• 生物学：MabionCD20（生物仿制药与利妥昔单抗）
  静脉输注，10 mg/ml浓缩物
• 生物学：Mabthera®
  静脉输注，10 mg/ml浓缩物
  其他名称：欧盟利妥昔单抗
• 生物学：Rituxan®
  静脉输注，10 mg/ml浓缩物
  其他名称：美国利妥昔单抗

• 实验：mabioncd20
  MABIONCD20®的疗程由两次1000毫克静脉输注，间隔为14天。
  干预：生物学：MabionCD20（生物仿制药与利妥昔单抗）
• 主动比较器：欧盟利妥昔单抗
  欧盟批准的Mabthera®（利妥昔单抗，Roche）的过程，由两次1000 mg静脉输注，间隔为14天。
  干预：生物学：Mabthera®
• 主动比较器：美利妥昔单抗
  由US许可的Rituxan®（利妥昔单抗，Genentech）组成的过程，由两次1000 mg静脉输注，间隔为14天。
  干预：生物学：Rituxan®

纳入标准：

1. 在签署知情同意书时，患者必须年满18至80岁。
2. 根据dubois和dubois公式计算的1.5至2.2 m2之间的身体表面积（BSA）：M2 =（重量（kg）0.425 *高度（cm）0.725） * 0.007184）。
3. 确认的类风湿关节炎的患者根据修订后的ACR/Eular分类标准诊断出，在筛查访问前至少6个月，疾病持续时间和TNF-α抑制剂治疗史。

4. 目前具有中度至重度疾病活动的患者，定义为以下两个标准的存在：

   1. 由医生验证的六个或更多肿胀的关节和≥6个嫩/疼痛的关节（基于66/68的关节计数，不包括远端的指间关节）。
   2. 基线DAS28-ESR得分≥3.2（中度至重度疾病）。
5. 对单一疗法或作为联合治疗的对MTX和/或其他DMARD的反应不足，包括至少一种授权的TNF-α抑制剂。
6. 男女不限。
7. 男性患者必须同意使用高效的避孕措施，从筛查期间，干预期以及最后一次研究干预剂量后至少12个月，并在此期间避免捐赠精子。

8. 女性患者有资格参加，如果不怀孕，不接受母乳喂养，至少有以下疾病适用：

   • 不是定义的生育潜力的女人（WOCBP）
   • 患者是WOCBP，但她和她的伴侣同意在干预期间以及最后一次研究干预措施后至少12个月遵循避孕指南。

   知情同意

9. 能够提供书面知情同意。
10. 接受MTX 7.5 25 mg/周治疗至少12周的患者，最后4周的稳定剂量。
11. 对于WOCBP：阴性血清和尿液妊娠试验。
12. 能够遵守临床研究方案（CSP）要求的能力和意愿。

排除标准：

1. 除RA以外的其他或当前炎症性关节疾病的病史（包括但不限于痛风，反应性关节炎，银屑病关节炎，血清脊髓性脊椎炎或莱姆病）。
2. 或当前的全身自身免疫性疾病的病史（包括但不限于全身性狼疮，炎症肠病，肺纤维化，肺纤维化，胎毛综合征，硬皮病，炎症性肌病，纤维肌痛，纤维肌痛，少量特发性关节炎，混合结合组织疾病，其他混合性组织疾病或其他混合蛋白质炎） ，除了次要Sjögren综合征。
3. 美国风湿病学院IV类疾病。
4. 精神疾病的史将干扰正常参与该方案。
5. 该患者对人类免疫缺陷病毒（HIV），丙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的电流，临床活性或潜在感染呈阳性，如经过验证的血清学，分子或抗原测试方法确定，并根据国际诊断指南进行解释。

6. 严重和/或不受控制的共存疾病，这些疾病被认为是：施用利妥昔单抗，甲氨蝶呤或任何预处理成分或任何重要的风险因素，以发展严重或威胁生命的SARS-COV-2感染或其他重要危险因素在调查人员的看来，这将排除患者的参与。这些包括但不限于：

   1. 已知的心肺疾病，例如动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病，严重的高血压，临床上显着的心律失常或严重心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，即满足纽约心脏协会III类或IV的标准。

