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出境医 / 临床实验 / 亚钠肽升高患者的ARNI与ARB的个性化前瞻性比较（Parable）

亚钠肽升高患者的ARNI与ARB的个性化前瞻性比较（Parable）

研究描述
简要摘要：
Sacubitril-Valsartan是一种血管紧张素受体阻滞剂 - 涅prilysin抑制剂（ARNI），目前用于治疗心力衰竭的销售，已被证明可以降低C期C心力衰竭中的心血管发病率和死亡率，减少了射血分数。在C级HFPEF中，Sacubitril-Valsartan还显示出在9个月的时间范围内使用超声心动图测量的左心房体积指数。这项寓言研究调查了以下假设：sacubitril-valsartan可以在左心房结构和功能以及无症状（A/B期HFPEF）患者的左心室结构和功能方面提供好处。这是一种前瞻性，随机，双盲，双夜间研究设计设计。患者人群将患有高血压和/或糖尿病，以及保留的射血分数，脂肪肽（NP）和异常左心房体积指数（LAVI，> 28 mL/m2）。

病情或疾病 干预/治疗阶段
心房重塑心肌功能障碍左心室重塑左心室舒张功能障碍高血压高血压心血管纤维纤维纤维化心肌炎症性心律失常心律不齐药物：sacubitril-valsarthan药物：瓦尔萨坦阶段2

展示显示详细说明
学习规划
研究信息的布局表
研究类型 ：介入（临床试验）
实际注册 ： 250名参与者
分配：随机
干预模型：并行分配
干预模型描述：随机，前瞻性，主动比较器，双盲，双虚拟，对照试验。
掩蔽：四人（参与者，护理提供者，调查员，结果评估员）
掩盖说明：双盲，双人。
主要意图：预防
官方标题：在无症状，A/B期A/B HFPEF患者中，一项随机，受控的，双盲的，双盲的，临床试验，比较了Sacubitril-Valsartan与Valsartan，纳地钠肽升高和异常LAVI。 （以前NCT02682719）
实际学习开始日期 ： 2015年12月16日
估计初级完成日期 ： 2021年6月11日
估计 学习完成日期 ： 2021年6月11日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
主动比较器：控制
Valsartan 40mg出价滴定至160mg竞标的最大剂量
药物：瓦尔萨坦
瓦尔萨坦是血管紧张素受体阻滞剂

实验：干预
Sacubitril/valsartan 50mg出价滴定至200mg bid的最大剂量
药物：Sacubitril-Valsartan
Sacubitril-Valsartan是血管紧张素受体阻滞剂和Neprilysin抑制剂
其他名称：
  • LCZ696
  • Entresto

结果措施
主要结果指标 ：
  1. 更改左心房体积指数（LAV/BSA*）[时间范围：基线18个月]
    用心脏磁共振成像（Cardiac MRI）（心脏磁共振成像）（心脏磁共振成像（Cardiac MRI），用左心房的左心房体积（Simpson的方法，使用左心房的短轴切片）进行测量。


次要结果度量 ：
  1. 更改左心室功能（E/E'）[时间范围：基线-18个月]
    使用多普勒 - 心动图测量的E/E'测量

  2. 更改左心房体积指数（LAV/BSA*）[时间范围：基线 - 9个月]
    在基线至9个月之间使用多普勒超声心动图测量。 （*BSA使用Dubois公式计算）

  3. 左心房射血分数（LAEF）[时间范围：基线-18个月]的左心房功能的变化被测量
    用心脏MRI衡量的是总LAEF（（Lavmax -Lavmin）/Lavmax

  4. 左心中风量指数的左心房功能的更改[时间范围：基线-18个月]
    测量为左心房冲程体积指数（Lavmax -lavmin）/BSA（使用DU Bois公式测量）或通过心脏MRI测量的Lavimax -Lavimin

  5. 左心室结构的变化为LVMI [时间范围：基线-18个月]
    使用左心室质量指数（LVMI）测量，用心脏MRI进行索引（使用Dubois公式计算）

  6. 更改左心室功能（LVEF）[时间范围：基线-18个月]
    使用心脏MRI测量为左心室射血分数（LVEF）

  7. 更改血管顺应性的度量（脉压）[时间范围：基线-18个月]
    使用根据24小时ABPM测量计算的脉压测量

  8. NATIRETECETEPIDE生物标志物谱的变化[时间范围：基线-18个月]
    定义为对数转换的NT-ProBNP

  9. 是时候首先所有的心血管死亡和重大不良心脏事件（MACE），需要在18个月内住院[时间范围：基线 - 18个月]
    狼牙棒包括雅典（包括心房颤动/颤动），瞬时缺血发作，中风，瓣膜心脏病，心肌梗死，周围或肺血栓形成/栓子或心力衰竭

  10. 根据协议分析的左心房体积指数（LAVI）的更改。 [时间范围：基线 - 18个月]
    用心脏磁共振成像（Cardiac MRI）索引为左心房体积（Simpson的方法，使用整个左心房的短轴切片（Dubois Formula）索引到身体表面积（Dubois Formula）（Cardiac MRI），以尺寸测量。


资格标准
有资格信息的布局表
符合研究资格的年龄： 40岁以上（成人，老年人）
有资格学习的男女：全部
接受健康的志愿者：不
标准

纳入标准：

  1. 年龄> 40岁患有心血管危险因素，其中至少包括：

    1. 高血压史（服药超过一​​个月）；
    2. 糖尿病史；
  2. NP升高：NP升高：BNP在20至280pg/ml或NT-PROBNP之间，在100 pg/ml和1,000 pg/ml之间，在筛选前6个月或筛选时
  3. 在筛查前6个月内或筛选时，在多普勒超声心动图中获得的LAVI> 28 mL/m2
  4. 受试者必须给予书面知情同意，才能参与研究，并在进行与研究相关的评估之前。

排除标准：

  1. 心力衰竭的历史。
  2. 在最近的测量中，无症状的左心室收缩功能障碍定义为LVEF <50％。
  3. 收缩压<100mmHg
  4. 持续的房颤。
  5. 对LCZ696，ARB或Neprilysin疗法的过敏，过敏或不耐受的病史，或对其使用的任何赋形剂或其他禁忌症的历史。
  6. 以前的不容忍历史，推荐ARB的目标剂量
  7. 需要使用ACE抑制剂和ARB治疗的受试者
  8. 血液动力学显着的二尖瓣和 /或主动脉瓣疾病的存在。
  9. 左心室流出道（包括主动脉狭窄）的血液动力学意义上的阻塞性病变存在。
  10. 预计在研究期间会损害生存的条件。
  11. 筛查时血清钾水平> 5.2 mmol/L。
  12. 严重的肾功能不全（EGFR <每1.73平方米每分钟30 mL）。
  13. 肝功能障碍（任何LFT>正常上限（ULN）的3倍）
  14. 同时使用aliskiren
  15. 血管性水肿的史。
  16. 在过去12个月内的历史或毒品或酗酒的证据
  17. 预期寿命<2年的恶性肿瘤或任何其他疾病的存在
  18. 怀孕，母乳喂养的妇女，或具有不使用雌雄饮食性口服或植入植入物的儿童的妇女，或使用食道造成口腔或植入物或植入物的妇女计划的研究持续时间。绝经后状态被定义为没有其他医疗原因的12个月的月经。 （在停止研究药物后，必须持续一周避孕）。
  19. 同时参加其他干预试验
  20. 参与访问后一个月内参加任何调查药物试验。
  21. 拒绝提供知情同意

  22. 有MRI禁忌症的受试者

    1. 大动脉瘤' target='_blank'>脑动脉瘤夹
    2. 植入神经刺激剂
    3. 植入心脏起搏器或除颤器
    4. 人工耳蜗
    5. 眼异国（例如金属剃须）
    6. 其他植入的医疗设备：（例如天鹅 - 甘茨导管）
    7. 胰岛素泵
    8. 金属弹片或子弹。

  23. 任何可能会显着改变研究药物的吸收，分布，代谢或排泄的手术或医疗状况，包括但不限于以下任何一种：

    1. 主要胃肠道手术的病史，包括胃切除术，胃肠造口术或肠切除术。
    2. 在访问前的12个月中，炎症性肠病1。
    3. 胰腺损伤，胰腺炎或胰腺功能/损伤受损的任何病史如异常脂肪酶或淀粉酶所示。
    4. 肝病的证据是由以下任何一种确定的：访问1时的SGOT或SGPT值超过3 x ULN，肝性脑病的史，食管静脉曲张史或Portocaval Shunt的历史。
联系人和位置

