• 最大血浆浓度（C1HR = CMAX）[时间范围：第0天，第1周和第4周（剂量升级），以及第4天，第4、12和24周（仅组膨胀阶段）]
  将评估PXS-5505的药代动力学参数在患有骨髓纤维化患者中。
• 最小血浆浓度（CMIN）[时间范围：第0天，第1周和第4周（剂量升级）以及第0天，第4周，第12周和24周（仅群体扩展阶段）]
  将评估PXS-5505的药代动力学参数在患有骨髓纤维化患者中。
• 血浆中的赖氨酸氧化酶抑制[时间范围：第0天，第1周和第4周剂量升级，在第0、4、12和24周（仅组膨胀阶段）]
  将评估PXS-5505的药效学参数在患有骨髓纤维化患者中。
• 骨髓（BM）纤维化的变化（队列扩张阶段）[时间范围：第0天，第12周和第24周]
  骨髓纤维化的变化将根据欧洲对骨髓纤维化评分的共识进行评估
• 响应率（队列扩展阶段）[时间范围：第12周和第24周]
  由国际工作组（IWG） - 脊髓增生性肿瘤研究和治疗标准定义的骨髓纤维化患者PXS-5505患者的应答率。
• 脾脏体积的变化（队列扩展阶段）[时间范围：第0天，第12和第24周]
  通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）扫描测量的脾脏体积的变化，将确定骨髓纤维化患者给药的PXS-5505。
• 骨髓纤维化相关症状的变化（队列扩张阶段）[时间范围：第0天到第12周和第24周]
  基于骨髓纤维化症状评估表（MF-SAF）V4.0评分的骨髓纤维化相关症状的变化将确定骨髓纤维化患者给药的PXS-5505。较高的分数表明症状较差。
• 血液学变化的患者百分比[时间范围：第0天到第12和24周]
  血液学变化将确定

该研究包括两个阶段：剂量升级阶段和队列扩张阶段。剂量升级阶段将遵循3+3的设计，起始剂量为100 mg，每天两次，治疗时间为4周。患者将能够以多种剂量的水平参与。

在队列膨胀阶段，将根据安全性，药代动力学和药物动力学结果的适当剂量治疗24例患者，从剂量升级阶段进行长达6个月的期限。剂量升级阶段的患者将能够参与队列扩张阶段。

剂量升级和剂量膨胀队列之间将没有冲洗期。

• 实验：PXS-5505，剂量1，升级阶段（队列A）
  患者将接受PXS-5505剂量1，每天两次，持续4周。
  干预：药物：PXS-5505
• 实验：PXS-5505，剂量2，升级阶段（队列B）
  患者将接受PXS-5505剂量2级，每天两次，持续4周。
  干预：药物：PXS-5505
• 实验：PXS-5505，剂量3，升级阶段（队列C）
  患者将接受PXS-5505剂量3级，每天两次，持续4周。
  干预：药物：PXS-5505
• 实验：PXS-5505，扩展阶段
  所有患者将在选定的每日剂量两次接受PXS-5505，持续24周，或直到进行性疾病，不可接受的毒性，限制剂量毒性毒性或戒断同意。
  干预：药物：PXS-5505

纳入标准：

• 根据2016年世界卫生组织的诊断标准，有病理确认的确定性诊断对原发性骨髓触及纤维化或阶段后血小板血症/多性脑纤维纤维化的诊断（必须至少包括2级骨髓纤维化）
• 没有资格进行干细胞移植的患者

• 目前尚未因不合格而无法治疗的患者或联次治疗，或者先前由于以下任何标准而停产至少2周的患者：

  • 不合格：血小板<50 x 10^9/l
  • 不耐受：红细胞输血依赖的发展至少两个单位，每月2个月或≥Grade3的不良事件，在用鲁透明替尼或Fedratinib治疗时至少28天治疗时，血小板减少症，贫血，血肿和/或出血
  • 难治性：MRI或CT减少脾脏量<10％，在至少3个月后用ruxolitinib或fedratinib治疗后，通过脾症中的基线降低了<30％的脾脏。
  • 复发：通过MRI或CT降低至<10％的脾脏量减少，或在对鼻勒替尼或Fedratinib的初始响应后，至少3个月后，通过触诊的基线降低了<30％的脾脏。
• 根据国际工作组的预后评分系统，患有中级-2或高风险疾病；
• 根据MF-SAF v4.0患有症状疾病；
• 预期六个月或更长时间；

