当一种称为淋巴母细胞的未成熟骨髓细胞变得恶性时，白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病（ALL）会出现，导致不受控制的生长和正常血细胞发育的抑制。白血病爆炸细胞积聚在骨髓和血液中，可能涉及其他器官，例如中枢神经系统（CNS）。成年人观察到的所有亚型最常见的亚型是由称为费城（PH）染色体的遗传像差引起的，因此称为pH+ all。在这种类型中，一个称为BCR的基因和称为ABL的基因被称为易位的过程融合。这导致形成一个称为BCR-ABL的非典型基因，并形成称为BCR-ABL癌蛋白的蛋白质。这种蛋白质是一种所谓的酪氨酸激酶，激活并破坏了细胞中的许多信号通路，并直接负责pH+ All的发展，这是白血病最具侵略性的类型之一。

pH+的治疗选择都被称为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物大大改善，该药物结合并阻断 - BCR -ABL激酶的活性。这些要开发的药物中的第一种称为伊马替尼（品牌Glivec），该药物已成为全球pH+的标准组成部分，通常与类固醇和/或细胞毒性化疗相结合。在绝大多数患者中，这种治疗最初能够将疾病负担减少到非常低的水平（完全缓解）。不幸的是，白血病细胞最终对伊替尼具有抗药性，导致该疾病再次出现（复发）。通常观察到的对TKI抗性的机制是BCR-ABL基因突变的发展，因此该药物无法再与激酶结合，从而导致其重新激活。因此，来自同胞或无关供体的干细胞移植被认为是治愈的最有效治疗方法。

在过去的几年中，在pH+ ALL患者的临床试验中，已在临床试验中测试了比伊马替尼更活跃的第二代TKI（Dasatinib和Nilotinib）。尽管这些较新的TKI表现出对突变的BCR-ABL的活性未被伊马替尼抑制，但相同的抗药性基本机制适用于这些药物，并且尚未证明其生存率大大比伊马替尼更长。特别是，已识别出称为T315i的BCR-ABL突变会引起对所有批准的第一代和第二代TKI的抗性。

最近，已经开发了一个高度有效的第三代TKI，称为Ponatinib，并且是唯一被证明对T315I和所有其他耐药性突变的批准的TKI。在新诊断的PH+全部诊断的成年患者中，培育替尼与化学疗法结合的初步研究表现出了出色的反应率和有希望的生存率。但是，在这组患者中，培育替尼尚未与其他任何药物直接进行比较，并且可能有中度增加的血管和心脏不良事件风险，例如心脏病发作' target='_blank'>心脏病发作，中风或血栓形成。

基于现有数据，Ponatinib对pH+ All的治疗显示了很大的希望，但是就长期疗效和安全性而言，它优于基于伊马替尼的标准疗法的优势。

这项试验的主要目的是确定庞替尼与相同的化学疗法结合使用，该化疗被认为是pH+全部患者的标准品是否优于伊马替尼。研究假设是，庞替尼组中有更大比例的患者将达到深（分子）反应，而没有白血病复发的生存率将是优越的。还将比较两种治疗方案的副作用，安全性和耐受性。

第二个试验问题将探索是否可以通过用一种称为Blinatumomab的免疫疗法药物代替治疗方案中的化学疗法。这是一种激活患者自身的免疫细胞（T细胞）并将其引导到白血病细胞的抗体，然后将其销毁。这种类型的治疗对于所有在其他类型的治疗后未反应或返回的患者非常有效，并且已在欧盟和美国批准为所有人的救助疗法。通过将两种非常不同类型的靶向疗法结合在一起，TKI Ponatinib和抗体Blinatumomab，我们希望对所有pH+进行高效的治疗，同时消除化学疗法的毒性。

为了比较这些治疗，将以1：1：1的比例将患者随机分配给三个治疗臂，即分配给每个治疗组的可能性是相同的。研究治疗的总体持续时间将为2年，然后仅用TKI进行治疗。

• 药物：Ponatinib
  从第1天开始30 mg QD，除非毒性需要中断
• 药物：Blinatumomab
  单一的短脂蛋白治疗循环为6周，其中包括4周的Blinatumomab civi，然后进行2周的无治疗时间间隔。
  其他名称：blincyto
• 药物：伊马替尼
  从第1天开始，以400mg的口头竞标持续8周