位置
位置表的布局表
爱尔兰
Stop-HF服务，St Michael的Hosptial
Dun Laoghaire，爱尔兰都柏林Co
圣文森特大学医院
都柏林，爱尔兰，都柏林4
赞助商和合作者
马克·莱德威奇
心跳信任
调查人员
调查员信息的布局表
研究主任： Fiona Ryan，博士共同研究员Heartbeat Trust，3 Crofton Terrace，Dun Laoghaire，Co Dublin
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2018年7月25日
第一个发布日期ICMJE 2020年12月29日
最后更新发布日期2021年5月11日
实际学习开始日期ICMJE 2015年12月16日
估计初级完成日期2021年6月11日（主要结果度量的最终数据收集日期）
当前的主要结果度量ICMJE
（提交：2021年4月29日）		更改左心房体积指数（LAV/BSA*）[时间范围：基线18个月]
用心脏磁共振成像（Cardiac MRI）（心脏磁共振成像）（心脏磁共振成像（Cardiac MRI），用左心房的左心房体积（Simpson的方法，使用左心房的短轴切片）进行测量。
原始主要结果措施ICMJE
（提交：2020年12月22日）		更改左心房体积指数（LAVI）[时间范围：基线18个月]
用心脏磁共振成像（CMRI）以左心房体积（Simpson的方法，使用左心房的短轴切片（Dubois Formula）（CMRI）索引为左轴切片（Dubois Formula），以左心房体积（Simpson的方法）进行测量。
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
（提交：2021年4月29日）
  • 更改左心室功能（E/E'）[时间范围：基线-18个月]
    使用多普勒 - 心动图测量的E/E'测量
  • 更改左心房体积指数（LAV/BSA*）[时间范围：基线 - 9个月]
    在基线至9个月之间使用多普勒超声心动图测量。 （*BSA使用Dubois公式计算）
  • 左心房射血分数（LAEF）[时间范围：基线-18个月]的左心房功能的变化被测量
    用心脏MRI衡量的是总LAEF（（Lavmax -Lavmin）/Lavmax
  • 左心中风量指数的左心房功能的更改[时间范围：基线-18个月]
    测量为左心房冲程体积指数（Lavmax -lavmin）/BSA（使用DU Bois公式测量）或通过心脏MRI测量的Lavimax -Lavimin
  • 左心室结构的变化为LVMI [时间范围：基线-18个月]
    使用左心室质量指数（LVMI）测量，用心脏MRI进行索引（使用Dubois公式计算）
  • 更改左心室功能（LVEF）[时间范围：基线-18个月]
    使用心脏MRI测量为左心室射血分数（LVEF）
  • 更改血管顺应性的度量（脉压）[时间范围：基线-18个月]
    使用根据24小时ABPM测量计算的脉压测量
  • NATIRETECETEPIDE生物标志物谱的变化[时间范围：基线-18个月]
    定义为对数转换的NT-ProBNP
  • 是时候首先所有的心血管死亡和重大不良心脏事件（MACE），需要在18个月内住院[时间范围：基线 - 18个月]
    狼牙棒包括雅典（包括心房颤动/颤动），瞬时缺血发作，中风，瓣膜心脏病，心肌梗死，周围或肺血栓形成/栓子或心力衰竭
  • 根据协议分析的左心房体积指数（LAVI）的更改。 [时间范围：基线 - 18个月]
    用心脏磁共振成像（Cardiac MRI）索引为左心房体积（Simpson的方法，使用整个左心房的短轴切片（Dubois Formula）索引到身体表面积（Dubois Formula）（Cardiac MRI），以尺寸测量。
原始次要结果措施ICMJE
（提交：2020年12月22日）
  • 更改左心房体积指数（LAVI）[时间范围：基线-18个月]
    用超声心动图测量的左心房体积索引到身体表面积（Dubois公式）
  • 更改左心房体积指数（LAVI）[时间范围：基线-9个月]
    用超声心动图测量的左心房体积索引到身体表面积（Dubois公式）
  • CMRI左心房功能的更改[时间范围：基线-18个月]
    用CMRI测量为总LAEF（Lavimax-Lavimin）/Lavimax。
  • CMRI左心房应变的变化[时间范围：基线-18个月]
    使用CMRI的功能跟踪测量
  • 多普勒超声心动图[时间范围：基线 - 18个月]的左心房功能更改
    多普勒超声心动图测量的E/A比率
  • 多普勒超声心动图[时间范围：基线 - 9个月]的左心房功能更改
    多普勒超声心动图测量的E/A比率
  • 左心室结构的CMRI参数的变化[时间范围：基线-18个月]
    CMRI测量LVMI，LVESVI，LVEDVI
  • 更改左心室功能的CMRI参数[时间范围：基线-18个月]
    CMRI测量LVEF，SV，CI，CMR E'，使用特征跟踪测量的心肌菌株
  • 左心室结构的多普勒超声心动图参数[时间范围：基线 - 18个月]
    多普勒超声心动图测量的LVMI，LVESVI，LVEDVI。
  • 左心室结构的多普勒超声心动图参数[时间范围：基线 - 9个月]
    多普勒超声心动图测量的LVMI，LVESVI，LVEDVI。
  • 左心室功能的多普勒超声心动图参数[时间范围：基线 - 18个月]
    多普勒超声心动图测量了LVEF，SV，CI，外侧/内侧E'和外侧/内侧/平均E/E'
  • 左心室功能的多普勒超声心动图参数[时间范围：基线 - 9个月]
    多普勒超声心动图测量了LVEF，SV，CI，外侧/内侧E'和外侧/内侧/平均E/E'
  • Sacubitril/Valsartan使用EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 2016 SOSSENSES定义的Sacubitril/Valsartan对患有或没有基线心房心肌病患者子集的终点的影响。 [时间范围：基线 - 18个月]
    定义为电生理（例如房颤，心房颤动），结构/结构（例如LAVI> 34ml/m2）或收缩物（例如LAEF，LAEF，E/A比率升高）
  • Sacubitril/Valsartan使用EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 2016 SOSSENSES定义的Sacubitril/Valsartan对患有或没有基线心房心肌病患者子集的终点的影响。 [时间范围：基线 - 9个月]
    定义为电生理（例如房颤，心房颤动），结构/结构（例如LAVI> 34ml/m2）或收缩物（例如LAEF，LAEF，E/A比率升高）
  • Sacubitril/Valsartan对使用EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 2016共识定义的普遍性和新发作心肌病的影响。 [时间范围：基线 - 18个月]
    定义为电生理（例如房颤，心房颤动），结构/结构（例如LAVI> 34ml/m2）或收缩物（例如LAEF，LAEF，E/A比率升高）
  • Sacubitril/Valsartan对使用EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 2016共识定义的普遍性和新发作心肌病的影响。 [时间范围：基线 - 9个月]
    定义为电生理（例如房颤，心房颤动），结构/结构（例如LAVI> 34ml/m2）或收缩物（例如LAEF，LAEF，E/A比率升高）
  • Sacubitril/valsartan对基线脂肪肽的一级和次要终点的影响。 [时间范围：基线 - 18个月]
    子集分析取决于患者是否高于BNP 50 pg/mL，BNP中位数，中位NTPROBNP和基线时中位NTPROBNP/BNP比率。
  • Sacubitril/valsartan对基线脂肪肽水平的原发和次要终点的影响。 [时间范围：基线 - 9个月]
    子集分析取决于患者是否高于BNP 50 pg/mL，BNP中位数，中位NTPROBNP和基线时中位NTPROBNP/BNP比率。
  • 多普勒超声心动图和左心房结构和功能的CMRI测量之间的相关性[时间范围：基线和18个月]
    CMRI和多普勒超声心动图测量Lavi，Laef
  • 多普勒超声心动图与左心室结构和功能的CMRI测量之间的相关性[时间范围：基线和18个月]
    CMRI和多普勒超声心动图LVMI，LVEF，E'
  • 心脏MRI-E与左心房和左心室特征跟踪分析的相关性[时间范围：基线和18个月]
    CMRI使用功能跟踪测量了E'和应变度量
  • 左心室功能障碍进展的患者人数变化。 [时间范围：基线 - 18个月]
    使用多普勒超声心动图定义为：射血分数<50％，变化> 5％；和/或横向e/e'> 13或平均e/e'> 14（更改> 2）;和/或横向e'<9，在9和18个月内减少> 2。
  • 左心室功能障碍进展的患者人数变化。 [时间范围：基线 - 9个月]
    使用多普勒超声心动图定义为：射血分数<50％，变化> 5％；和/或横向e/e'> 13或平均e/e'> 14（更改> 2）;和/或横向e'<9，在9和18个月内减少> 2。
  • 对治疗的药物遗传学反应（即初级和次要终点的变化）取决于与sacubitril -valsartan相关的常见遗传变异状态（高LD中的PR代理）以及纳二尿素肽的表达和代谢[时间框架：基础：基地-18个月 - 18个月]
    Literature defined variants associated with NPPB (eg rs6676300, rs198389) NPPA (eg rs198358), NPPC (rs4796751), NPRC (eg rs1173771, rs2270915, rs976576), MME (eg rs9829347, rs3773874), CLCN6 (rs5063), MTHFR (eg rs3753584 , rs2066462), KLKB1 (eg rs4253238, 4253311), FURIN (rs2521501, rs1894401), POC1B (rs11105306), SLC39A8 (eg rs13126505, rs13107325), DPP4 (rs12617656) and CES (eg rs2244613, rs8192935, rs2244613).
  • 对治疗的药物遗传学反应（即初级和次要终点的变化）取决于与sacubitril -valsartan相关的常见遗传变异状态（高LD中的PR代理）以及纳二尿素肽的表达和代谢[时间框架：基础：基地-9个月 - 9个月]
    Literature defined variants associated with NPPB (eg rs6676300, rs198389) NPPA (eg rs198358), NPPC (rs4796751), NPRC (eg rs1173771, rs2270915, rs976576), MME (eg rs9829347, rs3773874), CLCN6 (rs5063), MTHFR (eg rs3753584 , rs2066462), KLKB1 (eg rs4253238, 4253311), FURIN (rs2521501, rs1894401), POC1B (rs11105306), SLC39A8 (eg rs13126505, rs13107325), DPP4 (rs12617656) and CES (eg rs2244613, rs8192935, rs2244613).
  • NATRIARETECETY肽生物标志物谱的变化。 [时间范围：基线-9和基线 - 18个月]
    定义为NT-ProBNP，BNP，NTPROBNP/BNP比和其他相关肽，ANP，ANP，尿液CGMP
  • 胶原周转，ECM转换，心肌损伤，心肌纤维化，炎症和肾素血管紧张素醛固酮系统的血液生物标志物的变化。 [时间范围：基线 - 18个月]
    以胶原蛋白营业额（例如Col1a1，PICP，PIIINP），ECM营业额（例如MMP-2，MMP-2，MMP-3，MMP-9，MMP-9，TIMP-1，TIMP-1，TIMP-4），心肌损伤（Hstroponin），纤维化（EG Galectin）（EG Galectin -3，SST-2），炎症（例如IL-1R1，IL-R2，IL-2RA，IL-6RA，IL-6，TNF-α，TNF-α，MCP1，CT1，GDF15和RAAS（例如PRA，醛固酮）。
  • 基线至9个月之间，基线和18个月之间纳地钠肽的尿生物标志物的变化。 [时间范围：基线 - 18个月]
    测量为尿液CGMP
  • 多普勒超声心动图与左心室结构和功能和血液生物标志物的CMRI度量之间的相关性。 [时间范围：基线和18个月]
    以CMR和多普勒超声心动图LAVI，LAEF，LVEF，E'，E/E'和胶原蛋白转换，ECM转换，心肌损伤，心肌纤维化，炎症，炎症和肾素血管紧张素醛固酮系统的衡量。
  • 在18个月内所有不良事件（AE）的发病率。 [时间范围：基线 - 18个月]
    定义为临床耐受性，预期的AE，严重的不良事件（SAE）和怀疑意外的严重不良反应（SUSARS）。
当前其他预先指定的结果指标不提供
其他其他预先指定的结果指标
（提交：2020年12月22日）
  • 认知功能的变化：标准化的迷你精神分子检查。 [时间范围：基线 - 18个月]
    衡量为标准化小精神状态检查的总体摘要得分和单个域分数，范围从0到30，得分较低，反映了认知功能较差
  • 认知功能的变化：蒙特利尔认知评估问卷。 [时间范围：基线 - 18个月]
    衡量为蒙特利尔认知评估（MOCA）问卷的总体摘要评分和单个领域得分，范围从0到30，得分较低，反映了认知功能较差
  • 生活质量的变化：使用EuroQol -5D -5L仪器[时间范围：基线-9和基线-18个月]测量
    衡量的是EuroQol-5D-5L仪器的总体摘要得分和单个域分数，该仪器的范围从0到100，得分较低，反映了与健康相关的生活质量较差。
  • 在CD14+，CD16 +/-轮廓和单核细胞RNA表达曲线方面的组之间的差异[时间范围：基线-9和基线 - 18个月]
    在基线下的一部分患者中，使用流动性计算仪和分离单核细胞的转录组分析，然后跟进
  • Sacubitril/valsartan对血管生成，缺氧，心脏重塑，细胞粘附，血小板激活，凝结，趋化性，趋化性，分解代谢应激，炎症和纤维化的影响[时间框架：基线 - 18个月]
    生物标志物将使用Olink CVIII面板接近延伸 - 测定法测量为归一化蛋白表达（对数转化）。 The measured biomarkers are AP-N, AZU1, BLM hydroxylase, CCL15/16/24, CXCL16, CDH5, CPA1, CPB1, CASP3, CTSD, CTSZ, ALCAM, CHI3L1, CHIT1, COL1A1, CD93, CNTN1, CSTB, SELE, PI3 , EPHB4, FABP4, Gal3/4, GRN, GDF15, IFGBP1/2/7, ITGB2, ICAM2, IL1RT1/2, IL17RA, IL18BP, IL2RA, IL6RA, JAM-1, KLK6, LRLreceptor, LTBR, MEME, MMP2/3 /9, TIMP4, MCP1, PRTN3, MPO, MB, NTproBNP, Notch3, OPN, OPG, SELP, PON3, PGLYRP1, PLC, PAI, PECAM1, GP6, PDGFsubunitA, PCSK9, DLK1, PSP-D, RETN, RARRES2, CD163 ，SCGB3A2，SPON1，ST2，TR-AP，TFPI，T-PA，转铁蛋白受体蛋白1，TFF3，TLT-2，TLT-2，TNFSF13B，TNF-R1/2，TNFRSF10C，TNFRSF10C，TNFRSF14 ，UPA，vwf。
  • 治疗组的差异在房颤/颤动的发生率方面[时间范围：9到18个月之间]
    在5-7天内使用连续心电图监测的患者亚组进行了5-7天的非侵入性测量
  • 治疗组之间的差异在阵发性上心动过速的发生率方面[时间范围：9到18个月之间]
    在5-7天内使用连续心电图监测的患者亚组进行了5-7天的非侵入性测量
  • 重大不良心血管事件的紧急（未计划）住院发生率[时间范围：基线 - 18个月]
    根据Ledwidge等人的2013年定义的重大不良心脏事件，包括心律不齐（包括心房颤动/颤动），短暂性缺血性发作，中风，瓣膜心脏病，心肌梗死，外周或肺动脉或心力衰竭
  • 任何不良心血管事件的发病率（有或没有住院）[时间范围：基线 - 18个月]
    上述不良心脏事件包括心律不齐（包括心房颤动/颤动），短暂性缺血发作，中风，瓣膜心脏病，心肌梗塞，周围或肺血栓形成或心脏衰竭
  • 所有需要住院的心血管AE的发病率[时间范围：基线 - 18个月]
    使用药物保护和不良事件报告系统
  • 紧急和非紧急性非心血管AE的发生率需要医院入院[时间范围：基线 - 18个月]
    使用药物保护和不良事件报告系统
  • 需要住院的全因AE的发病率[时间范围：基线 - 18个月]
    使用药物保护和不良事件报告系统
  • 对治疗的药物遗传学反应取决于血压的多基因风险评分，心房颤动，心房扩张相关基因变异以及纳第二他肽途径和Sacubitril的已建立的药物遗传学基因变异[时间范围：基础：基线 - 18个月]
    使用来自GWAS的上和下方多基因风险评分以及与Natriuretic肽 / Sacubritril Valsartan代谢相关的特定基因（NPPB，NPPB，NPPA，NPRC（NPR3），MME，MME，FURIN，CLCN，CLCN，CLCN，DPP4，DPP4，KLKB1，CES1 GENE VARIANTS）
  • 除次级终点外，对主要结果的亚组分析[时间范围：基线 - 18个月]
    预先指定的亚组包括上述年龄，BMI，EGFR；性别，肥胖，血管疾病，高血压，糖尿病，房颤/颤动
  • 使用循环代谢组概况来识别Sacubitril -Valsartan的响应者[时间范围：基线 - 18个月]
    基于最小LAVI变化为-3.5 mL/m2的响应者评估
  • 盲目的双重研究药物治疗结束后的扩展分析。 [时间范围：18个月至27个月]
    完成治疗后9个月的次要终点和探索性终点的评估
描述性信息
简短的标题ICMJE NATIRETET肽升高患者ARNI与ARB的个性化前瞻性比较
官方标题ICMJE在无症状，A/B期A/B HFPEF患者中，一项随机，受控的，双盲的，双盲的，临床试验，比较了Sacubitril-Valsartan与Valsartan，纳地钠肽升高和异常LAVI。 （以前NCT02682719）
简要摘要Sacubitril-Valsartan是一种血管紧张素受体阻滞剂 - 涅prilysin抑制剂（ARNI），目前用于治疗心力衰竭的销售，已被证明可以降低C期C心力衰竭中的心血管发病率和死亡率，减少了射血分数。在C级HFPEF中，Sacubitril-Valsartan还显示出在9个月的时间范围内使用超声心动图测量的左心房体积指数。这项寓言研究调查了以下假设：sacubitril-valsartan可以在左心房结构和功能以及无症状（A/B期HFPEF）患者的左心室结构和功能方面提供好处。这是一种前瞻性，随机，双盲，双夜间研究设计设计。患者人群将患有高血压和/或糖尿病，以及保留的射血分数，脂肪肽（NP）和异常左心房体积指数（LAVI，> 28 mL/m2）。
详细说明

