• 主要病理反应（治疗活动）的速度[时间范围：第0天，手术]
  主要病理反应的速率（MPR，IE小于10％的可行肿瘤细胞在病理手术标本中在常规苏木精和曙红染色上鉴定出的局部晚期HNSCC患者的Niraparib + Dostarib + Dostarlimab（TSR-042）的患者中鉴定出的速率（TSR-042）
• 3-5级毒性（治疗安全）的发病率[时间范围：12个月]
  安全停止规则：将根据不良事件的常见术语标准（CTCAE）V 5.0评估前6例患者的手术毒性，并在手术后的4周内进行记录，以确定术前研究方案是否安全。一旦确定安全性的总计划入学率将完成。手术后长达4周，考虑到以下情况，将评估整个人群的手术安全：

  1. 术后出血需要手术修订
  2. 延迟伤口愈合或伤口开裂
  3. 伤口感染
  4. 瘘管
  5. 需要进行继发手术干预措施（不认为是机构护理标准的一部分）
  6. 皮肤损失/皮瓣坏死，包括适用的部分或总皮瓣。然后，将评估整个治疗率> 3年级的不良事件，住院或由于并发症而导致的住院治疗的安全性。

• 放射学反应[时间范围：治疗6周]
  在手术前在MRI评估6周后，放射学反应通过：

  1. 使用常规MRI成像恢复v1.1
  2. 扩散加权成像磁共振成像（DWI MRI）
• 无进展生存期[时间范围：第一年的治疗阶段每3个月和第二年每4个月的每3个月结束]
  无进展生存
• 放射学和病理反应[时间范围：第一年的第3个月和第二年每4个月的治疗阶段结束时]
  放射学和病理反应之间的相关性
• 基因组表达[时间范围：基线时和第0天的手术时]
  基线基因组表达，免疫浸润，PD-L1评估（通过CPS）和放射线特征的预测作用相关性在诱导治疗和DFS方面

我们提出了一个机会试验窗口，以评估由抗PD-1单克隆抗体（Dostarlimab（TSR-042））和PARPI（Niraparib）组成的简短研究组合的安全性和功效。研究人群将是可切除的，HPV阴性（由p16负状态定义）局部晚期HNSCC。

然后将提供维护处理，以便更好地整合该药物组合的治疗益处。

对新辅助治疗的反应将通过主要的病理反应，形态和功能成像（具有功能评估-DWI的MRI）的速率进行评估。

We anticipate that neoadjuvant and maintenance PARPi plus immunotherapy treatment could lead to a reduction of loco-regional recurrence (LRR) and distant metastasis (DM) rates in such a high-risk population.

此外，该试验的机会部分将允许在HNSCC中对抗PD-1单克隆抗体和PARPI的作用机理和主要抵抗力的有价值的知识。在研究的这一阶段，将收集生物学标本（治疗前肿瘤活检，手术标本的组织，液体活检，血液和唾液样品）以及功能成像（MRI）。

整个患者群体将获得以下治疗：

• Niraparib 200 mg/day：天-49至Day -21；
• Dostarlimab 500 mg IV：-49和Day -28；在第21天，将进行临床评估，并将患者定向进行手术，并在研究中排除研究。放射学评估将根据医生的判断进行。

如果没有疾病进展的临床证据，将执行以下时间表：

• Niraparib 200毫克/天-21至Day -7
• Dostarlimab 500 mg IV：天-7
• 第1天（±3天）的扩散加权成像磁共振成像（DWI MRI）的临床和放射学评估（±3天）；
• 手术（原始边缘）第0天（±3天，在放射学评估的72小时内）；手术后，根据病理报告，研究中包括的患者将接受标准术后放射疗法。

此外，将在放射治疗结束后2至6周之间的一段时间内执行以下时间表：

• 维护Niraparib，200毫克/天6个月
• 维护dostarlimab，前四个周期为500 mg IV Q3W，此后3个月，1000 mg IV Q6W。