• 必须具有足够的器官功能，如以下（在过去2周内）所证明：

  • 丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶≤2.5倍正常（ULN）或≤4x ULN的上限（如果是根据治疗医生的判断，据信是由于与MF相关的外耗卵造血[EMH]造成的）；
  • 直接胆红素≤1.5x ULN;或≤2x ULN（如果根据治疗医师的判断，则认为这是由于与MF相关的EMH引起的）；
  • 估计的肾小球滤过率（EGFR）> 50 mL/min
• 东部合作肿瘤学组绩效≤2;
• 男性必须同意使用一项医学批准的避孕措施，并让他们的伴侣同意在研究期间和最后一次研究药物后的90天内同意另一种避孕方法。生育潜力的妇女必须使用有效的避孕
• 仅队列扩张阶段：必须在第1天治疗前3个月内进行骨髓活检，以建立基线纤维化评分，或者在使用PXS-5505进行治疗后5个月内，如果受试者参加剂量升级阶段试用

排除标准：

• 白细胞计数> 10％外周血爆炸（在过去两周内确定）
• 先前的脾切除术或计划在第一次剂量治疗前3个月内进行脾切除术或脾辐射
• 任何严重的医学疾病或精神病疾病都将阻止（按照治疗医师的判断）受试者签署知情同意书或任何状况，包括实验室异常，如果他/她愿意，这将使受试者处于无法接受的风险参与研究或混淆解释研究数据的能力
• 人类免疫缺陷病毒，活性丙型肝炎或活性丙型肝炎的已知史
• 在入学前三年内的病史或存在，除了切除的基底细胞或皮肤的鳞状细胞癌，或原位宫颈癌或乳腺癌的原位，已被完全切除或已完全切除并且是宫颈癌没有局部复发或转移的证据
• 在研究第1天之前的两周内，或在其他临床研究中，参与研究药物或设备试验的五倍，即研究剂的半衰期。
• 使用任何细胞毒性化学治疗剂，皮质类固醇（泼尼松≤10mg/day或皮质类固醇等效物）或免疫调节剂（例如，thalidomide）在两周内使用，在研究第1天前四周内使用。
• 有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类II类），不稳定的心绞痛或不稳定的心律失常需要药物治疗
• 怀孕
• 在研究期或两周后入学或预期的手术前两周内手术病史
• 动脉瘤的史
• 任何可能减少获得协议所需数据或可能损害获得真正知情同意的能力的数据的其他条件。

• 最大血浆浓度（C1HR = CMAX）[时间范围：第0天，第1周和第4周（剂量升级），以及第4天，第4、12和24周（仅组膨胀阶段）]
  将评估PXS-5505的药代动力学参数在患有骨髓纤维化患者中。
• 最小血浆浓度（CMIN）[时间范围：第0天，第1周和第4周（剂量升级）以及第0天，第4周，第12周和24周（仅群体扩展阶段）]
  将评估PXS-5505的药代动力学参数在患有骨髓纤维化患者中。
• 血浆中的赖氨酸氧化酶抑制[时间范围：第0天，第1周和第4周剂量升级，在第0、4、12和24周（仅组膨胀阶段）]
  将评估PXS-5505的药效学参数在患有骨髓纤维化患者中。
• 骨髓（BM）纤维化的变化（队列扩张阶段）[时间范围：第0天，第12周和第24周]
  骨髓纤维化的变化将根据欧洲对骨髓纤维化评分的共识进行评估
• 响应率（队列扩展阶段）[时间范围：第12周和第24周]
  由国际工作组（IWG） - 脊髓增生性肿瘤研究和治疗标准定义的骨髓纤维化患者PXS-5505患者的应答率。
• 脾脏体积的变化（队列扩展阶段）[时间范围：第0天，第12和第24周]
  通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）扫描测量的脾脏体积的变化，将确定骨髓纤维化患者给药的PXS-5505。
• 骨髓纤维化相关症状的变化（队列扩张阶段）[时间范围：第0天到第12周和第24周]
  基于骨髓纤维化症状评估表（MF-SAF）V4.0评分的骨髓纤维化相关症状的变化将确定骨髓纤维化患者给药的PXS-5505。较高的分数表明症状较差。
• 血液学变化的患者百分比[时间范围：第0天到第12和24周]
  血液学变化将确定

该研究包括两个阶段：剂量升级阶段和队列扩张阶段。剂量升级阶段将遵循3+3的设计，起始剂量为100 mg，每天两次，治疗时间为4周。患者将能够以多种剂量的水平参与。