背景。

如果要遏制心力衰竭和心血管疾病的既定流行，则有效的预防策略至关重要。这在增加了B HFPEF的社区患病率和与高血压和糖尿病相关的左心室舒张异常的情况下，这一点尤其重要，并且需要社区诊断和有针对性的预防疗法。 NP评估可以实现超出确定风险因素的个人风险。患有既定心血管疾病的人群中的NP升高定义了一个更容易发生心脏功能障碍，心力衰竭和其他心血管事件的人群。这可以用来使无症状人群分层的风险，以针对最有可能需要进行密集干预和随访的人。

在前瞻性，随机，务实的St Vincent的筛查中，以防止心力衰竭（Stop-HF）试验[Ledwidge 2013]，基于NP的筛查和与一般实践的协作护理为患有心力衰竭危险因素的患者提供了多方面的干预。这涉及社区NP筛查，改善了RAAS修饰疗法的使用，对BNP轻度升高（> 50 pg/ml）的患者进行的一般实践的协作护理以及心血管辅导。干预减少了B阶段的心力衰竭，大多数这是保留的射血分数，以及需要住院的重大不良心血管事件。这项类型研究以及糖尿病的第二项研究[Huelsmann 2013]表明，基于生物标志物驱动的策略基于阶段AB心力衰竭患者的NP筛查是可行的，并且对心力衰竭和其他心血管疾病有影响。这些研究已纳入2017年美国心脏协会/美国心脏病学指南以及心力衰竭的其他国际指南建议。

但是，尽管成功，但Stop-HF生物标志物策略缺乏与筛查生物标志物NP相关的特定药理干预措施。对Stop-HF随访研究的分析，支持其他工作表明，NPPB基因的遗传变异rs198389（在启动子区域）与持续的，循环升高的BNP和左循环升高有关在五年的随访期内的心室功能障碍。这些数据支持以下假设：使用LCZ696在药理学上升高NP可以提供心脏衰竭患者的心脏保护。随着Neprilysin降解生物活性NP，LCZ696增加了心肌环鸟嘌呤一磷酸（CGMP），从而降低了血管和心肌刚度以及肥大。这可以改善心脏结构和性能。 NP还刺激了纳地尿，利尿，血管舒张，并已被证明具有抗纤维化和抗同情益处，这可以通过特定的药理干预来增强停止HF预防策略。 [Ledwidge 2103，Phelan 2012，Potter 2006，Gardiner 2007]。 BNP的心房组织基因表达在B级HFPEF患者中与心房纤维化，胶原蛋白表达和M2单核细胞衍生的巨噬细胞标记CD163有关[Watson 2020]。对STOP-HF随访研究的进一步分析表明，BNP与心房心肌病的存在密切相关，这是新发作主要不良心血管事件的独立预测指标。

综上所述，这些数据可以支持Sacubitril-Valsartan与Valsartan的作用，从而有助于调节血管依从性，心脏结构，心脏功能以及左心房结构和功能异常的进展。如果左心房结构和功能也与新的发作主要不良心血管事件有关，则干预措施还可以调节心血管事件。最后，已经开发了心脏功能的新的CMRI成像度量，例如CMR E'，并将允许对干预措施的心血管影响充分表征，包括在既定心房心肌病患者的子集中。

研究的基本原理

在高危人群中，NP升高独立地识别心血管风险，这可以由LCZ696专门针对。在一小部分患有心血管危险因素和NP升高的患者（<5％）中，将存在明显的无症状LV收缩功能障碍，并且对于这些RAAS修饰治疗。但是，有或没有舒张功能障碍的NP患者较大的NP患者较大。这些患者可能患有临床前或无症状的左心室舒张功能障碍（ALVDD），心房心肌病（AC）或两者兼而有之，并且患有心力衰竭和其他心血管事件的风险增加[Watson 2020]。