在开始此辅助治疗阶段之前，应重新评估该方案的包含和排除标准，每个患者应符合这些标准。

然后，患者将开始随访期，第一年每3个月每3个月，第二年，然后每年一次。在此期间，将根据每个部位的临床实践遵循患者。

在每次随访中，将进行临床评估，并进行纤维管镜评估；此外，将每次访问都会使用MRI进行放射学成像。治疗结束后12和24个月，将要求对腹部和胸腔或PET/CT进行CT扫描。在任何情况下，如果有任何复发或晚期毒性的疑问，都会要求放射检查。

纳入标准：

1. 两种性别的患者，年龄≥18岁；
2. 签署书面知情同意；
3. 原发性组织学证明的p16口腔，口腔，口咽，性咽咽或喉部的阴性鳞状细胞癌，可及时具有治疗性手术。 P16状态将被评估为仅针对口咽癌的HPV感染的替代标记。 P16状态将使用CINTEC P16组织学测定法（Ventana Medical Systems，Tucson，AZ，AZ，USA），具有强且弥漫性的核和细胞质染色，至少有70％的细胞用作阳性的切口。
4. 根据AJCC分期系统的VIII版，临床III-IV（M0）；经过局部或全身疗法的复发/转移性HNSCC或以前接受过的HNSCC治疗，不符合本研究的资格。
5. 性能状态ECOG 0-1;
6. 通过活检提供新鲜肿瘤组织，并提供用于研究目的；
7. 愿意为学习目的提供血液和唾液样本；
8. 缺乏第二个恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌症：膀胱，胃，食道，结肠癌，子宫内膜，宫颈/异常增生，黑色素瘤或乳腺在研究期间研究入学，不需要其他治疗；
9. 患者具有足够的器官和骨髓功能（绝对嗜中性粒细胞计数≥1500，血红蛋白≥9.0克/脱兰仪（G/DL），血小板计数≥100,000，胆红素总≤1.5倍机构的正常，AST/SGOT/SGT/SPGT≤1.5倍正常，白蛋白≥2.0g/dL的2.5倍，血清肌酐≤1.5倍1.5倍的正常或肌酐清除率的机构上限≥60毫升每分钟（ML/min），根据Cockroft-Gault公式或本地制度标准方法）；
10. 患者必须能够吞咽学习药物；
11. 参与者必须同意在研究期间或最后一次研究治疗后的90天内不捐血；

12. 女性参与者在接受研究治疗前72小时内进行了阴性血清妊娠试验，如果生育潜力，并同意使用适当的避孕方法，从筛查到最后一次研究治疗后的180天，或者具有非孩子的潜力。非童子型潜力定义如下（除了医学原因以外）：

    • ≥45岁，没有月经> 1年
    • 在没有子宫切除术病史和卵巢切除术病史的情况下，已经进行了鼻肢<2年的患者，在筛查评估后，绝经后范围内必须具有卵泡刺激激素值
    • 诊断后切除术，双侧卵巢切除术或大提琴后结扎。必须通过实际手术的病历或超声确认，必须确认记录的子宫切除术或卵巢切除术。必须通过实际程序的病历来确认输卵管结扎，否则患者必须愿意在整个研究中使用足够的障碍方法，从最后一次研究治疗后的180天进行筛查。有关可接受的避孕方法列表，请参见第3.3节。信息必须在网站的源文档中适当捕获。注意：如果这是对患者的已建立和首选避孕药，则禁欲是可以接受的。
13. 参与者必须同意在研究期间或最后一次研究治疗后的90天内不母乳喂养；
14. 男性参与者同意使用适当的避孕方法（第3.3节，用于可接受的避孕方法列表），从最后剂量的研究治疗后的第180天开始进行研究治疗。注意：如果这是患者的既定避孕和首选避孕药，则禁欲是可以接受的；
15. 参与者必须能够理解研究程序，并同意通过提供书面知情同意书参加研究。