在队列膨胀阶段，将根据安全性，药代动力学和药物动力学结果的适当剂量治疗24例患者，从剂量升级阶段进行长达6个月的期限。剂量升级阶段的患者将能够参与队列扩张阶段。

剂量升级和剂量膨胀队列之间将没有冲洗期。

• 实验：PXS-5505，剂量1，升级阶段（队列A）
  患者将接受PXS-5505剂量1，每天两次，持续4周。
  干预：药物：PXS-5505
• 实验：PXS-5505，剂量2，升级阶段（队列B）
  患者将接受PXS-5505剂量2级，每天两次，持续4周。
  干预：药物：PXS-5505
• 实验：PXS-5505，剂量3，升级阶段（队列C）
  患者将接受PXS-5505剂量3级，每天两次，持续4周。
  干预：药物：PXS-5505
• 实验：PXS-5505，扩展阶段
  所有患者将在选定的每日剂量两次接受PXS-5505，持续24周，或直到进行性疾病，不可接受的毒性，限制剂量毒性毒性或戒断同意。
  干预：药物：PXS-5505

纳入标准：

• 根据2016年世界卫生组织的诊断标准，有病理确认的确定性诊断对原发性骨髓触及纤维化或阶段后血小板血症/多性脑纤维纤维化的诊断（必须至少包括2级骨髓纤维化）
• 没有资格进行干细胞移植的患者

• 目前尚未因不合格而无法治疗的患者或联次治疗，或者先前由于以下任何标准而停产至少2周的患者：

  • 不合格：血小板<50 x 10^9/l
  • 不耐受：红细胞输血依赖的发展至少两个单位，每月2个月或≥Grade3的不良事件，在用鲁透明替尼或Fedratinib治疗时至少28天治疗时，血小板减少症，贫血，血肿和/或出血
  • 难治性：MRI或CT减少脾脏量<10％，在至少3个月后用ruxolitinib或fedratinib治疗后，通过脾症中的基线降低了<30％的脾脏。
  • 复发：通过MRI或CT降低至<10％的脾脏量减少，或在对鼻勒替尼或Fedratinib的初始响应后，至少3个月后，通过触诊的基线降低了<30％的脾脏。
• 根据国际工作组的预后评分系统，患有中级-2或高风险疾病；
• 根据MF-SAF v4.0患有症状疾病；
• 预期六个月或更长时间；

• 必须具有足够的器官功能，如以下（在过去2周内）所证明：

  • 丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶≤2.5倍正常（ULN）或≤4x ULN的上限（如果是根据治疗医生的判断，据信是由于与MF相关的外耗卵造血[EMH]造成的）；
  • 直接胆红素≤1.5x ULN;或≤2x ULN（如果根据治疗医师的判断，则认为这是由于与MF相关的EMH引起的）；
  • 估计的肾小球滤过率（EGFR）> 50 mL/min
• 东部合作肿瘤学组绩效≤2;
• 男性必须同意使用一项医学批准的避孕措施，并让他们的伴侣同意在研究期间和最后一次研究药物后的90天内同意另一种避孕方法。生育潜力的妇女必须使用有效的避孕
• 仅队列扩张阶段：必须在第1天治疗前3个月内进行骨髓活检，以建立基线纤维化评分，或者在使用PXS-5505进行治疗后5个月内，如果受试者参加剂量升级阶段试用

排除标准：

• 白细胞计数> 10％外周血爆炸（在过去两周内确定）
• 先前的脾切除术或计划在第一次剂量治疗前3个月内进行脾切除术或脾辐射
• 任何严重的医学疾病或精神病疾病都将阻止（按照治疗医师的判断）受试者签署知情同意书或任何状况，包括实验室异常，如果他/她愿意，这将使受试者处于无法接受的风险参与研究或混淆解释研究数据的能力
• 人类免疫缺陷病毒，活性丙型肝炎或活性丙型肝炎的已知史
• 在入学前三年内的病史或存在，除了切除的基底细胞或皮肤的鳞状细胞癌，或原位宫颈癌或乳腺癌的原位，已被完全切除或已完全切除并且是宫颈癌没有局部复发或转移的证据
• 在研究第1天之前的两周内，或在其他临床研究中，参与研究药物或设备试验的五倍，即研究剂的半衰期。
• 使用任何细胞毒性化学治疗剂，皮质类固醇（泼尼松≤10mg/day或皮质类固醇等效物）或免疫调节剂（例如，thalidomide）在两周内使用，在研究第1天前四周内使用。
• 有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类II类），不稳定的心绞痛或不稳定的心律失常需要药物治疗
• 怀孕
• 在研究期或两周后入学或预期的手术前两周内手术病史
• 动脉瘤的史
• 任何可能减少获得协议所需数据或可能损害获得真正知情同意的能力的数据的其他条件。