B级HFPEF，ALVDD和AC中NP的增加可能是纤维炎症信号，其往返有助于组织重塑，血管疾病，心肌僵硬和左心室功能障碍。例如，高血压是ALVDD的常见危险因素，与纤维组织的不利积累有关，研究表明，心室刚度，心肌胶原蛋白含量和心肌胶原蛋白失误标记的血浆水平之间存在牢固的关系[Hogg 2004，hogerejeta 2004，Querejeta 2004] 2004] 。心脏炎症，纤维化和肥大驱动病理生理学[Gardiner 2007，Martos 2007]，与血管疾病，心肌僵硬以及左心室和左心室功能障碍有关。 [Phelan 2012，Jannuzzi 2019]在心室功能障碍发展之前的早期阶段中断这一病理生理过程可能会阻止或减缓发育至心力衰竭，并影响由这种病理生理过程驱动的其他心血管事件的发展。这对于预防阶段C HFPEF的子类型的发展可能尤其重要，其特征是年龄较大，雷斯升高，心房颤动和慢性肾脏疾病，这使患者处于极高的风险不良后果[Shah 2015]。重要的是，除了常规的危险因素控制之外，目前尚无针对这些患者的特定疾病修饰疗法。

因此，抑制RAA将减少血管紧张素II的促纤维化影响。添加Sacubitril，可以减少内源性，心脏保护NP的降解，可以降低脉压，心肌刚度，并增强NP的有益抗炎和抗纤维化效应，而不是常规RAAS修饰治疗。后者可以通过对心肌中的先天免疫系统，纤维炎症和单核细胞衍生的巨噬细胞的影响来介导[Watson 2020]。

几项研究表明，现在可以通过分析胶原蛋白转换标记的血清样品来评估心肌和细胞外基质（ECM）之间的相互作用。 [Martos 2007，Querejeta 2007]胶原蛋白标记物（例如胶原蛋白1A1）和Matrix金属蛋白酶（例如MMP-2和MMP-9）改变了血清水平的改变，表明与舒张性心脏衰竭相关的胶原蛋白转移增加。 [Martos，2007，Ahmed 2006，Nikishimi 2006] ALVDD/AC中相关性的其他生物标志物以及AC相关性的功能包括半乳糖素3和ST-2，心脏重塑和组织纤维化的生物标志物。最后，CGMP钝化了激活途径并减少肥大，纤维化，细胞毒性和在心肌中的适应不良重塑，也可以通过sacubitril-valsartan调节，不仅是通过抑制BNP的损坏，而且还可以通过ANP和其他血管效应[易卜拉欣2019]。

在保留射血分数的高风险患者中，升高的熔岩反映了左心室填充压力增加，纤维炎症，并且是舒张功能障碍以及未来的心血管事件的强，连续的标志。可以改善心肌性能并减少雷斯和其他结构异常进展的干预措施也可能有助于防止心脏发病率和进展为B/C HFPEF。 Sacubitril-Valsartan已显示可调节NP活性并减少与瓦尔萨坦相比，在派拉蒙研究中[Solomon 2012]。与LCZ696的降低2.6 mL/m2相比，瓦尔萨坦（Valsartan 。但是，需要进一步的工作才能理解该结果在A/B级HFPEF中的含义，尤其是使用更精确定义的心肌结构和功能，并使用心脏磁共振成像（CMRI）。此外，在Paragon-HF研究（Solomon 2019）中，Sacubitril-Valsartan在HFPEF患者中没有显着益处，就住院和死亡的主要综合结果而言。 Sacubitril-Valsartan与Valsartan的差异作用相对于左心室射血分数以及B期与C HFPEF的差异作用需要进一步评估。尚无研究评估A/B HFPEF，脂肪尿肽和异常LAVI患者的Sacubitril-Valsartan。

目的

这项寓言试验的主要目的是评估Sacubitril-Valsartan对单独的瓦尔萨坦对无症状的射血分数，心血管危险因素，异常NP（脑类异常NP）（脑类危险因素，脑类危险因素，脑类危险因素，脑类危险因素，脑类异常）（脑类异常）中的sacubitril-valsartan对瓦尔萨坦的影响。亚催化肽[BNP]和/或N-末端的激素BNP [nt-Probnp]）。

寓言检验了sacubitril-valsartan versus valsartan的假设将对心房和心室结构和功能产生有益的影响，从而防止B级HFPEF中心脏异常的进展。

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段2
研究设计ICMJE分配：随机
干预模型：平行分配
干预模型描述：
随机，前瞻性，主动比较器，双盲，双虚拟，对照试验。
蒙版：四核（参与者，护理提供者，研究人员，成果评估者）
掩盖说明：
双盲，双人。
主要目的：预防
条件ICMJE
  • 心房重塑
  • 心肌功能障碍
  • 左心室重塑
  • 左心室舒张功能障碍
  • 高血压
  • 心血管发病率
  • 纤维化心肌
  • 炎症性肌病
  • 心律不齐
干预ICMJE
  • 药物：Sacubitril-Valsartan
    Sacubitril-Valsartan是血管紧张素受体阻滞剂和Neprilysin抑制剂
    其他名称：
    • LCZ696
    • Entresto
  • 药物：瓦尔萨坦
    瓦尔萨坦是血管紧张素受体阻滞剂
研究臂ICMJE
  • 主动比较器：控制
    Valsartan 40mg出价滴定至160mg竞标的最大剂量
    干预：毒品：瓦尔萨坦
  • 实验：干预
    Sacubitril/valsartan 50mg出价滴定至200mg bid的最大剂量
    干预：药物：sacubitril-valsartan
出版物 *
  • Ledwidge M，Gallagher J，Conlon C，Tallon E，O'Connell E，Dawkins I，Watson C，O'Hanlon R，Bermingham M，Patle A，Badabhagni MR，Murtagh G，Voon V，Voon V，Tilson L，Barry M，McDonald，McDonald， L，Maurer B，McDonald K.基于Natriaretic肽的筛查和心力衰竭的协作护理：Stop-HF随机试验。贾马。 2013年7月3日； 310（1）：66-74。 doi：10.1001/jama.2013.7588。
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  • Solomon SD，McMurray JJV，Anand IS，GE J，Lam CSP，Maggioni AP，Martinez F，Packer M，Pfeffer MA，Pieske B，Pieske B，Redfield MM，Rouleau JL，Van Veldhuisen DJ，Zannad F，Zannad F，Zannad F，Zile MR，Zile MR，Claggett，Claggett，Claggett，Claggett B, Jhund PS, Boytsov SA, Comin-Colet J, Cleland J, Düngen HD, Goncalvesova E, Katova T, Kerr Saraiva JF, Lelonek M, Merkely B, Senni M, Shah SJ, Zhou J, Rizkala AR, Gong J, Shi VC，Lefkowitz MP； Paragon-HF调查人员和委员会。血管紧张素 - 涅prilysin抑制心力衰竭，并保留了射血分数。 N Engl J Med。 2019年10月24日； 381（17）：1609-1620。 doi：10.1056/nejmoa1908655。 EPUB 2019年9月1日。
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*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE活跃，不招募
实际注册ICMJE
（提交：2020年12月22日）		 250
原始实际注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2021年6月11日
估计初级完成日期2021年6月11日（主要结果度量的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

  1. 年龄> 40岁患有心血管危险因素，其中至少包括：

    1. 高血压史（服药超过一​​个月）；
    2. 糖尿病史；
  2. NP升高：NP升高：BNP在20至280pg/ml或NT-PROBNP之间，在100 pg/ml和1,000 pg/ml之间，在筛选前6个月或筛选时
  3. 在筛查前6个月内或筛选时，在多普勒超声心动图中获得的LAVI> 28 mL/m2
  4. 受试者必须给予书面知情同意，才能参与研究，并在进行与研究相关的评估之前。

排除标准：

  1. 心力衰竭的历史。
  2. 在最近的测量中，无症状的左心室收缩功能障碍定义为LVEF <50％。
  3. 收缩压<100mmHg
  4. 持续的房颤。
  5. 对LCZ696，ARB或Neprilysin疗法的过敏，过敏或不耐受的病史，或对其使用的任何赋形剂或其他禁忌症的历史。
  6. 以前的不容忍历史，推荐ARB的目标剂量
  7. 需要使用ACE抑制剂和ARB治疗的受试者
  8. 血液动力学显着的二尖瓣和 /或主动脉瓣疾病的存在。
  9. 左心室流出道（包括主动脉狭窄）的血液动力学意义上的阻塞性病变存在。
  10. 预计在研究期间会损害生存的条件。
  11. 筛查时血清钾水平> 5.2 mmol/L。
  12. 严重的肾功能不全（EGFR <每1.73平方米每分钟30 mL）。
  13. 肝功能障碍（任何LFT>正常上限（ULN）的3倍）
  14. 同时使用aliskiren
  15. 血管性水肿的史。
  16. 在过去12个月内的历史或毒品或酗酒的证据
  17. 预期寿命<2年的恶性肿瘤或任何其他疾病的存在
  18. 怀孕，母乳喂养的妇女，或具有不使用雌雄饮食性口服或植入植入物的儿童的妇女，或使用食道造成口腔或植入物或植入物的妇女计划的研究持续时间。绝经后状态被定义为没有其他医疗原因的12个月的月经。 （在停止研究药物后，必须持续一周避孕）。
  19. 同时参加其他干预试验
  20. 参与访问后一个月内参加任何调查药物试验。
  21. 拒绝提供知情同意

  22. 有MRI禁忌症的受试者

    1. 大动脉瘤' target='_blank'>脑动脉瘤夹
    2. 植入神经刺激剂
    3. 植入心脏起搏器或除颤器
    4. 人工耳蜗
    5. 眼异国（例如金属剃须）
    6. 其他植入的医疗设备：（例如天鹅 - 甘茨导管）
    7. 胰岛素泵
    8. 金属弹片或子弹。