排除标准：

1. 患者患有复发/转移性疾病；
2. 患有局部晚期疾病的患者不接受治疗意图的手术；
3. 患者已接受了HNSCC的局部或全身治疗；
4. 患有P16/HPV阳性HNSCC的患者；
5. 患有鼻窦，鼻腔或鼻咽癌的患者；
6. 患有颈部疾病的SCC患者患有未知的原发性肿瘤部位；
7. 不得同时参加介入临床试验；
8. 患者必须在开始方案治疗前进行大术进行≤3周，并且患者必须从任何手术作用中恢复过来。
9. 参与者必须不得接受研究治疗≤4周，或者在时间间隔内至少不到5个半衰期的研究剂（以较短者为准）提前启动协议治疗；
10. 参与者在2周内进行了放射疗法，占骨髓的20％。或协议治疗第1天前1周内的任何放射疗法；
11. 参与者不得对Niraparib和TSR-042成分或赋形剂具有已知的超敏反应。
12. 参与者必须在开始方案治疗前4周接受输血（血小板或红细胞）；
13. 参与者不得在4周内在启动方案治疗前4周内在4周内在4周内收到菌落刺激因子（例如，粒细胞刺激因子，粒细胞巨噬细胞刺激因子或重组促红细胞生成因子）；
14. 参与者患有任何已知的3或4级贫血，中性粒细胞减少症或血小板减少症，原因是先前的化学疗法持续> 4周，并且与最新的治疗有关。
15. 参与者不得拥有骨髓增生综合征（MDS）或急性髓样白血病（AML）的已知史；
16. 参与者不得患有严重的，不受控制的医学疾病，非机智性全身性疾病或主动，不受控制的感染。例子包括但不限于不受控制的心室心律失常，最近（90天之内）心肌梗塞，不受控制的主要癫痫发作障碍，不稳定的脊髓压缩，上腔静脉cava综合征或任何精神疾病，预见了获得知识同意的任何精神疾病；
17. 参与者不得知道有症状的大脑或瘦脑转移；
18. 患者经历了≥3级免疫相关的不良事件，并进行了先前的免疫疗法，但非临床显着的实验室异常除外。
19. 参与者有免疫缺陷的诊断，或者在开始方案治疗前的7天内接受了全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法；
20. 用于癌症治疗的任何并发化疗，研究产物，生物学或激素疗法；
21. 具有先前恶性肿瘤的受试者（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌症：膀胱，胃，食道，结肠癌，子宫内膜/宫颈/异常增生，黑色素瘤或乳腺研究期间不需要进一步的治疗；
22. 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的受试者。 I型糖尿病，甲状腺功能减退症的受试者仅需要激素替代，皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脊髓灰质炎）不需要全身性治疗，或者在没有外部触发因素的情况下预期不再重复出现疾病；
23. 患有需要全身治疗皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松等效）或其他免疫抑制药物的受试者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇> 10 mg每天泼尼松等效。
24. 具有症状性或可能干扰可疑药物相关肺毒性的检测或治疗的间质性肺疾病的受试者；
25. 已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰合作试验的要求；
26. 已知的活性丙型肝炎感染（定义为HBSAG和/或HBV DNA的存在），活性丙型肝炎感染（定义为HEP C RNA的存在）和/或已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）。不排除患有正常CD4计数（≥200）且无法检测到的病毒载的HIV患者；
27. 怀孕或母乳喂养的患者。生育潜力的妇女必须在治疗开始前72小时内进行负妊娠测试。参加该试验的男性和女性都必须在试验过程中以及最后一次研究治疗后的180天内使用足够的障碍节育措施；
28. 在研究者认为，已知的疾病将增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，或干扰对安全结果的解释；
29. 在治疗调查员认为的任何情况下，历史或当前的证据可能会干扰受试者在整个审判期间的参与。
30. 参与者在启动协议治疗后的14天内接受了现场疫苗。