      注意：应根据对利妥昔单抗输注和/或严重的SARS-COV-2感染的其他人口统计或临床危险因素进行评估心脏病。存在稳定的非严重心血管疾病的存在可能被视为在老年受试者或多种伴随疾病患者中参与该研究的潜在禁忌症。

   2. 在筛查或随机访问中进行的ECG读数中确定的临床意义心脏传导异常，这可能表明存在未诊断的严重心律不齐障碍。

   3. 严重和不受控制的肺部疾病（肺部的慢性，潜在和急性感染，阻塞性肺部疾病，哮喘）。

      注意：应根据对利妥昔单抗输注和/或严重的SARS-COV-2感染的其他人口统计或临床危险因素进行评估。存在稳定的非重生肺疾病的存在可能被视为在老年受试者或多种伴随疾病患者中参与该研究的潜在禁忌症。

   4. 病史或目前治疗严重的中枢神经系统/神经系统疾病。
   5. 任何可能影响任何功效评估，尤其是关节疼痛和肿胀的神经系统（先天性或熟悉），血管或全身性疾病（例如，神经病和神经性疾病，帕金森氏病，脑瘫，脑瘫，神经病' target='_blank'>糖尿病神经病）。
   6. 肾脏，肝，内分泌或胃肠道系统的严重疾病。
   7. 严重且控制不足的1或2糖尿病。
   8. 在筛查访问前的42天内或之内，活跃的细菌，病毒，真菌，真菌或其他感染（包括败血症，机会性感染，不包括指甲床的真菌感染）。对于不需要住院或全身性抗感染剂的非严重感染，此期间可能会缩短到筛查前<14天。
   9. 在有症状或无症状SARS-COV-2感染的随机访问之前的14天内，在没有持牌的分子，抗原或抗体测试方法或实验室未经证实的共证症状（如CDC指南中定义）证实，在没有的情况下证实了存在。替代方案，更有可能的诊断。
   10. 慢性或经常性临床意义感染的病史，被定义为需要住院的病史，全身性抗感染药物或造成永久性或长期损害健康的病史。
   11. 深空/组织感染的病史（例如筋膜炎，脓肿，骨髓炎）和感染的假体关节。
   12. 活跃或潜在的结核病，通过胸部X射线检查，Quantiferon或PPD测试（结核蛋白皮肤测试）的阳性结果证实，在筛查前或在筛查前6个月内进行。筛查测试结果负面结果的患者应排除在过去6个月内至少有一个阳性结核病测试的患者。
   13. 包括实体瘤，血液学恶性肿瘤在内的癌症病史，在筛查前5年内没有恢复 /缓解，除了治疗和固化的基底细胞和皮肤的鳞状细胞癌，原位宫颈癌和原位乳腺导管癌。
   14. 明显的细胞质或其他严重骨髓疾病的病史。
   15. 原发性或继发性免疫缺陷。
   16. 任何其他疾病，代谢功能障碍，体格检查发现或临床实验室发现，对疾病或疾病有合理怀疑，这些疾病或病情禁忌使用了研究药物，或者可能影响结果的解释或使患者从治疗并发症中造成高风险或SARS-COV-2感染的序列。
7. 先前用B细胞调节或B细胞耗尽疗法的治疗，例如但不限于利妥昔单抗或其他抗CD20 MAB，Belimumab，Atacicept，Tabalumab，ocrelizumab，ofatumumab，ofatumumab，obinutuzumab，obinutuzumab，epratuzumab，epratuzumab和其他实验治疗。
8. 在筛查前2周内或在筛查和第一次IMP剂量的筛查和给药之间，以高于10 mg泼尼松龙的剂量使用全身性糖皮质激素。
9. 在筛查前的28天或在筛选和给药之间使用关节内透明质酸注射。
10. 最近（在研究期间计划）疫苗接种（在研究干预前第1天）或LIVE（在研究干预前第1天<6周）疫苗接种（第1天进行<6周）。
11. 慢性摄入麻醉镇痛药（例如吗啡，芬太尼，氢可酮，羟考酮，可待因）。
12. 在研究期间，使用任何迹象或计划在筛查访问或计划收到未经授权的药物或疫苗之前，使用任何尚未获得监管机构批准的药物或疫苗。
13. 参与研究前2个月的临床研究（豁免 - MabionCD20 003RA研究中的筛查程序失败）。

