• 剂量升级：剂量限制毒性（DLT）的发生率，治疗急需不良事件（TEAE），严重的不良事件（SAE），特殊兴趣的不良事件（AESI）[时间范围）[时间范围：签署知情同意书，最高40最后剂量的研究药物后（+7天），长达9个月]
  DLT定义为不归因于DLT评估期间发生的疾病或与疾病相关的过程，≥Grade3，但规程中定义的例外。 TEAE定义为在治疗期间的开始或恶化日期的不良事件（AE）。严重的AE被定义为任何不愉快的医疗事件，任何导致死亡的剂量，威胁生命，需要住院住院或现有住院的延长，导致持续或严重的残疾/无能为力，是先天性异常/出生缺陷，是一种一个重要的医疗事件，或可能危及参与者，或者可能需要医疗或外科干预以防止注意到其他结果之一。 AESS也将被评估。 AE将使用MEDDRA编码，并使用NCI-CTCAE V5.0进行分级。
• 二线剂量膨胀：客观响应率（ORR）[时间范围：从研究开始到记录的疾病进展日期或其他方案定义的因素中断的理由（例如，撤回同意书，丢失了随访），以最初发生的为准，长达大约18个月]
  ORR被定义为获得确认的完全响应（CR）或已确认的部分响应（PR）的参与者的比例，如盲人独立中央审查（BICR）在实体瘤版本（RECIST）V1中所评估的每个响应评估标准（BICR）评估。 .1。
• 一线剂量扩展：治疗急需不良事件的发病率（TEAE），严重的不良事件（SAE），特殊兴趣的不良事件（AESI）[时间范围：从签署知情同意书签署长达40天（+7天） ）在最后剂量的研究药物之后，长达大约18个月]
  TEAE定义为在治疗期间的开始或恶化日期的不良事件（AE）。严重的AE被定义为任何不愉快的医疗事件，任何导致死亡的剂量，威胁生命，需要住院住院或现有住院的延长，导致持续或严重的残疾/无能为力，是先天性异常/出生缺陷，是一种一个重要的医疗事件，或可能危及参与者，或者可能需要医疗或外科干预以防止注意到其他结果之一。 AESS也将被评估。不良事件将使用MEDDRA进行编码，并将使用NCI-CTCAE v5.0进行分级。

• 剂量升级和一线剂量膨胀：客观缓解率（ORR）[时间范围：从治疗开始到疾病进展日期或其他停用原因（例如，撤回同意，丢失了随访），以首先发生，长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  ORR被定义为获得确认CR或确认的PR的最佳总体响应的参与者的比例，如BICR和研究人员所评估的RECIST v1.1所评估。
• 二线剂量膨胀：客观应答率（ORR）[时间范围：从研究开始到记录的疾病进展日期或其他方案定义的因素中停用的理由（例如，撤回同意书，丢失了以跟随 - up），以先到者为准，长达大约18个月]
  ORR被定义为根据RECIST V1.1评估的确认CR或PR的最佳总体响应的参与者的比例。
• 剂量升级，二线剂量扩张和一线剂量扩展：响应持续时间（DOR）[时间范围：从治疗开始到疾病进展日期或其他停用原因（例如，撤回同意，丢失了以遵循-up），以先到者为准，长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  DOR被定义为从第一个响应文件（已确认的CR或已确认的PR）到首次进行性疾病（PD）或因任何原因而导致死亡的日期（以先到任何原因）的日期。根据BICR和研究人员根据RECIST v1.1评估的DOR
• 剂量升级，二线剂量扩张和一线剂量扩展：疾病控制率（DCR）[时间范围：从治疗开始到疾病进展日期或其他停用原因（例如，撤回同意，丢失了-up），以先到者为准，长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  DCR被定义为BICR评估的确认CR，确认的PR或稳定疾病（SD）的最佳总体反应的参与者和研究人员根据RECIST v1.1评估的比例。
• 剂量升级，二线剂量扩张和一线剂量扩展：反应时间（TTR）[时间范围：从治疗开始到疾病进展日期或其他停职原因（例如，撤回同意，丢失了-up），以先到者为准，长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  TTR被定义为从研究治疗开始到第一个响应文档（已确认CR或已确认的PR）的时间，如BICR评估和研究人员根据RECIST v1.1所评估的时间。
• 剂量升级，二线剂量扩张和一线剂量扩展：无进展生存率（PFS）[时间范围：从治疗开始到疾病进展日期或其他停用原因（例如，撤回同意，丢失至随访），以先到者为准，长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  PFS定义为从研究治疗开始到BICR评估和研究人员根据RECIST v1.1评估的目标PD文档的日期。或因任何原因而导致的死亡，首先发生
• 剂量升级，二线剂量扩张和一线剂量扩展：总生存率（OS）[时间范围：从治疗开始到疾病进展日期或其他停职原因（例如，撤回同意，丢失，以跟随 - 向上），以先到者为准，长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  OS定义为从研究开始到由于任何原因而死亡日期的时间
• 二线剂量扩展：治疗急需不良事件的发生率（TEAE），严重的不良事件（SAE），特殊兴趣的不良事件（AESI）[时间范围：从签署知情同意书签署最高40（+7天）最后剂量的研究药物几天，长达大约18个月]
  TEAE定义为在治疗期间的开始或恶化日期的不良事件（AE）。严重的AE被定义为任何不愉快的医疗事件，任何导致死亡的剂量，威胁生命，需要住院住院或现有住院的延长，导致持续或严重的残疾/无能为力，是先天性异常/出生缺陷，是一种一个重要的医疗事件，或可能危及参与者，或者可能需要医疗或外科干预以防止注意到其他结果之一。 AESS也将被评估。不良事件将使用MEDDRA进行编码，并将使用NCI-CTCAE v5.0进行分级。
• 剂量升级，二线剂量扩张和一线剂量扩展：抗药物抗体（ADA）阳性（基线和基线后）的参与者的比例，以及具有治疗ereRERMERGERERERMERGERENT ADA的参与者的比例[时间范围：从研究开始到治疗结束或研究中断（以先到者为准），长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  将评估Patritumab Deruxtecan的免疫原性。
• 剂量升级，二线剂量膨胀和一线剂量膨胀：药代动力学参数最大浓度（CMAX）[时间范围：patritumab deruxtecan：Cycles 1和3，第1天前和后两小时，4小时（H），第8天，第8天和15;第2周期，第1天的前药物和后药物；循环4、6、8，第1天预用药物和后用药； osimertinib：1、2和3，第1天前和药后，4小时（每个周期为21天）]
  CMAX将评估patritumab deruxtecan，总抗HER3抗体，MAAA-1181A，Osimertinib（二线剂量扩张ARM 2）和AZ5104（Osimertinib的活性代谢物；二线剂量扩张ARM 2除外）。
• 剂量升级，二线剂量膨胀和一线剂量膨胀：最大浓度的药代动力学参数时间（TMAX）[时间范围：patritumab deruxtecan：cycles 1和3，第1天，第1天前药物和后剂量和后剂，4小时（H），4小时（H），H），（H），H），（H）第8天和第15天；第2周期，第1天的前药物和后药物；循环4、6、8，第1天预用药物和后用药； osimertinib：1、2和3，第1天前和药后，4小时（每个周期为21天）]
  TMAX将评估patritumab deruxtecan，总抗HER3抗体，MAAA-1181A，Osimertinib（二线剂量扩张ARM 2）和AZ5104（Osimertinib的活性代谢物；二线剂量扩张ARM 2除外）。
• 剂量升级，二线剂量膨胀和一线剂量膨胀：浓度时间曲线下的药代动力学参数区域（AUC）[时间范围：patritumab deruxtecan：paterumab deruxtecan：Cycles 1和3，第1天，第1天前和后剂量，4小时（4小时）（ h），第8天和第15天；第2周期，第1天的前药物和后药物；循环4、6、8，第1天预用药物和后用药； osimertinib：1、2和3，第1天前和药后，4小时（每个周期为21天）]
  将对patritumab deruxtecan，总抗HER3抗体，MAAA-1181A，Osimertinib，Osimertinib（除二线剂量扩张臂2）和AZ5104除外，将评估patritumab deruxtecan，总抗HER3抗体，以及AZ5104除外（Osimertinib的活性代谢物；除二线剂量扩张臂2外）。