• 主要病理反应（治疗活动）的速度[时间范围：第0天，手术]
  主要病理反应的速率（MPR，IE小于10％的可行肿瘤细胞在病理手术标本中在常规苏木精和曙红染色上鉴定出的局部晚期HNSCC患者的Niraparib + Dostarib + Dostarlimab（TSR-042）的患者中鉴定出的速率（TSR-042）
• 3-5级毒性（治疗安全）的发病率[时间范围：12个月]
  安全停止规则：将根据不良事件的常见术语标准（CTCAE）V 5.0评估前6例患者的手术毒性，并在手术后的4周内进行记录，以确定术前研究方案是否安全。一旦确定安全性的总计划入学率将完成。手术后长达4周，考虑到以下情况，将评估整个人群的手术安全：

  1. 术后出血需要手术修订
  2. 延迟伤口愈合或伤口开裂
  3. 伤口感染
  4. 瘘管
  5. 需要进行继发手术干预措施（不认为是机构护理标准的一部分）
  6. 皮肤损失/皮瓣坏死，包括适用的部分或总皮瓣。然后，将评估整个治疗率> 3年级的不良事件，住院或由于并发症而导致的住院治疗的安全性。

• 放射学反应[时间范围：治疗6周]
  在手术前在MRI评估6周后，放射学反应通过：

  1. 使用常规MRI成像恢复v1.1
  2. 扩散加权成像磁共振成像（DWI MRI）
• 无进展生存期[时间范围：第一年的治疗阶段每3个月和第二年每4个月的每3个月结束]
  无进展生存
• 放射学和病理反应[时间范围：第一年的第3个月和第二年每4个月的治疗阶段结束时]
  放射学和病理反应之间的相关性
• 基因组表达[时间范围：基线时和第0天的手术时]
  基线基因组表达，免疫浸润，PD-L1评估（通过CPS）和放射线特征的预测作用相关性在诱导治疗和DFS方面

我们提出了一个机会试验窗口，以评估由抗PD-1单克隆抗体（Dostarlimab（TSR-042））和PARPI（Niraparib）组成的简短研究组合的安全性和功效。研究人群将是可切除的，HPV阴性（由p16负状态定义）局部晚期HNSCC。

然后将提供维护处理，以便更好地整合该药物组合的治疗益处。

对新辅助治疗的反应将通过主要的病理反应，形态和功能成像（具有功能评估-DWI的MRI）的速率进行评估。

We anticipate that neoadjuvant and maintenance PARPi plus immunotherapy treatment could lead to a reduction of loco-regional recurrence (LRR) and distant metastasis (DM) rates in such a high-risk population.

此外，该试验的机会部分将允许在HNSCC中对抗PD-1单克隆抗体和PARPI的作用机理和主要抵抗力的有价值的知识。在研究的这一阶段，将收集生物学标本（治疗前肿瘤活检，手术标本的组织，液体活检，血液和唾液样品）以及功能成像（MRI）。

整个患者群体将获得以下治疗：

• Niraparib 200 mg/day：天-49至Day -21；
• Dostarlimab 500 mg IV：-49和Day -28；在第21天，将进行临床评估，并将患者定向进行手术，并在研究中排除研究。放射学评估将根据医生的判断进行。

如果没有疾病进展的临床证据，将执行以下时间表：

• Niraparib 200毫克/天-21至Day -7
• Dostarlimab 500 mg IV：天-7
• 第1天（±3天）的扩散加权成像磁共振成像（DWI MRI）的临床和放射学评估（±3天）；
• 手术（原始边缘）第0天（±3天，在放射学评估的72小时内）；手术后，根据病理报告，研究中包括的患者将接受标准术后放射疗法。

此外，将在放射治疗结束后2至6周之间的一段时间内执行以下时间表：

• 维护Niraparib，200毫克/天6个月
• 维护dostarlimab，前四个周期为500 mg IV Q3W，此后3个月，1000 mg IV Q6W。