  23. 任何可能会显着改变研究药物的吸收，分布，代谢或排泄的手术或医疗状况，包括但不限于以下任何一种：

    1. 主要胃肠道手术的病史，包括胃切除术，胃肠造口术或肠切除术。
    2. 在访问前的12个月中，炎症性肠病1。
    3. 胰腺损伤，胰腺炎或胰腺功能/损伤受损的任何病史如异常脂肪酶或淀粉酶所示。
    4. 肝病的证据是由以下任何一种确定的：访问1时的SGOT或SGPT值超过3 x ULN，肝性脑病的史，食管静脉曲张史或Portocaval Shunt的历史。
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女：全部
年龄ICMJE 40岁以上（成人，老年人）
接受健康的志愿者ICMJE不
联系ICMJE仅当研究招募主题时才显示联系信息
列出的位置国家ICMJE爱尔兰
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04687111
其他研究ID编号ICMJE HBT-PTCL-01，SVUH-2015-002
2015-002928-53（Eudract编号）
有数据监测委员会是的
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物：不
研究美国FDA调节的设备产品：不
从美国生产并出口的产品：是的
IPD共享语句ICMJE不提供
责任方马克·莱德威奇（Mark Ledwidge），爱尔兰圣文森特大学医院
研究赞助商ICMJE马克·莱德威奇
合作者ICMJE心跳信任
研究人员ICMJE
研究主任： Fiona Ryan，博士共同研究员Heartbeat Trust，3 Crofton Terrace，Dun Laoghaire，Co Dublin
PRS帐户爱尔兰圣文森特大学医院
验证日期2021年5月

国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素
研究描述
简要摘要：
Sacubitril-Valsartan是一种血管紧张素受体阻滞剂 - 涅prilysin抑制剂（ARNI），目前用于治疗心力衰竭的销售，已被证明可以降低C期C心力衰竭中的心血管发病率和死亡率，减少了射血分数。在C级HFPEF中，Sacubitril-Valsartan还显示出在9个月的时间范围内使用超声心动图测量的左心房体积指数。这项寓言研究调查了以下假设：sacubitril-valsartan可以在左心房结构和功能以及无症状（A/B期HFPEF）患者的左心室结构和功能方面提供好处。这是一种前瞻性，随机，双盲，双夜间研究设计设计。患者人群将患有高血压和/或糖尿病，以及保留的射血分数，脂肪肽（NP）和异常左心房体积指数（LAVI，> 28 mL/m2）。

病情或疾病 干预/治疗阶段
心房重塑心肌功能障碍左心室重塑左心室舒张功能障碍高血压高血压心血管纤维纤维纤维化心肌炎症性心律失常心律不齐药物：sacubitril-valsarthan药物：瓦尔萨坦阶段2

展示显示详细说明
学习规划
研究信息的布局表
研究类型 ：介入（临床试验）
实际注册 ： 250名参与者
分配：随机
干预模型：并行分配
干预模型描述：随机，前瞻性，主动比较器，双盲，双虚拟，对照试验。
掩蔽：四人（参与者，护理提供者，调查员，结果评估员）
掩盖说明：双盲，双人。
主要意图：预防
官方标题：在无症状，A/B期A/B HFPEF患者中，一项随机，受控的，双盲的，双盲的，临床试验，比较了Sacubitril-Valsartan与Valsartan，纳地钠肽升高和异常LAVI。 （以前NCT02682719）
实际学习开始日期 ： 2015年12月16日
估计初级完成日期 ： 2021年6月11日
估计 学习完成日期 ： 2021年6月11日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
主动比较器：控制
Valsartan 40mg出价滴定至160mg竞标的最大剂量
药物：瓦尔萨坦
瓦尔萨坦是血管紧张素受体阻滞剂

实验：干预
Sacubitril/valsartan 50mg出价滴定至200mg bid的最大剂量
药物：Sacubitril-Valsartan
Sacubitril-Valsartan是血管紧张素受体阻滞剂和Neprilysin抑制剂
其他名称：

结果措施
主要结果指标 ：
  1. 更改左心房体积指数（LAV/BSA*）[时间范围：基线18个月]
    用心脏磁共振成像（Cardiac MRI）（心脏磁共振成像）（心脏磁共振成像（Cardiac MRI），用左心房的左心房体积（Simpson的方法，使用左心房的短轴切片）进行测量。


次要结果度量 ：
  1. 更改左心室功能（E/E'）[时间范围：基线-18个月]
    使用多普勒 - 心动图测量的E/E'测量

  2. 更改左心房体积指数（LAV/BSA*）[时间范围：基线 - 9个月]
    在基线至9个月之间使用多普勒超声心动图测量。 （*BSA使用Dubois公式计算）

  3. 左心房射血分数（LAEF）[时间范围：基线-18个月]的左心房功能的变化被测量
    用心脏MRI衡量的是总LAEF（（Lavmax -Lavmin）/Lavmax

  4. 左心中风量指数的左心房功能的更改[时间范围：基线-18个月]
    测量为左心房冲程体积指数（Lavmax -lavmin）/BSA（使用DU Bois公式测量）或通过心脏MRI测量的Lavimax -Lavimin

  5. 左心室结构的变化为LVMI [时间范围：基线-18个月]
    使用左心室质量指数（LVMI）测量，用心脏MRI进行索引（使用Dubois公式计算）

  6. 更改左心室功能（LVEF）[时间范围：基线-18个月]
    使用心脏MRI测量为左心室射血分数（LVEF）

  7. 更改血管顺应性的度量（脉压）[时间范围：基线-18个月]
    使用根据24小时ABPM测量计算的脉压测量

  8. NATIRETECETEPIDE生物标志物谱的变化[时间范围：基线-18个月]
    定义为对数转换的NT-ProBNP

  9. 是时候首先所有的心血管死亡和重大不良心脏事件（MACE），需要在18个月内住院[时间范围：基线 - 18个月]
    狼牙棒包括雅典（包括心房颤动/颤动），瞬时缺血发作，中风，瓣膜心脏病，心肌梗死，周围或肺血栓形成' target='_blank'>血栓形成/栓子或心力衰竭

  10. 根据协议分析的左心房体积指数（LAVI）的更改。 [时间范围：基线 - 18个月]
    用心脏磁共振成像（Cardiac MRI）索引为左心房体积（Simpson的方法，使用整个左心房的短轴切片（Dubois Formula）索引到身体表面积（Dubois Formula）（Cardiac MRI），以尺寸测量。


资格标准
有资格信息的布局表
符合研究资格的年龄： 40岁以上（成人，老年人）
有资格学习的男女：全部
接受健康的志愿者：不
标准

纳入标准：

  1. 年龄> 40岁患有心血管危险因素，其中至少包括：

    1. 高血压史（服药超过一​​个月）；
    2. 糖尿病史；
  2. NP升高：NP升高：BNP在20至280pg/ml或NT-PROBNP之间，在100 pg/ml和1,000 pg/ml之间，在筛选前6个月或筛选时
  3. 在筛查前6个月内或筛选时，在多普勒超声心动图中获得的LAVI> 28 mL/m2
  4. 受试者必须给予书面知情同意，才能参与研究，并在进行与研究相关的评估之前。

排除标准：

  1. 心力衰竭的历史。
  2. 在最近的测量中，无症状的左心室收缩功能障碍定义为LVEF <50％。
  3. 收缩压<100mmHg
  4. 持续的房颤。
  5. 对LCZ696，ARB或Neprilysin疗法的过敏，过敏或不耐受的病史，或对其使用的任何赋形剂或其他禁忌症的历史。
  6. 以前的不容忍历史，推荐ARB的目标剂量
  7. 需要使用ACE抑制剂和ARB治疗的受试者
  8. 血液动力学显着的二尖瓣和 /或主动脉瓣疾病的存在。
  9. 左心室流出道（包括主动脉狭窄）的血液动力学意义上的阻塞性病变存在。
  10. 预计在研究期间会损害生存的条件。
  11. 筛查时血清钾水平> 5.2 mmol/L。
  12. 严重的肾功能不全（EGFR <每1.73平方米每分钟30 mL）。
  13. 肝功能障碍（任何LFT>正常上限（ULN）的3倍）
  14. 同时使用aliskiren
  15. 血管性水肿的史。
  16. 在过去12个月内的历史或毒品或酗酒的证据
  17. 预期寿命<2年的恶性肿瘤或任何其他疾病的存在
  18. 怀孕，母乳喂养的妇女，或具有不使用雌雄饮食性口服或植入植入物的儿童的妇女，或使用食道造成口腔或植入物或植入物的妇女计划的研究持续时间。绝经后状态被定义为没有其他医疗原因的12个月的月经。 （在停止研究药物后，必须持续一周避孕）。
  19. 同时参加其他干预试验
  20. 参与访问后一个月内参加任何调查药物试验。
  21. 拒绝提供知情同意

  22. 有MRI禁忌症的受试者

    1. 大动脉瘤' target='_blank'>脑动脉瘤夹
    2. 植入神经刺激剂
    3. 植入心脏起搏器或除颤器
    4. 人工耳蜗
    5. 眼异国（例如金属剃须）
    6. 其他植入的医疗设备：（例如天鹅 - 甘茨导管）
    7. 胰岛素泵
    8. 金属弹片或子弹。

  23. 任何可能会显着改变研究药物的吸收，分布，代谢或排泄的手术或医疗状况，包括但不限于以下任何一种：

    1. 主要胃肠道手术的病史，包括胃切除术，胃肠造口术或肠切除术。
    2. 在访问前的12个月中，炎症性肠病1。
    3. 胰腺损伤，胰腺炎或胰腺功能/损伤受损的任何病史如异常脂肪酶或淀粉酶所示。
    4. 肝病的证据是由以下任何一种确定的：访问1时的SGOT或SGPT值超过3 x ULN，肝性脑病的史，食管静脉曲张史或Portocaval Shunt的历史。
联系人和位置

