目标受试者患有PCNSL的男性和女性患者未能达到反应或先前治疗后（R/R）复发或幼稚治疗但不是标准高剂量高剂量甲氨蝶呤诱导化疗的人。先前不接受免疫检查点抑制剂或布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗患者；允许先前用利妥昔单抗治疗。

治疗持续时间利妥昔单抗将用于多达8个周期，直到与试验疗法相关的不耐受性或过度毒性或撤回同意书为止；阿卡拉略替尼和杜瓦卢马布将继续进行，直到疾病的进展，不宽容或与试验疗法相关的毒性或过度毒性或撤回同意。

研究产品，剂量和给药剂量1级利妥昔单抗375mg/m2每4周一次输注一次，每天每4周一次，每4周杜瓦卢马布1500mg输注一次，每4周一次剂量2级剂量2级rituximab 375mg/m2 in 4周8循环Acalabrutinib 100mg PO每天两次Durvalumab 1500mg输注一次每4周扩展，由剂量升级阶段统计方法确定

这项研究将在剂量升级阶段使用3+3设计。分析本质上主要是描述性的；不会进行正式的统计假设检验。用于分析的人群将包括以下内容：

安全分析集：接受至少1剂研究药物的患者将用于安全分析。

纳入标准：

• 女性或男性，20岁或以上。
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0至3。
• 在组织学或细胞学上证明了大型B细胞类型的原发性中枢神经系统淋巴瘤在以下临床状态之一中的诊断：
• 在至少一种先前的治疗后，无法从先前的疗法中回收至1级或以下的所有毒性后，无法实现最佳反应（CR或PR）。
• 至少一种先前的疗法后，已经确认疾病复发或疾病进展，所有毒性恢复到先前的疗法1级或以下。
• 由于毒性的所有毒性恢复到先前的疗法，因此无法忍受先前的疗法。
• 幼稚但无法或不愿接受高剂量甲氨蝶呤的诱导化疗。
• 至少有一个可通过脑MR或CT图像来测量的可测量的脑实质损伤。
• 具有以下标准所定义的足够器官功能：
• 血清天冬氨酸转氨酶（AST）和血清丙氨酸转氨酶（ALT）≦正常（ULN）的3 x上限。
• 总血清胆红素≦2x ULN（吉尔伯特综合症除外）
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≧1,000/ml;血小板≧50,000/ml;血红蛋白≧8.0 g/dL。
• 血清肌酐≦2.0 x ULN。
• 凝血酶原时间/国际归一化比率（PT/INR）≦2.0X ULN和部分凝血石时间（PTT）≦2.0X ULN。
• 任何重大手术都必须在研究入学前至少4周完成。任何先前的疗法，包括化学疗法，利妥昔单抗或高剂量或高效力性皮质类固醇（每天高于100 mg氢化可的松或同等效力），必须在研究进入前2周完成。但是，在开始试验疗法以缓解淋巴瘤相关症状之前，可以使用低剂量的低剂量类固醇（即每天最多100 mg氢化可的松或同等效力）。允许非规范的类固醇用于预性目的（请参阅第7.7节）。在开始研究药物开始之前，必须至少两周完成任何具有治愈性（IE，不仅是姑息性）意图或次要手术/程序的辐射。姑息放射线（≤10个分数）必须在开始疗法开始前48小时完成。任何急性毒性都必须已回收为1级（脱发除外）。
• 预期寿命≥12周在研究者的意见中。
• 签名和日期的知情同意文件，表明患者（或合法可接受的代表）在入学前已将审判的所有相关方面告知。
• 遵守预定访问，治疗计划，实验室测试，组织，CSF和血液样本收集的意愿和能力，以进行探索性目标和其他研究程序。
• 育肥潜力的男性和女性患者必须同意在整个研究过程中使用高效的避孕方法，以及在最后剂量的RAD剂量或最后一次剂量的Aclabrutinib单一疗法后的12个月内，如果患者接受Acalabrutinib单一疗法进行单药治疗，则RAD给药最后剂量后的12个月大于12个月。如果患者在生物学上有能力生育孩子并​​且具有性活跃的患者，则具有生育潜力