• 主动比较器：手臂1
  Ponatinib加标准感应和合并
  干预：药物：Ponatinib
• 主动比较器：手臂2
  伊马替尼加上标准感应和巩固（比较器组）
  干预：药物：伊马替尼
• 实验：手臂3
  PONATINIB加上Blinatumomab
  干预措施：

  • 药物：Ponatinib
  • 药物：Blinatumomab

纳入标准：

1. 男性或女性患者> 55岁（生物年龄）
2. 费城染色体或BCR-ABL阳性白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病
3. 以前未治疗除皮质类固醇，单剂量长辛克林或最多三剂环磷酰胺（最大累积剂量1g/m2）或鞘内治疗以控制脑膜白血病
4. 没有不受控制的中枢神经系统参与
5. 谁的性能状态<2
6. 钾和镁的正常血清水平> LLN（正常的下限），或者在第一次剂量的研究药物之前校正为正常限制的钾和钾。
7. 签署的书面信息同意
8. BCR-ABL1进行的分子评估
9. 性伴侣的性活跃男性受试者的意愿是有生育潜力的女性（WOCBP），在研究期间使用有效的避孕形式（PEARL指数<1％），此后至少6个月。有效的避孕形式是完全的性禁欲（在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性恋），口服避孕药，激素IUCD，阴道激素环，透皮避孕药贴片，避孕植入物或源源不断的避孕剂注入，男性患者的第二种避孕方法，例如避孕套或宫颈帽 /隔膜，杀菌剂或手术灭菌（输精管切除术）。
10. 具有非儿童潜力的妇女被定义为进行子宫切除术或手术灭菌或连续12个月自然而然地成为绝经后自然的性成熟妇女（即连续12个月的任何时间都有月经的经历）。

排除标准：

1. 先前用酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者

2. 已知的心脏功能受损，包括以下任何一个：

   • LVEF <40％
   • 完整的左束分支块
   • 右束分支块和左前半座，双轴块
   • 临床上明显的心室或心脏心律失常的历史或存在的病史
   • 临床上明显的静息心动过缓（每分钟<50次）
   • 先天性长QT综合征或QTCF> 470毫秒筛查ECG。如果QTC> 470毫秒和电解质在Ponatinib剂量之前不在正常范围内，则应校正电解质，然后将患者重新分组为QTCF标准。
   • 在开始学习治疗前12个月内的心肌梗死
   • 其他临床重大的心脏病（例如不稳定的心绞痛，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的高血压）
3. 有症状的周围血管疾病
4. 缺血性中风或短暂性缺血性攻击的任何史（TIAS）
5. 患有另一个主要恶性肿瘤病史的患者目前具有临床意义或目前需要主动干预
6. 临床相关的CNS病理病史或存在，例如癫痫，儿童或成人癫痫发作，减免，失语症，中风，严重的脑损伤，痴呆症，帕金森氏病，小脑病，有机脑综合征，精神病，精神病（与CNS白血病除外）鞘内治疗）
7. CNS中的所有活动（通过CSF分析确认）或睾丸（通过临床评估）。
8. 自身免疫性疾病，潜在的中枢神经系统参与
9. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HIV测试不是强制性）或丙型肝炎或C的主动感染的已知诊断
10. 在进入本研究之前的30天内与任何其他研究代理人进行治疗或参加另一项试验
11. 肝功能不足定义为ASAT或ALAT>正常机构上限的2,5倍或> 5倍ULN（如果考虑到白血病）
12. 胆红素总> 1.5倍，除非认为是由白血病或M. Gilbert / M. Meulengracht引起的，否则机构上限
13. 并发严重疾病，不包括治疗的治疗
14. 胰腺炎' target='_blank'>慢性胰腺炎或胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎在研究入学后的6个月内通过临床症状和/或成像证明
15. 怀孕或哺乳的女性
16. 不愿或无法遵守该方案的患者