位置
位置表的布局表
爱尔兰
Stop-HF服务，St Michael的Hosptial
Dun Laoghaire，爱尔兰都柏林Co
圣文森特大学医院
都柏林，爱尔兰，都柏林4
赞助商和合作者
马克·莱德威奇
心跳信任
调查人员
调查员信息的布局表
研究主任： Fiona Ryan，博士共同研究员Heartbeat Trust，3 Crofton Terrace，Dun Laoghaire，Co Dublin
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2018年7月25日
第一个发布日期ICMJE 2020年12月29日
最后更新发布日期2021年5月11日
实际学习开始日期ICMJE 2015年12月16日
估计初级完成日期2021年6月11日（主要结果度量的最终数据收集日期）
当前的主要结果度量ICMJE
（提交：2021年4月29日）		更改左心房体积指数（LAV/BSA*）[时间范围：基线18个月]
用心脏磁共振成像（Cardiac MRI）（心脏磁共振成像）（心脏磁共振成像（Cardiac MRI），用左心房的左心房体积（Simpson的方法，使用左心房的短轴切片）进行测量。
原始主要结果措施ICMJE
（提交：2020年12月22日）		更改左心房体积指数（LAVI）[时间范围：基线18个月]
用心脏磁共振成像（CMRI）以左心房体积（Simpson的方法，使用左心房的短轴切片（Dubois Formula）（CMRI）索引为左轴切片（Dubois Formula），以左心房体积（Simpson的方法）进行测量。
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
（提交：2021年4月29日）
  • 更改左心室功能（E/E'）[时间范围：基线-18个月]
    使用多普勒 - 心动图测量的E/E'测量
  • 更改左心房体积指数（LAV/BSA*）[时间范围：基线 - 9个月]
    在基线至9个月之间使用多普勒超声心动图测量。 （*BSA使用Dubois公式计算）
  • 左心房射血分数（LAEF）[时间范围：基线-18个月]的左心房功能的变化被测量
    用心脏MRI衡量的是总LAEF（（Lavmax -Lavmin）/Lavmax
  • 左心中风量指数的左心房功能的更改[时间范围：基线-18个月]
    测量为左心房冲程体积指数（Lavmax -lavmin）/BSA（使用DU Bois公式测量）或通过心脏MRI测量的Lavimax -Lavimin
  • 左心室结构的变化为LVMI [时间范围：基线-18个月]
    使用左心室质量指数（LVMI）测量，用心脏MRI进行索引（使用Dubois公式计算）
  • 更改左心室功能（LVEF）[时间范围：基线-18个月]
    使用心脏MRI测量为左心室射血分数（LVEF）
  • 更改血管顺应性的度量（脉压）[时间范围：基线-18个月]
    使用根据24小时ABPM测量计算的脉压测量
  • NATIRETECETEPIDE生物标志物谱的变化[时间范围：基线-18个月]
    定义为对数转换的NT-ProBNP
  • 是时候首先所有的心血管死亡和重大不良心脏事件（MACE），需要在18个月内住院[时间范围：基线 - 18个月]
    狼牙棒包括雅典（包括心房颤动/颤动），瞬时缺血发作，中风，瓣膜心脏病，心肌梗死，周围或肺血栓形成' target='_blank'>血栓形成/栓子或心力衰竭
  • 根据协议分析的左心房体积指数（LAVI）的更改。 [时间范围：基线 - 18个月]
    用心脏磁共振成像（Cardiac MRI）索引为左心房体积（Simpson的方法，使用整个左心房的短轴切片（Dubois Formula）索引到身体表面积（Dubois Formula）（Cardiac MRI），以尺寸测量。
原始次要结果措施ICMJE
（提交：2020年12月22日）
  • 更改左心房体积指数（LAVI）[时间范围：基线-18个月]
    用超声心动图测量的左心房体积索引到身体表面积（Dubois公式）
  • 更改左心房体积指数（LAVI）[时间范围：基线-9个月]
    用超声心动图测量的左心房体积索引到身体表面积（Dubois公式）
  • CMRI左心房功能的更改[时间范围：基线-18个月]
    用CMRI测量为总LAEF（Lavimax-Lavimin）/Lavimax。
  • CMRI左心房应变的变化[时间范围：基线-18个月]
    使用CMRI的功能跟踪测量
  • 多普勒超声心动图[时间范围：基线 - 18个月]的左心房功能更改
    多普勒超声心动图测量的E/A比率
  • 多普勒超声心动图[时间范围：基线 - 9个月]的左心房功能更改
    多普勒超声心动图测量的E/A比率
  • 左心室结构的CMRI参数的变化[时间范围：基线-18个月]
    CMRI测量LVMI，LVESVI，LVEDVI
  • 更改左心室功能的CMRI参数[时间范围：基线-18个月]
    CMRI测量LVEF，SV，CI，CMR E'，使用特征跟踪测量的心肌菌株
  • 左心室结构的多普勒超声心动图参数[时间范围：基线 - 18个月]
    多普勒超声心动图测量的LVMI，LVESVI，LVEDVI。
  • 左心室结构的多普勒超声心动图参数[时间范围：基线 - 9个月]
    多普勒超声心动图测量的LVMI，LVESVI，LVEDVI。
  • 左心室功能的多普勒超声心动图参数[时间范围：基线 - 18个月]
    多普勒超声心动图测量了LVEF，SV，CI，外侧/内侧E'和外侧/内侧/平均E/E'
  • 左心室功能的多普勒超声心动图参数[时间范围：基线 - 9个月]
    多普勒超声心动图测量了LVEF，SV，CI，外侧/内侧E'和外侧/内侧/平均E/E'
  • Sacubitril/Valsartan使用EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 2016 SOSSENSES定义的Sacubitril/Valsartan对患有或没有基线心房心肌病患者子集的终点的影响。 [时间范围：基线 - 18个月]
    定义为电生理（例如房颤，心房颤动），结构/结构（例如LAVI> 34ml/m2）或收缩物（例如LAEF，LAEF，E/A比率升高）
  • Sacubitril/Valsartan使用EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 2016 SOSSENSES定义的Sacubitril/Valsartan对患有或没有基线心房心肌病患者子集的终点的影响。 [时间范围：基线 - 9个月]
    定义为电生理（例如房颤，心房颤动），结构/结构（例如LAVI> 34ml/m2）或收缩物（例如LAEF，LAEF，E/A比率升高）
  • Sacubitril/Valsartan对使用EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 2016共识定义的普遍性和新发作心肌病的影响。 [时间范围：基线 - 18个月]
    定义为电生理（例如房颤，心房颤动），结构/结构（例如LAVI> 34ml/m2）或收缩物（例如LAEF，LAEF，E/A比率升高）
  • Sacubitril/Valsartan对使用EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 2016共识定义的普遍性和新发作心肌病的影响。 [时间范围：基线 - 9个月]
    定义为电生理（例如房颤，心房颤动），结构/结构（例如LAVI> 34ml/m2）或收缩物（例如LAEF，LAEF，E/A比率升高）
  • Sacubitril/valsartan对基线脂肪肽的一级和次要终点的影响。 [时间范围：基线 - 18个月]
    子集分析取决于患者是否高于BNP 50 pg/mL，BNP中位数，中位NTPROBNP和基线时中位NTPROBNP/BNP比率。
  • Sacubitril/valsartan对基线脂肪肽水平的原发和次要终点的影响。 [时间范围：基线 - 9个月]
    子集分析取决于患者是否高于BNP 50 pg/mL，BNP中位数，中位NTPROBNP和基线时中位NTPROBNP/BNP比率。
  • 多普勒超声心动图和左心房结构和功能的CMRI测量之间的相关性[时间范围：基线和18个月]
    CMRI和多普勒超声心动图测量Lavi，Laef
  • 多普勒超声心动图与左心室结构和功能的CMRI测量之间的相关性[时间范围：基线和18个月]
    CMRI和多普勒超声心动图LVMI，LVEF，E'
  • 心脏MRI-E与左心房和左心室特征跟踪分析的相关性[时间范围：基线和18个月]
    CMRI使用功能跟踪测量了E'和应变度量
  • 左心室功能障碍进展的患者人数变化。 [时间范围：基线 - 18个月]
    使用多普勒超声心动图定义为：射血分数<50％，变化> 5％；和/或横向e/e'> 13或平均e/e'> 14（更改> 2）;和/或横向e'<9，在9和18个月内减少> 2。
  • 左心室功能障碍进展的患者人数变化。 [时间范围：基线 - 9个月]
    使用多普勒超声心动图定义为：射血分数<50％，变化> 5％；和/或横向e/e'> 13或平均e/e'> 14（更改> 2）;和/或横向e'<9，在9和18个月内减少> 2。
  • 对治疗的药物遗传学反应（即初级和次要终点的变化）取决于与sacubitril -valsartan相关的常见遗传变异状态（高LD中的PR代理）以及纳二尿素肽的表达和代谢[时间框架：基础：基地-18个月 - 18个月]
    Literature defined variants associated with NPPB (eg rs6676300, rs198389) NPPA (eg rs198358), NPPC (rs4796751), NPRC (eg rs1173771, rs2270915, rs976576), MME (eg rs9829347, rs3773874), CLCN6 (rs5063), MTHFR (eg rs3753584 , rs2066462), KLKB1 (eg rs4253238, 4253311), FURIN (rs2521501, rs1894401), POC1B (rs11105306), SLC39A8 (eg rs13126505, rs13107325), DPP4 (rs12617656) and CES (eg rs2244613, rs8192935, rs2244613).
  • 对治疗的药物遗传学反应（即初级和次要终点的变化）取决于与sacubitril -valsartan相关的常见遗传变异状态（高LD中的PR代理）以及纳二尿素肽的表达和代谢[时间框架：基础：基地-9个月 - 9个月]
    Literature defined variants associated with NPPB (eg rs6676300, rs198389) NPPA (eg rs198358), NPPC (rs4796751), NPRC (eg rs1173771, rs2270915, rs976576), MME (eg rs9829347, rs3773874), CLCN6 (rs5063), MTHFR (eg rs3753584 , rs2066462), KLKB1 (eg rs4253238, 4253311), FURIN (rs2521501, rs1894401), POC1B (rs11105306), SLC39A8 (eg rs13126505, rs13107325), DPP4 (rs12617656) and CES (eg rs2244613, rs8192935, rs2244613).
  • NATRIARETECETY肽生物标志物谱的变化。 [时间范围：基线-9和基线 - 18个月]
    定义为NT-ProBNP，BNP，NTPROBNP/BNP比和其他相关肽，ANP，ANP，尿液CGMP
  • 胶原周转，ECM转换，心肌损伤，心肌纤维化，炎症和肾素血管紧张素醛固酮系统的血液生物标志物的变化。 [时间范围：基线 - 18个月]
    以胶原蛋白营业额（例如Col1a1，PICP，PIIINP），ECM营业额（例如MMP-2，MMP-2，MMP-3，MMP-9，MMP-9，TIMP-1，TIMP-1，TIMP-4），心肌损伤（Hstroponin），纤维化（EG Galectin）（EG Galectin -3，SST-2），炎症（例如IL-1R1，IL-R2，IL-2RA，IL-6RA，IL-6，TNF-α，TNF-α，MCP1，CT1，GDF15和RAAS（例如PRA，醛固酮）。
  • 基线至9个月之间，基线和18个月之间纳地钠肽的尿生物标志物的变化。 [时间范围：基线 - 18个月]
    测量为尿液CGMP
  • 多普勒超声心动图与左心室结构和功能和血液生物标志物的CMRI度量之间的相关性。 [时间范围：基线和18个月]
    以CMR和多普勒超声心动图LAVI，LAEF，LVEF，E'，E/E'和胶原蛋白转换，ECM转换，心肌损伤，心肌纤维化，炎症，炎症和肾素血管紧张素醛固酮系统的衡量。
  • 在18个月内所有不良事件（AE）的发病率。 [时间范围：基线 - 18个月]
    定义为临床耐受性，预期的AE，严重的不良事件（SAE）和怀疑意外的严重不良反应（SUSARS）。
当前其他预先指定的结果指标不提供
其他其他预先指定的结果指标
（提交：2020年12月22日）
  • 认知功能的变化：标准化的迷你精神分子检查。 [时间范围：基线 - 18个月]
    衡量为标准化小精神状态检查的总体摘要得分和单个域分数，范围从0到30，得分较低，反映了认知功能较差
  • 认知功能的变化：蒙特利尔认知评估问卷。 [时间范围：基线 - 18个月]
    衡量为蒙特利尔认知评估（MOCA）问卷的总体摘要评分和单个领域得分，范围从0到30，得分较低，反映了认知功能较差
  • 生活质量的变化：使用EuroQol -5D -5L仪器[时间范围：基线-9和基线-18个月]测量
    衡量的是EuroQol-5D-5L仪器的总体摘要得分和单个域分数，该仪器的范围从0到100，得分较低，反映了与健康相关的生活质量较差。
  • 在CD14+，CD16 +/-轮廓和单核细胞RNA表达曲线方面的组之间的差异[时间范围：基线-9和基线 - 18个月]
    在基线下的一部分患者中，使用流动性计算仪和分离单核细胞的转录组分析，然后跟进
  • Sacubitril/valsartan对血管生成，缺氧，心脏重塑，细胞粘附，血小板激活，凝结，趋化性，趋化性，分解代谢应激，炎症和纤维化的影响[时间框架：基线 - 18个月]
    生物标志物将使用Olink CVIII面板接近延伸 - 测定法测量为归一化蛋白表达（对数转化）。 The measured biomarkers are AP-N, AZU1, BLM hydroxylase, CCL15/16/24, CXCL16, CDH5, CPA1, CPB1, CASP3, CTSD, CTSZ, ALCAM, CHI3L1, CHIT1, COL1A1, CD93, CNTN1, CSTB, SELE, PI3 , EPHB4, FABP4, Gal3/4, GRN, GDF15, IFGBP1/2/7, ITGB2, ICAM2, IL1RT1/2, IL17RA, IL18BP, IL2RA, IL6RA, JAM-1, KLK6, LRLreceptor, LTBR, MEME, MMP2/3 /9, TIMP4, MCP1, PRTN3, MPO, MB, NTproBNP, Notch3, OPN, OPG, SELP, PON3, PGLYRP1, PLC, PAI, PECAM1, GP6, PDGFsubunitA, PCSK9, DLK1, PSP-D, RETN, RARRES2, CD163 ，SCGB3A2，SPON1，ST2，TR-AP，TFPI，T-PA，转铁蛋白受体蛋白1，TFF3，TLT-2，TLT-2，TNFSF13B，TNF-R1/2，TNFRSF10C，TNFRSF10C，TNFRSF14 ，UPA，vwf。
  • 治疗组的差异在房颤/颤动的发生率方面[时间范围：9到18个月之间]
    在5-7天内使用连续心电图监测的患者亚组进行了5-7天的非侵入性测量
  • 治疗组之间的差异在阵发性上心动过速' target='_blank'>心动过速的发生率方面[时间范围：9到18个月之间]
    在5-7天内使用连续心电图监测的患者亚组进行了5-7天的非侵入性测量
  • 重大不良心血管事件的紧急（未计划）住院发生率[时间范围：基线 - 18个月]
    根据Ledwidge等人的2013年定义的重大不良心脏事件，包括心律不齐（包括心房颤动/颤动），短暂性缺血性发作，中风，瓣膜心脏病，心肌梗死，外周或肺动脉或心力衰竭
  • 任何不良心血管事件的发病率（有或没有住院）[时间范围：基线 - 18个月]
    上述不良心脏事件包括心律不齐（包括心房颤动/颤动），短暂性缺血发作，中风，瓣膜心脏病，心肌梗塞，周围或肺血栓形成' target='_blank'>血栓形成或心脏衰竭
  • 所有需要住院的心血管AE的发病率[时间范围：基线 - 18个月]
    使用药物保护和不良事件报告系统
  • 紧急和非紧急性非心血管AE的发生率需要医院入院[时间范围：基线 - 18个月]
    使用药物保护和不良事件报告系统
  • 需要住院的全因AE的发病率[时间范围：基线 - 18个月]
    使用药物保护和不良事件报告系统
  • 对治疗的药物遗传学反应取决于血压的多基因风险评分，心房颤动，心房扩张相关基因变异以及纳第二他肽途径和Sacubitril的已建立的药物遗传学基因变异[时间范围：基础：基线 - 18个月]
    使用来自GWAS的上和下方多基因风险评分以及与Natriuretic肽 / Sacubritril Valsartan代谢相关的特定基因（NPPB，NPPB，NPPA，NPRC（NPR3），MME，MME，FURIN，CLCN，CLCN，CLCN，DPP4，DPP4，KLKB1，CES1 GENE VARIANTS）
  • 除次级终点外，对主要结果的亚组分析[时间范围：基线 - 18个月]
    预先指定的亚组包括上述年龄，BMI，EGFR；性别，肥胖，血管疾病，高血压，糖尿病，房颤/颤动
  • 使用循环代谢组概况来识别Sacubitril -Valsartan的响应者[时间范围：基线 - 18个月]
    基于最小LAVI变化为-3.5 mL/m2的响应者评估
  • 盲目的双重研究药物治疗结束后的扩展分析。 [时间范围：18个月至27个月]
    完成治疗后9个月的次要终点和探索性终点的评估
描述性信息
简短的标题ICMJE NATIRETET肽升高患者ARNI与ARB的个性化前瞻性比较
官方标题ICMJE在无症状，A/B期A/B HFPEF患者中，一项随机，受控的，双盲的，双盲的，临床试验，比较了Sacubitril-Valsartan与Valsartan，纳地钠肽升高和异常LAVI。 （以前NCT02682719）
简要摘要Sacubitril-Valsartan是一种血管紧张素受体阻滞剂 - 涅prilysin抑制剂（ARNI），目前用于治疗心力衰竭的销售，已被证明可以降低C期C心力衰竭中的心血管发病率和死亡率，减少了射血分数。在C级HFPEF中，Sacubitril-Valsartan还显示出在9个月的时间范围内使用超声心动图测量的左心房体积指数。这项寓言研究调查了以下假设：sacubitril-valsartan可以在左心房结构和功能以及无症状（A/B期HFPEF）患者的左心室结构和功能方面提供好处。这是一种前瞻性，随机，双盲，双夜间研究设计设计。患者人群将患有高血压和/或糖尿病，以及保留的射血分数，脂肪肽（NP）和异常左心房体积指数（LAVI，> 28 mL/m2）。
详细说明