14. 严重的异常实验室发现，特别是：

    1. 白细胞计数<3,000/µL或中性粒细胞计数<1,500/µL。
    2. 血小板计数<75,000/µL。
    3. 天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶> 2.5倍ULN。
    4. 血红蛋白<8.0 g/dl。
    5. IgG低于5.0 mg/mL或低于0.4 mg/ml的IgM。
    6. 研究人员认为，任何其他具有临床意义的实验室异常都可能危害参与者的安全和福祉或影响研究结果的分析和解释。

    其他排除

15. 近期历史（在第一次输注之前的14天内）暴露于CDC所定义的确认或可能的SARS-COV-2感染者（上一版）（2020年8月5日发布）。如果确定未感染，则患者后来可能会重新进入筛查。
16. 女性患者护理（哺乳/母乳喂养），在最后一次注入研究干预措施后的12个月内怀孕或妊娠计划，在该研究干预措施后，妊娠被定义为女性术后的女性状态，直到妊娠终止，并由人类积极的人类证实绒毛膜促性腺激素（HCG）实验室测试。
17. 对利妥昔单抗，mabioncd20或其任何使用哺乳动物细胞系生产的成分或其他产品的过敏反应或不耐受性。
18. 对人性化或鼠mAB的严重过敏或过敏反应或任何淋巴细胞耗尽疗法的治疗。
19. 对静脉注射糖皮质激素的施用或预性的任何其他组成部分的耐受性或禁忌症。
20. 持续给予甲氨蝶呤治疗的不宽容或禁忌症。
21. 在基线后12个月内进行筛查或计划手术前的8周内进行大型手术（包括联合手术）。
22. 在筛查前的最后两个月内，献血或其他失血超过500毫升。
23. 缺乏外周静脉通路。
24. 筛查前2年内的毒品，酒精或化学滥用史。
25. 无法理解书面和口头指示，尤其是与研究程序有关的风险，这导致无法为研究提供有效的知情同意。

• 生物学：MabionCD20（生物仿制药与利妥昔单抗）
  静脉输注，10 mg/ml浓缩物
• 生物学：Mabthera®
  静脉输注，10 mg/ml浓缩物
  其他名称：欧盟利妥昔单抗
• 生物学：Rituxan®
  静脉输注，10 mg/ml浓缩物
  其他名称：美国利妥昔单抗

• 实验：mabioncd20
  MABIONCD20®的疗程由两次1000毫克静脉输注，间隔为14天。
  干预：生物学：MabionCD20（生物仿制药与利妥昔单抗）
• 主动比较器：欧盟利妥昔单抗
  欧盟批准的Mabthera®（利妥昔单抗，Roche）的过程，由两次1000 mg静脉输注，间隔为14天。
  干预：生物学：Mabthera®
• 主动比较器：美利妥昔单抗
  由US许可的Rituxan®（利妥昔单抗，Genentech）组成的过程，由两次1000 mg静脉输注，间隔为14天。
  干预：生物学：Rituxan®

纳入标准：

1. 在签署知情同意书时，患者必须年满18至80岁。
2. 根据dubois和dubois公式计算的1.5至2.2 m2之间的身体表面积（BSA）：M2 =（重量（kg）0.425 *高度（cm）0.725） * 0.007184）。
3. 确认的类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎的患者根据修订后的ACR/Eular分类标准诊断出，在筛查访问前至少6个月，疾病持续时间和TNF-α抑制剂治疗史。

4. 目前具有中度至重度疾病活动的患者，定义为以下两个标准的存在：

   1. 由医生验证的六个或更多肿胀的关节和≥6个嫩/疼痛的关节（基于66/68的关节计数，不包括远端的指间关节）。
   2. 基线DAS28-ESR得分≥3.2（中度至重度疾病）。
5. 对单一疗法或作为联合治疗的对MTX和/或其他DMARD的反应不足，包括至少一种授权的TNF-α抑制剂。
6. 男女不限。
7. 男性患者必须同意使用高效的避孕措施，从筛查期间，干预期以及最后一次研究干预剂量后至少12个月，并在此期间避免捐赠精子。

