘤的安全性和功效：一项荟萃分析。医学（巴尔的摩）。 2018年10月； 97（41）：E12784。 doi：10.1097/MD.0000000000012784。审查。

纳入标准：

• 组织学确认的结肠和/或直肠的转移性腺癌。
• 通过PSQ（> 5％）确认MGMT启动子甲基化，而IHC不存在MGMT表达。
• 通过多重PCR评估的确认MSS状态。
• 在任何研究程序之前获得的书面知情同意书。
• 档案肿瘤组织的可用性（原发性肿瘤和转移或至少两者中的至少一种）用于确认MGMT和MSS状态和生物标志物分析。
• 以前未接受化学疗法的转移性疾病治疗的患者。
• 根据RECIST 1.1，至少一个可测量的病变。
• 年龄≥18和≤75岁。
• ECOGPS≤1，如果患者<70岁； ECOG PS 0如果患者70-75岁。
• 预期寿命至少12周。
• 以前的辅助氟嘧啶或氟嘧啶加上阿沙利铂化学疗法仅在辅助治疗结束和疾病复发的第一个证据之间经过6个月以上。
• 中性粒细胞≥1.5x 109/l，血小板≥100x 109/l，血红蛋白≥9g/dL。
• 总胆红素≤1.5倍倍倍正常限制（UNL），AST（SGOT）和/或ALT（SGPT）≤2.5x UNL（或在肝转移的情况下），碱性磷酸酶≤2.5x unl（或在肝转移的情况下<5 x UNL）。
• 肌酐清除率≥50mL/min或血清肌酐≤1.5x UNL。
• 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须愿意使用调查员批准的足够的避孕措施（障碍避孕措施或口服避孕）。
• 在基线访问时，有生育潜力的妇女必须进行阴性血液妊娠测试。对于这项试验，有生育潜力的妇女被定义为青春期后的所有妇女，除非绝经后至少12个月，否则手术性无菌或性不活跃。
• 受试者及其伴侣必须愿意在试验期间避免怀孕，直到最后一次试验治疗后6个月。
• 意志和遵守协议的能力。
• 愿意并且能够提供足够的档案肿瘤样品（FFPE），可用于分子筛选和探索性分析。如果没有肿瘤块，则需要在带电的肿瘤载玻片上至少25个3微米未染色的部分。

排除标准：

• 用任何禁忌使用任何研究药物的药物治疗的要求，可能会干扰计划的治疗，影响患者的依从性或使患者处于与治疗相关并发症的高风险。
• 通过多学科团队评估，转移性疾病被认为可切除的前期或诱导疗法后可切除。
• 在研究前4周内，放疗对任何部位。
• 存在以下一个：dpyd2a（c.1905+1g> a）; dpyd13（c.1679 t> g）; dpyd d949v（c.2846 a> t）; DPYD IVS10（C.1129-5923 C> g）。
• 存在以下UGT1A1 1（TA）6/UGT1A1 36（TA）5的存在； UGT1A1 28（TA）7/UGT1A1 37（TA）8（纯合基因型）。
• 未处理的脑转移或脊髓压缩或原发性脑肿瘤。
• 除非经过充分治疗，否则病史或进行体格检查的证据。
• 主动不受控制的感染或其他临床相关的伴随疾病禁忌症化疗。
• 出血透明或凝血病的证据。
• 高血压危机或高血压脑病的不受控制的高血压和先前的史。
• 临床意义（IE活性）心血管疾病，例如脑血管事故（≤6个月），心肌梗塞（≤6个月），纽约心脏协会（NYHA）II级或更大的全心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，严重的心脏心律失常需要药物需要药物。
• 在研究入学后的6个月内，明显的血管疾病（例如需要手术修复或最近的动脉血栓形成的主动脉瘤或最近的动脉血栓形成）。
• 任何以前的静脉血栓栓塞≥NCICTCAE 4级。
• 在第一次研究之前的6个月内，腹瘘，胃肠道穿孔，腹腔内脓肿或活性胃肠道出血的史。
• 在入学前30天内使用任何研究药物治疗，或2个研究剂的半衰期（以更长的为准）进行治疗。
• 除局部基础和鳞状细胞癌或原位局部基础和鳞状细胞癌外，在过去三年内诊断出的其他共存恶性肿瘤或恶性肿瘤。
• 缺乏上胃肠道，吸收不良综合征或无法服用口服药物的身体完整性。
• 对试验药物的已知过敏或对试验药物的任何其他成分的过敏性。
• 根据制药公司的产品信息，任何与试用药物一起使用的伴随药物。
• 怀孕或哺乳的妇女。基线时有阳性或没有妊娠试验的生育潜力的妇女。绝经后妇女必须至少有12个月的闭经症，才能被认为具有非童子症的潜力。在研究期间，直到上一次试验治疗后的6个月，性活跃的男性和女性（生育潜力）不愿练习避孕（屏障避孕措施或口服避孕）。