背景。

如果要遏制心力衰竭和心血管疾病的既定流行，则有效的预防策略至关重要。这在增加了B HFPEF的社区患病率和与高血压和糖尿病相关的左心室舒张异常的情况下，这一点尤其重要，并且需要社区诊断和有针对性的预防疗法。 NP评估可以实现超出确定风险因素的个人风险。患有既定心血管疾病的人群中的NP升高定义了一个更容易发生心脏功能障碍，心力衰竭和其他心血管事件的人群。这可以用来使无症状人群分层的风险，以针对最有可能需要进行密集干预和随访的人。

在前瞻性，随机，务实的St Vincent的筛查中，以防止心力衰竭（Stop-HF）试验[Ledwidge 2013]，基于NP的筛查和与一般实践的协作护理为患有心力衰竭危险因素的患者提供了多方面的干预。这涉及社区NP筛查，改善了RAAS修饰疗法的使用，对BNP轻度升高（> 50 pg/ml）的患者进行的一般实践的协作护理以及心血管辅导。干预减少了B阶段的心力衰竭，大多数这是保留的射血分数，以及需要住院的重大不良心血管事件。这项类型研究以及糖尿病的第二项研究[Huelsmann 2013]表明，基于生物标志物驱动的策略基于阶段AB心力衰竭患者的NP筛查是可行的，并且对心力衰竭和其他心血管疾病有影响。这些研究已纳入2017年美国心脏协会/美国心脏病学指南以及心力衰竭的其他国际指南建议。

但是，尽管成功，但Stop-HF生物标志物策略缺乏与筛查生物标志物NP相关的特定药理干预措施。对Stop-HF随访研究的分析，支持其他工作表明，NPPB基因的遗传变异rs198389（在启动子区域）与持续的，循环升高的BNP和左循环升高有关在五年的随访期内的心室功能障碍。这些数据支持以下假设：使用LCZ696在药理学上升高NP可以提供心脏衰竭患者的心脏保护。随着Neprilysin降解生物活性NP，LCZ696增加了心肌环鸟嘌呤一磷酸（CGMP），从而降低了血管和心肌刚度以及肥大。这可以改善心脏结构和性能。 NP还刺激了纳地尿，利尿，血管舒张，并已被证明具有抗纤维化和抗同情益处，这可以通过特定的药理干预来增强停止HF预防策略。 [Ledwidge 2103，Phelan 2012，Potter 2006，Gardiner 2007]。 BNP的心房组织基因表达在B级HFPEF患者中与心房纤维化，胶原蛋白表达和M2单核细胞衍生的巨噬细胞标记CD163有关[Watson 2020]。对STOP-HF随访研究的进一步分析表明，BNP与心房心肌病的存在密切相关，这是新发作主要不良心血管事件的独立预测指标。

综上所述，这些数据可以支持Sacubitril-Valsartan与Valsartan的作用，从而有助于调节血管依从性，心脏结构，心脏功能以及左心房结构和功能异常的进展。如果左心房结构和功能也与新的发作主要不良心血管事件有关，则干预措施还可以调节心血管事件。最后，已经开发了心脏功能的新的CMRI成像度量，例如CMR E'，并将允许对干预措施的心血管影响充分表征，包括在既定心房心肌病患者的子集中。