8. 女性患者有资格参加，如果不怀孕，不接受母乳喂养，至少有以下疾病适用：

   • 不是定义的生育潜力的女人（WOCBP）
   • 患者是WOCBP，但她和她的伴侣同意在干预期间以及最后一次研究干预措施后至少12个月遵循避孕指南。

   知情同意

9. 能够提供书面知情同意。
10. 接受MTX 7.5 25 mg/周治疗至少12周的患者，最后4周的稳定剂量。
11. 对于WOCBP：阴性血清和尿液妊娠试验。
12. 能够遵守临床研究方案（CSP）要求的能力和意愿。

排除标准：

1. 除RA以外的其他或当前炎症性关节疾病的病史（包括但不限于痛风，反应性关节炎' target='_blank'>关节炎，银屑病关节炎' target='_blank'>关节炎，血清脊髓性脊椎炎或莱姆病）。
2. 或当前的全身自身免疫性疾病的病史（包括但不限于全身性狼疮，炎症肠病，肺纤维化，肺纤维化，胎毛综合征，硬皮病，炎症性肌病，纤维肌痛，纤维肌痛，少量特发性关节炎' target='_blank'>关节炎，混合结合组织疾病，其他混合性组织疾病或其他混合蛋白质炎） ，除了次要Sjögren综合征。
3. 美国风湿病' target='_blank'>风湿病学院IV类疾病。
4. 精神疾病的史将干扰正常参与该方案。
5. 该患者对人类免疫缺陷病毒（HIV），丙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的电流，临床活性或潜在感染呈阳性，如经过验证的血清学，分子或抗原测试方法确定，并根据国际诊断指南进行解释。

6. 严重和/或不受控制的共存疾病，这些疾病被认为是：施用利妥昔单抗，甲氨蝶呤或任何预处理成分或任何重要的风险因素，以发展严重或威胁生命的SARS-COV-2感染或其他重要危险因素在调查人员的看来，这将排除患者的参与。这些包括但不限于：

   1. 已知的心肺疾病，例如动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病，严重的高血压，临床上显着的心律失常或严重心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，即满足纽约心脏协会III类或IV的标准。

      注意：应根据对利妥昔单抗输注和/或严重的SARS-COV-2感染的其他人口统计或临床危险因素进行评估心脏病。存在稳定的非严重心血管疾病的存在可能被视为在老年受试者或多种伴随疾病患者中参与该研究的潜在禁忌症。

   2. 在筛查或随机访问中进行的ECG读数中确定的临床意义心脏传导异常，这可能表明存在未诊断的严重心律不齐障碍。

   3. 严重和不受控制的肺部疾病（肺部的慢性，潜在和急性感染，阻塞性肺部疾病，哮喘）。

      注意：应根据对利妥昔单抗输注和/或严重的SARS-COV-2感染的其他人口统计或临床危险因素进行评估。存在稳定的非重生肺疾病的存在可能被视为在老年受试者或多种伴随疾病患者中参与该研究的潜在禁忌症。