在开始此辅助治疗阶段之前，应重新评估该方案的包含和排除标准，每个患者应符合这些标准。

然后，患者将开始随访期，第一年每3个月每3个月，第二年，然后每年一次。在此期间，将根据每个部位的临床实践遵循患者。

在每次随访中，将进行临床评估，并进行纤维管镜评估；此外，将每次访问都会使用MRI进行放射学成像。治疗结束后12和24个月，将要求对腹部和胸腔或PET/CT进行CT扫描。在任何情况下，如果有任何复发或晚期毒性的疑问，都会要求放射检查。

纳入标准：

1. 两种性别的患者，年龄≥18岁；
2. 签署书面知情同意；
3. 原发性组织学证明的p16口腔，口腔，口咽，性咽咽或喉部的阴性鳞状细胞癌，可及时具有治疗性手术。 P16状态将被评估为仅针对口咽癌的HPV感染的替代标记。 P16状态将使用CINTEC P16组织学测定法（Ventana Medical Systems，Tucson，AZ，AZ，USA），具有强且弥漫性的核和细胞质染色，至少有70％的细胞用作阳性的切口。
4. 根据AJCC分期系统的VIII版，临床III-IV（M0）；经过局部或全身疗法的复发/转移性HNSCC或以前接受过的HNSCC治疗，不符合本研究的资格。
5. 性能状态ECOG 0-1;
6. 通过活检提供新鲜肿瘤组织，并提供用于研究目的；
7. 愿意为学习目的提供血液和唾液样本；
8. 缺乏第二个恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌症：膀胱，胃，食道，结肠癌，子宫内膜，宫颈/异常增生，黑色素瘤或乳腺在研究期间研究入学，不需要其他治疗；
9. 患者具有足够的器官和骨髓功能（绝对嗜中性粒细胞计数≥1500，血红蛋白≥9.0克/脱兰仪（G/DL），血小板计数≥100,000，胆红素总≤1.5倍机构的正常，AST/SGOT/SGT/SPGT≤1.5倍正常，白蛋白≥2.0g/dL的2.5倍，血清肌酐≤1.5倍1.5倍的正常或肌酐清除率的机构上限≥60毫升每分钟（ML/min），根据Cockroft-Gault公式或本地制度标准方法）；
10. 患者必须能够吞咽学习药物；
11. 参与者必须同意在研究期间或最后一次研究治疗后的90天内不捐血；

12. 女性参与者在接受研究治疗前72小时内进行了阴性血清妊娠试验，如果生育潜力，并同意使用适当的避孕方法，从筛查到最后一次研究治疗后的180天，或者具有非孩子的潜力。非童子型潜力定义如下（除了医学原因以外）：

    • ≥45岁，没有月经> 1年
    • 在没有子宫切除术病史和卵巢切除术病史的情况下，已经进行了鼻肢<2年的患者，在筛查评估后，绝经后范围内必须具有卵泡刺激激素值
    • 诊断后切除术，双侧卵巢切除术或大提琴后结扎。必须通过实际手术的病历或超声确认，必须确认记录的子宫切除术或卵巢切除术。必须通过实际程序的病历来确认输卵管结扎，否则患者必须愿意在整个研究中使用足够的障碍方法，从最后一次研究治疗后的180天进行筛查。有关可接受的避孕方法列表，请参见第3.3节。信息必须在网站的源文档中适当捕获。注意：如果这是对患者的已建立和首选避孕药，则禁欲是可以接受的。
13. 参与者必须同意在研究期间或最后一次研究治疗后的90天内不母乳喂养；
14. 男性参与者同意使用适当的避孕方法（第3.3节，用于可接受的避孕方法列表），从最后剂量的研究治疗后的第180天开始进行研究治疗。注意：如果这是患者的既定避孕和首选避孕药，则禁欲是可以接受的；
15. 参与者必须能够理解研究程序，并同意通过提供书面知情同意书参加研究。