研究的基本原理

在高危人群中，NP升高独立地识别心血管风险，这可以由LCZ696专门针对。在一小部分患有心血管危险因素和NP升高的患者（<5％）中，将存在明显的无症状LV收缩功能障碍，并且对于这些RAAS修饰治疗。但是，有或没有舒张功能障碍的NP患者较大的NP患者较大。这些患者可能患有临床前或无症状的左心室舒张功能障碍（ALVDD），心房心肌病（AC）或两者兼而有之，并且患有心力衰竭和其他心血管事件的风险增加[Watson 2020]。

B级HFPEF，ALVDD和AC中NP的增加可能是纤维炎症信号，其往返有助于组织重塑，血管疾病，心肌僵硬和左心室功能障碍。例如，高血压是ALVDD的常见危险因素，与纤维组织的不利积累有关，研究表明，心室刚度，心肌胶原蛋白含量和心肌胶原蛋白失误标记的血浆水平之间存在牢固的关系[Hogg 2004，hogerejeta 2004，Querejeta 2004] 2004] 。心脏炎症，纤维化和肥大驱动病理生理学[Gardiner 2007，Martos 2007]，与血管疾病，心肌僵硬以及左心室和左心室功能障碍有关。 [Phelan 2012，Jannuzzi 2019]在心室功能障碍发展之前的早期阶段中断这一病理生理过程可能会阻止或减缓发育至心力衰竭，并影响由这种病理生理过程驱动的其他心血管事件的发展。这对于预防阶段C HFPEF的子类型的发展可能尤其重要，其特征是年龄较大，雷斯升高，心房颤动和慢性肾脏疾病，这使患者处于极高的风险不良后果[Shah 2015]。重要的是，除了常规的危险因素控制之外，目前尚无针对这些患者的特定疾病修饰疗法。

因此，抑制RAA将减少血管紧张素II的促纤维化影响。添加Sacubitril，可以减少内源性，心脏保护NP的降解，可以降低脉压，心肌刚度，并增强NP的有益抗炎和抗纤维化效应，而不是常规RAAS修饰治疗。后者可以通过对心肌中的先天免疫系统，纤维炎症和单核细胞衍生的巨噬细胞的影响来介导[Watson 2020]。

几项研究表明，现在可以通过分析胶原蛋白转换标记的血清样品来评估心肌和细胞外基质（ECM）之间的相互作用。 [Martos 2007，Querejeta 2007]胶原蛋白标记物（例如胶原蛋白1A1）和Matrix金属蛋白酶（例如MMP-2和MMP-9）改变了血清水平的改变，表明与舒张性心脏衰竭相关的胶原蛋白转移增加。 [Martos，2007，Ahmed 2006，Nikishimi 2006] ALVDD/AC中相关性的其他生物标志物以及AC相关性的功能包括半乳糖素3和ST-2，心脏重塑和组织纤维化的生物标志物。最后，CGMP钝化了激活途径并减少肥大，纤维化，细胞毒性和在心肌中的适应不良重塑，也可以通过sacubitril-valsartan调节，不仅是通过抑制BNP的损坏，而且还可以通过ANP和其他血管效应[易卜拉欣2019]。

在保留射血分数的高风险患者中，升高的熔岩反映了左心室填充压力增加，纤维炎症，并且是舒张功能障碍以及未来的心血管事件的强，连续的标志。可以改善心肌性能并减少雷斯和其他结构异常进展的干预措施也可能有助于防止心脏发病率和进展为B/C HFPEF。 Sacubitril-Valsartan已显示可调节NP活性并减少与瓦尔萨坦相比，在派拉蒙研究中[Solomon 2012]。与LCZ696的降低2.6 mL/m2相比，瓦尔萨坦（Valsartan 。但是，需要进一步的工作才能理解该结果在A/B级HFPEF中的含义，尤其是使用更精确定义的心肌结构和功能，并使用心脏磁共振成像（CMRI）。此外，在Paragon-HF研究（Solomon 2019）中，Sacubitril-Valsartan在HFPEF患者中没有显着益处，就住院和死亡的主要综合结果而言。 Sacubitril-Valsartan与Valsartan的差异作用相对于左心室射血分数以及B期与C HFPEF的差异作用需要进一步评估。尚无研究评估A/B HFPEF，脂肪尿肽和异常LAVI患者的Sacubitril-Valsartan。

目的

这项寓言试验的主要目的是评估Sacubitril-Valsartan对单独的瓦尔萨坦对无症状的射血分数，心血管危险因素，异常NP（脑类异常NP）（脑类危险因素，脑类危险因素，脑类危险因素，脑类危险因素，脑类异常）（脑类异常）中的sacubitril-valsartan对瓦尔萨坦的影响。亚催化肽[BNP]和/或N-末端的激素BNP [nt-Probnp]）。

寓言检验了sacubitril-valsartan versus valsartan的假设将对心房和心室结构和功能产生有益的影响，从而防止B级HFPEF中心脏异常的进展。

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段2
研究设计ICMJE分配：随机
干预模型：平行分配
干预模型描述：
随机，前瞻性，主动比较器，双盲，双虚拟，对照试验。
蒙版：四核（参与者，护理提供者，研究人员，成果评估者）
掩盖说明：
双盲，双人。
主要目的：预防
条件ICMJE
  • 心房重塑
  • 心肌功能障碍
  • 左心室重塑
  • 左心室舒张功能障碍
  • 高血压
  • 心血管发病率
  • 纤维化心肌
  • 炎症性肌病
  • 心律不齐
干预ICMJE
  • 药物：Sacubitril-Valsartan
    Sacubitril-Valsartan是血管紧张素受体阻滞剂和Neprilysin抑制剂
    其他名称：
  • 药物：瓦尔萨坦
    瓦尔萨坦是血管紧张素受体阻滞剂
研究臂ICMJE
  • 主动比较器：控制
    Valsartan 40mg出价滴定至160mg竞标的最大剂量
    干预：毒品：瓦尔萨坦
  • 实验：干预
    Sacubitril/valsartan 50mg出价滴定至200mg bid的最大剂量
    干预：药物：sacubitril-valsartan
出版物 *
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*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE活跃，不招募
实际注册ICMJE
（提交：2020年12月22日）		 250
原始实际注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2021年6月11日
估计初级完成日期2021年6月11日（主要结果度量的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

  1. 年龄> 40岁患有心血管危险因素，其中至少包括：

    1. 高血压史（服药超过一​​个月）；
    2. 糖尿病史；
  2. NP升高：NP升高：BNP在20至280pg/ml或NT-PROBNP之间，在100 pg/ml和1,000 pg/ml之间，在筛选前6个月或筛选时
  3. 在筛查前6个月内或筛选时，在多普勒超声心动图中获得的LAVI> 28 mL/m2
  4. 受试者必须给予书面知情同意，才能参与研究，并在进行与研究相关的评估之前。

排除标准：

  1. 心力衰竭的历史。
  2. 在最近的测量中，无症状的左心室收缩功能障碍定义为LVEF <50％。
  3. 收缩压<100mmHg
  4. 持续的房颤。
  5. 对LCZ696，ARB或Neprilysin疗法的过敏，过敏或不耐受的病史，或对其使用的任何赋形剂或其他禁忌症的历史。
  6. 以前的不容忍历史，推荐ARB的目标剂量
  7. 需要使用ACE抑制剂和ARB治疗的受试者
  8. 血液动力学显着的二尖瓣和 /或主动脉瓣疾病的存在。
  9. 左心室流出道（包括主动脉狭窄）的血液动力学意义上的阻塞性病变存在。
  10. 预计在研究期间会损害生存的条件。
  11. 筛查时血清钾水平> 5.2 mmol/L。
  12. 严重的肾功能不全（EGFR <每1.73平方米每分钟30 mL）。
  13. 肝功能障碍（任何LFT>正常上限（ULN）的3倍）
  14. 同时使用aliskiren
  15. 血管性水肿的史。
  16. 在过去12个月内的历史或毒品或酗酒的证据
  17. 预期寿命<2年的恶性肿瘤或任何其他疾病的存在
  18. 怀孕，母乳喂养的妇女，或具有不使用雌雄饮食性口服或植入植入物的儿童的妇女，或使用食道造成口腔或植入物或植入物的妇女计划的研究持续时间。绝经后状态被定义为没有其他医疗原因的12个月的月经。 （在停止研究药物后，必须持续一周避孕）。
  19. 同时参加其他干预试验
  20. 参与访问后一个月内参加任何调查药物试验。
  21. 拒绝提供知情同意

  22. 有MRI禁忌症的受试者

    1. 大动脉瘤' target='_blank'>脑动脉瘤夹
    2. 植入神经刺激剂
    3. 植入心脏起搏器或除颤器
    4. 人工耳蜗
    5. 眼异国（例如金属剃须）
    6. 其他植入的医疗设备：（例如天鹅 - 甘茨导管）
    7. 胰岛素泵
    8. 金属弹片或子弹。

  23. 任何可能会显着改变研究药物的吸收，分布，代谢或排泄的手术或医疗状况，包括但不限于以下任何一种：

    1. 主要胃肠道手术的病史，包括胃切除术，胃肠造口术或肠切除术。
    2. 在访问前的12个月中，炎症性肠病1。
    3. 胰腺损伤，胰腺炎或胰腺功能/损伤受损的任何病史如异常脂肪酶或淀粉酶所示。
    4. 肝病的证据是由以下任何一种确定的：访问1时的SGOT或SGPT值超过3 x ULN，肝性脑病的史，食管静脉曲张史或Portocaval Shunt的历史。
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女：全部
年龄ICMJE 40岁以上（成人，老年人）
接受健康的志愿者ICMJE不
联系ICMJE仅当研究招募主题时才显示联系信息
列出的位置国家ICMJE爱尔兰
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04687111
其他研究ID编号ICMJE HBT-PTCL-01，SVUH-2015-002
2015-002928-53（Eudract编号）
有数据监测委员会是的
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物：不
研究美国FDA调节的设备产品：不
从美国生产并出口的产品：是的
IPD共享语句ICMJE不提供
责任方马克·莱德威奇（Mark Ledwidge），爱尔兰圣文森特大学医院
研究赞助商ICMJE马克·莱德威奇
合作者ICMJE心跳信任
研究人员ICMJE
研究主任： Fiona Ryan，博士共同研究员Heartbeat Trust，3 Crofton Terrace，Dun Laoghaire，Co Dublin
PRS帐户爱尔兰圣文森特大学医院
验证日期2021年5月

国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素

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