当一种称为淋巴母细胞的未成熟骨髓细胞变得恶性时，白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病（ALL）会出现，导致不受控制的生长和正常血细胞发育的抑制。白血病爆炸细胞积聚在骨髓和血液中，可能涉及其他器官，例如中枢神经系统（CNS）。成年人观察到的所有亚型最常见的亚型是由称为费城（PH）染色体的遗传像差引起的，因此称为pH+ all。在这种类型中，一个称为BCR的基因和称为ABL的基因被称为易位的过程融合。这导致形成一个称为BCR-ABL的非典型基因，并形成称为BCR-ABL癌蛋白的蛋白质。这种蛋白质是一种所谓的酪氨酸激酶，激活并破坏了细胞中的许多信号通路，并直接负责pH+ All的发展，这是白血病最具侵略性的类型之一。

pH+的治疗选择都被称为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物大大改善，该药物结合并阻断 - BCR -ABL激酶的活性。这些要开发的药物中的第一种称为伊马替尼（品牌Glivec），该药物已成为全球pH+的标准组成部分，通常与类固醇和/或细胞毒性化疗相结合。在绝大多数患者中，这种治疗最初能够将疾病负担减少到非常低的水平（完全缓解）。不幸的是，白血病细胞最终对伊替尼具有抗药性，导致该疾病再次出现（复发）。通常观察到的对TKI抗性的机制是BCR-ABL基因突变的发展，因此该药物无法再与激酶结合，从而导致其重新激活。因此，来自同胞或无关供体的干细胞移植被认为是治愈的最有效治疗方法。

在过去的几年中，在pH+ ALL患者的临床试验中，已在临床试验中测试了比伊马替尼更活跃的第二代TKI（Dasatinib和Nilotinib）。尽管这些较新的TKI表现出对突变的BCR-ABL的活性未被伊马替尼抑制，但相同的抗药性基本机制适用于这些药物，并且尚未证明其生存率大大比伊马替尼更长。特别是，已识别出称为T315i的BCR-ABL突变会引起对所有批准的第一代和第二代TKI的抗性。

最近，已经开发了一个高度有效的第三代TKI，称为Ponatinib，并且是唯一被证明对T315I和所有其他耐药性突变的批准的TKI。在新诊断的PH+全部诊断的成年患者中，培育替尼与化学疗法结合的初步研究表现出了出色的反应率和有希望的生存率。但是，在这组患者中，培育替尼尚未与其他任何药物直接进行比较，并且可能有中度增加的血管和心脏不良事件风险，例如心脏病发作' target='_blank'>心脏病发作，中风或血栓形成' target='_blank'>血栓形成。

基于现有数据，Ponatinib对pH+ All的治疗显示了很大的希望，但是就长期疗效和安全性而言，它优于基于伊马替尼的标准疗法的优势。

这项试验的主要目的是确定庞替尼与相同的化学疗法结合使用，该化疗被认为是pH+全部患者的标准品是否优于伊马替尼。研究假设是，庞替尼组中有更大比例的患者将达到深（分子）反应，而没有白血病复发的生存率将是优越的。还将比较两种治疗方案的副作用，安全性和耐受性。

第二个试验问题将探索是否可以通过用一种称为Blinatumomab的免疫疗法药物代替治疗方案中的化学疗法。这是一种激活患者自身的免疫细胞（T细胞）并将其引导到白血病细胞的抗体，然后将其销毁。这种类型的治疗对于所有在其他类型的治疗后未反应或返回的患者非常有效，并且已在欧盟和美国批准为所有人的救助疗法。通过将两种非常不同类型的靶向疗法结合在一起，TKI Ponatinib和抗体Blinatumomab，我们希望对所有pH+进行高效的治疗，同时消除化学疗法的毒性。

为了比较这些治疗，将以1：1：1的比例将患者随机分配给三个治疗臂，即分配给每个治疗组的可能性是相同的。研究治疗的总体持续时间将为2年，然后仅用TKI进行治疗。

• 药物：Ponatinib
  从第1天开始30 mg QD，除非毒性需要中断
• 药物：Blinatumomab
  单一的短脂蛋白治疗循环为6周，其中包括4周的Blinatumomab civi，然后进行2周的无治疗时间间隔。
  其他名称：blincyto
• 药物：伊马替尼
  从第1天开始，以400mg的口头竞标持续8周