排除标准：

1. 患者患有复发/转移性疾病；
2. 患有局部晚期疾病的患者不接受治疗意图的手术；
3. 患者已接受了HNSCC的局部或全身治疗；
4. 患有P16/HPV阳性HNSCC的患者；
5. 患有鼻窦，鼻腔或鼻咽癌的患者；
6. 患有颈部疾病的SCC患者患有未知的原发性肿瘤部位；
7. 不得同时参加介入临床试验；
8. 患者必须在开始方案治疗前进行大术进行≤3周，并且患者必须从任何手术作用中恢复过来。
9. 参与者必须不得接受研究治疗≤4周，或者在时间间隔内至少不到5个半衰期的研究剂（以较短者为准）提前启动协议治疗；
10. 参与者在2周内进行了放射疗法，占骨髓的20％。或协议治疗第1天前1周内的任何放射疗法；
11. 参与者不得对Niraparib和TSR-042成分或赋形剂具有已知的超敏反应。
12. 参与者必须在开始方案治疗前4周接受输血（血小板或红细胞）；
13. 参与者不得在4周内在启动方案治疗前4周内在4周内在4周内收到菌落刺激因子（例如，粒细胞刺激因子，粒细胞巨噬细胞刺激因子或重组促红细胞生成因子）；
14. 参与者患有任何已知的3或4级贫血，中性粒细胞减少症或血小板减少症，原因是先前的化学疗法持续> 4周，并且与最新的治疗有关。
15. 参与者不得拥有骨髓增生综合征（MDS）或急性髓样白血病（AML）的已知史；
16. 参与者不得患有严重的，不受控制的医学疾病，非机智性全身性疾病或主动，不受控制的感染。例子包括但不限于不受控制的心室心律失常，最近（90天之内）心肌梗塞，不受控制的主要癫痫发作障碍，不稳定的脊髓压缩，上腔静脉cava综合征或任何精神疾病，预见了获得知识同意的任何精神疾病；
17. 参与者不得知道有症状的大脑或瘦脑转移；
18. 患者经历了≥3级免疫相关的不良事件，并进行了先前的免疫疗法，但非临床显着的实验室异常除外。
19. 参与者有免疫缺陷的诊断，或者在开始方案治疗前的7天内接受了全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法；
20. 用于癌症治疗的任何并发化疗，研究产物，生物学或激素疗法；
21. 具有先前恶性肿瘤的受试者（非黑色素瘤皮肤癌和以下原位癌症：膀胱，胃，食道，结肠癌，子宫内膜/宫颈/异常增生，黑色素瘤或乳腺研究期间不需要进一步的治疗；
22. 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的受试者。 I型糖尿病，甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症的受试者仅需要激素替代，皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脊髓灰质炎）不需要全身性治疗，或者在没有外部触发因素的情况下预期不再重复出现疾病；
23. 患有需要全身治疗皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松等效）或其他免疫抑制药物的受试者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇> 10 mg每天泼尼松等效。
24. 具有症状性或可能干扰可疑药物相关肺毒性的检测或治疗的间质性肺疾病的受试者；
25. 已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰合作试验的要求；
26. 已知的活性丙型肝炎感染（定义为HBSAG和/或HBV DNA的存在），活性丙型肝炎感染（定义为HEP C RNA的存在）和/或已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）。不排除患有正常CD4计数（≥200）且无法检测到的病毒载的HIV患者；
27. 怀孕或母乳喂养的患者。生育潜力的妇女必须在治疗开始前72小时内进行负妊娠测试。参加该试验的男性和女性都必须在试验过程中以及最后一次研究治疗后的180天内使用足够的障碍节育措施；
28. 在研究者认为，已知的疾病将增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，或干扰对安全结果的解释；
29. 在治疗调查员认为的任何情况下，历史或当前的证据可能会干扰受试者在整个审判期间的参与。
30. 参与者在启动协议治疗后的14天内接受了现场疫苗。