排除标准：

• 诊断患有继发性中枢神经系统淋巴瘤，IE全身性淋巴瘤，中枢神经系统受累或复发或诊断为PCNSL，但与其他非CNS诊断为全身受累。
• Active or uncontrolled autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid关节炎，垂体炎，葡萄膜炎等]）。以下是此标准的例外：
• 白癜风或脱发的患者。
• 甲状腺功能减退症患者（例如，在桥本综合征之后）稳定的激素替代患者。
• 患有任何不需要全身治疗的慢性皮肤疾病的患者。
• 可能包括在过去两年中患有其他自身免疫性或炎症性疾病的患者。
• 仅饮食控制的乳糜泻患者。
• 除：
• 通过治疗意图治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病，≥2年前试验治疗疗法和较低的复发风险。
• 没有疾病的迹象，经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna。
• 充分治疗的癌症没有疾病的证据。
• 具有阳性HBV表面抗原（HBSAG）结果。 HBSAG阴性但对抗HBC抗体的阳性为阳性的患者，如果其HBV-DNA检测为阴性，则可以招募。
• 具有阳性HCV-RNA结果。
• 具有阳性抗人免疫缺陷病毒（HIV）-1/2抗体测试结果。
• 对研究药物或赋形剂的任何人过敏反应或严重过敏反应的先前史。
• 先前暴露于检查点抑制剂或BTK抑制剂。
• 在第一次剂量的试验疗法之前30天内，接收活疫苗。注意：如果入学率，患者在接受试验疗法的同时不应接受实时疫苗，并在最后一次试验疗法后长达30天。
• 如研究者所确定的那样，已经有活跃的感染，这可能会导致试验疗法的给药。
• 同时参加另一项临床研究，除非它是一项观察性（非中间）临床研究或在介入研究的随访期间。参与最后一次研究治疗给药的另一项临床研究必须至少在4周前完成，然后才开始当前的RAD试验疗法。
• 研究者的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制和要求，则患者不应参与研究。
• 先前的同种异体造血干细胞移植。
• 参与研究的计划和/或行为（适用于研究地点的研究人员和/或工作人员）。
• 筛查2年内的毒品或酒精滥用史。
• 任何已知与扭转指尖相关的伴随药物或需要使用强较大的细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂治疗。
• 仅适用于妇女 - 目前怀孕（确认接受妊娠阳性测试）或母乳喂养。
• 具有心律不齐的病史（多焦点的过早性室收缩，bigeminy，诱使，心室心动过速），有症状或需要治疗（CTCAE 3至4级），有症状或不受控制的心脏纤维化，即使治疗或无症状持续性持续性心脏纤维化。允许使用药物控制的心房颤动受试者。
• 患有当前活跃的出血性疾病或具有出血性核病的史。
• 需要华法林或VIT。 K拮抗剂给药。
• 有心肌梗塞的史。
• 在6个月内有血管中风或中枢神经系统中风的近期历史。
• 已经确认或怀疑进行性多灶性白细胞核病
• 吞咽口服药物困难或患有严重的胃肠道疾病会限制口服药物的吸收。
• 由纽约协会分类3或4级定义的临床意义心脏疾病。

• 台湾国家医院
• 国家成孔大学医院
• 中国医科大学医院
• Chang Gung Memorial Hospital

目标受试者患有PCNSL的男性和女性患者未能达到反应或先前治疗后（R/R）复发或幼稚治疗但不是标准高剂量高剂量甲氨蝶呤诱导化疗的人。先前不接受免疫检查点抑制剂或布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗患者；允许先前用利妥昔单抗治疗。

治疗持续时间利妥昔单抗将用于多达8个周期，直到与试验疗法相关的不耐受性或过度毒性或撤回同意书为止；阿卡拉略替尼和杜瓦卢马布将继续进行，直到疾病的进展，不宽容或与试验疗法相关的毒性或过度毒性或撤回同意。

研究产品，剂量和给药剂量1级利妥昔单抗375mg/m2每4周一次输注一次，每天每4周一次，每4周杜瓦卢马布1500mg输注一次，每4周一次剂量2级剂量2级rituximab 375mg/m2 in 4周8循环Acalabrutinib 100mg PO每天两次Durvalumab 1500mg输注一次每4周扩展，由剂量升级阶段统计方法确定