   4. 病史或目前治疗严重的中枢神经系统/神经系统疾病。
   5. 任何可能影响任何功效评估，尤其是关节疼痛和肿胀的神经系统（先天性或熟悉），血管或全身性疾病（例如，神经病和神经性疾病，帕金森氏病，脑瘫，脑瘫，神经病' target='_blank'>糖尿病神经病）。
   6. 肾脏，肝，内分泌或胃肠道系统的严重疾病。
   7. 严重且控制不足的1或2糖尿病。
   8. 在筛查访问前的42天内或之内，活跃的细菌，病毒，真菌，真菌或其他感染（包括败血症，机会性感染，不包括指甲床的真菌感染）。对于不需要住院或全身性抗感染剂的非严重感染，此期间可能会缩短到筛查前<14天。
   9. 在有症状或无症状SARS-COV-2感染的随机访问之前的14天内，在没有持牌的分子，抗原或抗体测试方法或实验室未经证实的共证症状（如CDC指南中定义）证实，在没有的情况下证实了存在。替代方案，更有可能的诊断。
   10. 慢性或经常性临床意义感染的病史，被定义为需要住院的病史，全身性抗感染药物或造成永久性或长期损害健康的病史。
   11. 深空/组织感染的病史（例如筋膜炎，脓肿，骨髓炎）和感染的假体关节。
   12. 活跃或潜在的结核病，通过胸部X射线检查，Quantiferon或PPD测试（结核蛋白皮肤测试）的阳性结果证实，在筛查前或在筛查前6个月内进行。筛查测试结果负面结果的患者应排除在过去6个月内至少有一个阳性结核病测试的患者。
   13. 包括实体瘤，血液学恶性肿瘤在内的癌症病史，在筛查前5年内没有恢复 /缓解，除了治疗和固化的基底细胞和皮肤的鳞状细胞癌，原位宫颈癌和原位乳腺导管癌。
   14. 明显的细胞质或其他严重骨髓疾病的病史。
   15. 原发性或继发性免疫缺陷。
   16. 任何其他疾病，代谢功能障碍，体格检查发现或临床实验室发现，对疾病或疾病有合理怀疑，这些疾病或病情禁忌使用了研究药物，或者可能影响结果的解释或使患者从治疗并发症中造成高风险或SARS-COV-2感染的序列。
7. 先前用B细胞调节或B细胞耗尽疗法的治疗，例如但不限于利妥昔单抗或其他抗CD20 MAB，Belimumab，Atacicept，Tabalumab，ocrelizumab，ofatumumab，ofatumumab，obinutuzumab，obinutuzumab，epratuzumab，epratuzumab和其他实验治疗。
8. 在筛查前2周内或在筛查和第一次IMP剂量的筛查和给药之间，以高于10 mg泼尼松龙的剂量使用全身性糖皮质激素。
9. 在筛查前的28天或在筛选和给药之间使用关节内透明质酸注射。
10. 最近（在研究期间计划）疫苗接种（在研究干预前第1天）或LIVE（在研究干预前第1天<6周）疫苗接种（第1天进行<6周）。
11. 慢性摄入麻醉镇痛药（例如吗啡，芬太尼，氢可酮，羟考酮，可待因）。
12. 在研究期间，使用任何迹象或计划在筛查访问或计划收到未经授权的药物或疫苗之前，使用任何尚未获得监管机构批准的药物或疫苗。
13. 参与研究前2个月的临床研究（豁免 - MabionCD20 003RA研究中的筛查程序失败）。

14. 严重的异常实验室发现，特别是：

    1. 白细胞计数<3,000/µL或中性粒细胞计数<1,500/µL。
    2. 血小板计数<75,000/µL。
    3. 天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶> 2.5倍ULN。
    4. 血红蛋白<8.0 g/dl。
    5. IgG低于5.0 mg/mL或低于0.4 mg/ml的IgM。
    6. 研究人员认为，任何其他具有临床意义的实验室异常都可能危害参与者的安全和福祉或影响研究结果的分析和解释。

    其他排除

15. 近期历史（在第一次输注之前的14天内）暴露于CDC所定义的确认或可能的SARS-COV-2感染者（上一版）（2020年8月5日发布）。如果确定未感染，则患者后来可能会重新进入筛查。
16. 女性患者护理（哺乳/母乳喂养），在最后一次注入研究干预措施后的12个月内怀孕或妊娠计划，在该研究干预措施后，妊娠被定义为女性术后的女性状态，直到妊娠终止，并由人类积极的人类证实绒毛膜促性腺激素（HCG）实验室测试。
17. 对利妥昔单抗，mabioncd20或其任何使用哺乳动物细胞系生产的成分或其他产品的过敏反应或不耐受性。
18. 对人性化或鼠mAB的严重过敏或过敏反应或任何淋巴细胞耗尽疗法的治疗。
19. 对静脉注射糖皮质激素的施用或预性的任何其他组成部分的耐受性或禁忌症。
20. 持续给予甲氨蝶呤治疗的不宽容或禁忌症。
21. 在基线后12个月内进行筛查或计划手术前的8周内进行大型手术（包括联合手术）。
22. 在筛查前的最后两个月内，献血或其他失血超过500毫升。
23. 缺乏外周静脉通路。
24. 筛查前2年内的毒品，酒精或化学滥用史。
25. 无法理解书面和口头指示，尤其是与研究程序有关的风险，这导致无法为研究提供有效的知情同意。