• 主动比较器：手臂1
  Ponatinib加标准感应和合并
  干预：药物：Ponatinib
• 主动比较器：手臂2
  伊马替尼加上标准感应和巩固（比较器组）
  干预：药物：伊马替尼
• 实验：手臂3
  PONATINIB加上Blinatumomab
  干预措施：

  • 药物：Ponatinib
  • 药物：Blinatumomab

纳入标准：

1. 男性或女性患者> 55岁（生物年龄）
2. 费城染色体或BCR-ABL阳性白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病
3. 以前未治疗除皮质类固醇，单剂量长辛克林或最多三剂环磷酰胺（最大累积剂量1g/m2）或鞘内治疗以控制脑膜白血病
4. 没有不受控制的中枢神经系统参与
5. 谁的性能状态<2
6. 钾和镁的正常血清水平> LLN（正常的下限），或者在第一次剂量的研究药物之前校正为正常限制的钾和钾。
7. 签署的书面信息同意
8. BCR-ABL1进行的分子评估
9. 性伴侣的性活跃男性受试者的意愿是有生育潜力的女性（WOCBP），在研究期间使用有效的避孕形式（PEARL指数<1％），此后至少6个月。有效的避孕形式是完全的性禁欲（在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性恋），口服避孕药，激素IUCD，阴道激素环，透皮避孕药贴片，避孕植入物或源源不断的避孕剂注入，男性患者的第二种避孕方法，例如避孕套或宫颈帽 /隔膜，杀菌剂或手术灭菌（输精管切除术）。
10. 具有非儿童潜力的妇女被定义为进行子宫切除术或手术灭菌或连续12个月自然而然地成为绝经后自然的性成熟妇女（即连续12个月的任何时间都有月经的经历）。

排除标准：

1. 先前用酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者

2. 已知的心脏功能受损，包括以下任何一个：

   • LVEF <40％
   • 完整的左束分支块
   • 右束分支块和左前半座，双轴块
   • 临床上明显的心室或心脏心律失常的历史或存在的病史
   • 临床上明显的静息心动过缓（每分钟<50次）
   • 先天性长QT综合征或QTCF> 470毫秒筛查ECG。如果QTC> 470毫秒和电解质在Ponatinib剂量之前不在正常范围内，则应校正电解质，然后将患者重新分组为QTCF标准。
   • 在开始学习治疗前12个月内的心肌梗死
   • 其他临床重大的心脏病（例如不稳定的心绞痛，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的高血压）
3. 有症状的周围血管疾病
4. 缺血性中风或短暂性缺血性攻击的任何史（TIAS）
5. 患有另一个主要恶性肿瘤病史的患者目前具有临床意义或目前需要主动干预
6. 临床相关的CNS病理病史或存在，例如癫痫，儿童或成人癫痫发作，减免，失语症，中风，严重的脑损伤，痴呆症，帕金森氏病，小脑病，有机脑综合征，精神病，精神病（与CNS白血病除外）鞘内治疗）
7. CNS中的所有活动（通过CSF分析确认）或睾丸（通过临床评估）。
8. 自身免疫性疾病，潜在的中枢神经系统参与
9. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HIV测试不是强制性）或丙型肝炎或C的主动感染的已知诊断
10. 在进入本研究之前的30天内与任何其他研究代理人进行治疗或参加另一项试验
11. 肝功能不足定义为ASAT或ALAT>正常机构上限的2,5倍或> 5倍ULN（如果考虑到白血病）
12. 胆红素总> 1.5倍，除非认为是由白血病或M. Gilbert / M. Meulengracht引起的，否则机构上限
13. 并发严重疾病，不包括治疗的治疗
14. 胰腺炎' target='_blank'>慢性胰腺炎或胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎在研究入学后的6个月内通过临床症状和/或成像证明
15. 怀孕或哺乳的女性
16. 不愿或无法遵守该方案的患者