这项研究将在剂量升级阶段使用3+3设计。分析本质上主要是描述性的；不会进行正式的统计假设检验。用于分析的人群将包括以下内容：

安全分析集：接受至少1剂研究药物的患者将用于安全分析。

纳入标准：

• 女性或男性，20岁或以上。
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0至3。
• 在组织学或细胞学上证明了大型B细胞类型的原发性中枢神经系统淋巴瘤在以下临床状态之一中的诊断：
• 在至少一种先前的治疗后，无法从先前的疗法中回收至1级或以下的所有毒性后，无法实现最佳反应（CR或PR）。
• 至少一种先前的疗法后，已经确认疾病复发或疾病进展，所有毒性恢复到先前的疗法1级或以下。
• 由于毒性的所有毒性恢复到先前的疗法，因此无法忍受先前的疗法。
• 幼稚但无法或不愿接受高剂量甲氨蝶呤的诱导化疗。
• 至少有一个可通过脑MR或CT图像来测量的可测量的脑实质损伤。
• 具有以下标准所定义的足够器官功能：
• 血清天冬氨酸转氨酶（AST）和血清丙氨酸转氨酶（ALT）≦正常（ULN）的3 x上限。
• 总血清胆红素≦2x ULN（吉尔伯特综合症除外）
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≧1,000/ml;血小板≧50,000/ml;血红蛋白≧8.0 g/dL。
• 血清肌酐≦2.0 x ULN。
• 凝血酶原时间/国际归一化比率（PT/INR）≦2.0X ULN和部分凝血石时间（PTT）≦2.0X ULN。
• 任何重大手术都必须在研究入学前至少4周完成。任何先前的疗法，包括化学疗法，利妥昔单抗或高剂量或高效力性皮质类固醇（每天高于100 mg可的松' target='_blank'>氢化可的松或同等效力），必须在研究进入前2周完成。但是，在开始试验疗法以缓解淋巴瘤相关症状之前，可以使用低剂量的低剂量类固醇（即每天最多100 mg可的松' target='_blank'>氢化可的松或同等效力）。允许非规范的类固醇用于预性目的（请参阅第7.7节）。在开始研究药物开始之前，必须至少两周完成任何具有治愈性（IE，不仅是姑息性）意图或次要手术/程序的辐射。姑息放射线（≤10个分数）必须在开始疗法开始前48小时完成。任何急性毒性都必须已回收为1级（脱发除外）。
• 预期寿命≥12周在研究者的意见中。
• 签名和日期的知情同意文件，表明患者（或合法可接受的代表）在入学前已将审判的所有相关方面告知。
• 遵守预定访问，治疗计划，实验室测试，组织，CSF和血液样本收集的意愿和能力，以进行探索性目标和其他研究程序。
• 育肥潜力的男性和女性患者必须同意在整个研究过程中使用高效的避孕方法，以及在最后剂量的RAD剂量或最后一次剂量的Aclabrutinib单一疗法后的12个月内，如果患者接受Acalabrutinib单一疗法进行单药治疗，则RAD给药最后剂量后的12个月大于12个月。如果患者在生物学上有能力生育孩子并​​且具有性活跃的患者，则具有生育潜力

排除标准：

• 诊断患有继发性中枢神经系统淋巴瘤，IE全身性淋巴瘤，中枢神经系统受累或复发或诊断为PCNSL，但与其他非CNS诊断为全身受累。
• Active or uncontrolled autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid关节炎' target='_blank'>关节炎，垂体炎，葡萄膜炎等]）。以下是此标准的例外：
• 白癜风或脱发的患者。
• 甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症患者（例如，在桥本综合征之后）稳定的激素替代患者。
• 患有任何不需要全身治疗的慢性皮肤疾病的患者。
• 可能包括在过去两年中患有其他自身免疫性或炎症性疾病的患者。
• 仅饮食控制的乳糜泻患者。
• 除：
• 通过治疗意图治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病，≥2年前试验治疗疗法和较低的复发风险。
• 没有疾病的迹象，经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna。
• 充分治疗的癌症没有疾病的证据。
• 具有阳性HBV表面抗原（HBSAG）结果。 HBSAG阴性但对抗HBC抗体的阳性为阳性的患者，如果其HBV-DNA检测为阴性，则可以招募。
• 具有阳性HCV-RNA结果。
• 具有阳性抗人免疫缺陷病毒（HIV）-1/2抗体测试结果。
• 对研究药物或赋形剂的任何人过敏反应或严重过敏反应的先前史。
• 先前暴露于检查点抑制剂或BTK抑制剂。
• 在第一次剂量的试验疗法之前30天内，接收活疫苗。注意：如果入学率，患者在接受试验疗法的同时不应接受实时疫苗，并在最后一次试验疗法后长达30天。
• 如研究者所确定的那样，已经有活跃的感染，这可能会导致试验疗法的给药。
• 同时参加另一项临床研究，除非它是一项观察性（非中间）临床研究或在介入研究的随访期间。参与最后一次研究治疗给药的另一项临床研究必须至少在4周前完成，然后才开始当前的RAD试验疗法。
• 研究者的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制和要求，则患者不应参与研究。
• 先前的同种异体造血干细胞移植。
• 参与研究的计划和/或行为（适用于研究地点的研究人员和/或工作人员）。
• 筛查2年内的毒品或酒精滥用史。
• 任何已知与扭转指尖相关的伴随药物或需要使用强较大的细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂治疗。
• 仅适用于妇女 - 目前怀孕（确认接受妊娠阳性测试）或母乳喂养。
• 具有心律不齐的病史（多焦点的过早性室收缩，bigeminy，诱使，心室心动过速' target='_blank'>心动过速），有症状或需要治疗（CTCAE 3至4级），有症状或不受控制的心脏纤维化，即使治疗或无症状持续性持续性心脏纤维化。允许使用药物控制的心房颤动受试者。
• 患有当前活跃的出血性疾病或具有出血性核病的史。
• 需要华法林或VIT。 K拮抗剂给药。
• 有心肌梗塞的史。
• 在6个月内有血管中风或中枢神经系统中风的近期历史。
• 已经确认或怀疑进行性多灶性白细胞核病
• 吞咽口服药物困难或患有严重的胃肠道疾病会限制口服药物的吸收。
• 由纽约协会分类3或4级定义的临床意义心脏疾病。

• 台湾国家医院
• 国家成孔大学医院
• 中国医科大学医院
• Chang Gung Memorial Hospital