这项研究包括一个剂量升级部分，以识别推荐的组合剂量（RCD）和剂量扩展部分，以进一步评估疗效和安全性。

主要目标：

剂量升级：评估患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的受试者中的patritumab deruxtecan（U3-1402）和Osimertinib的安全性和耐受性osimertinib，并确定建议的组合剂量（RCD）。

二线剂量扩张臂1和ARM 1B：评估患有局部先进或转移性NSCLC的受试者中，具有EGFR EXON EXON 19缺失或L858R突变的受试者，在用osimertinib治疗后，具有EGFR EXON 19缺失或L858R突变。注意：一个或两个研究组可能会以一个或两个不同的给药时间表打开。

二线剂量扩张臂2：评估患有局部晚期或转移性NSCLC的受试者中，具有EGFR EXON 19缺失或L858R突变在osimertinib治疗后具有肿瘤进展的受试者中，patiTumab deruxtecan单一疗法的初步抗肿瘤活性。

一线剂量扩展：评估Patritumab deruxtecan和Osimertinib在具有局部晚期或转移性NSCLC受试者中具有EGFR EXON 19缺失或L858R突变的受试者的安全性和耐受性。

剂量升级：

人群包括具有EGFR外显子19缺失或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC的受试者，用Osimertinib治疗后肿瘤进展。起始组合剂量方案是每天21天（Q3W）和Osimertinib 80 mg口服（PO）的patritumab deruxtecan 3.2 mg/kg IV一次。每个队列中至少将注册3至6名受试者。

剂量扩展：将在剂量扩张部分评估两个受试者人群：

• 二线：具有EGFR外显子19缺失或L858R突变的局部先进或转移性NSCLC的受试者，用osimertinib治疗后肿瘤进展
• 第一线：具有EGFR外显子19缺失或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC的受试者，并且没有治疗晚期或转移性疾病的全身治疗。注意：仅当RCD每天包含Osimertinib 80 mg PO时，第一行扩展才会启动。

• 药物：patritumab deruxtecan
  静脉输注的起始剂量为3.2 mg/kg Q3W
  其他名称：

  • U3-1402
  • HER3-DXD
• 药物：patritumab deruxtecan
  RCD 1处的静脉输注（在RCD 2处，如果在剂量升级中选择了两个临时RCD）
  其他名称：

  • U3-1402
  • HER3-DXD
• 药物：Osimertinib
  每天40毫克或80毫克的口服给药
• 药物：Osimertinib
  RCD 1的口服给药（如果在剂量升级中选择了两个临时RCD，则在RCD 2处）
• 药物：patritumab deruxtecan
  静脉输注5.6 mg/kg Q3W
  其他名称：

  • U3-1402
  • HER3-DXD
• 药物：patritumab deruxtecan
  选定的RCD静脉输注
  其他名称：

  • U3-1402
  • HER3-DXD
• 药物：Osimertinib
  每天80毫克口服一次给药

• 实验：剂量升级：patritumab deruxtecan + osimertinib
  剂量升级阶段的参与者每天将接受patritumab deruxtecan IV Q3W + Osimertinib PO。第一个队列中patritumab deruxtecan的剂量为3.2 mg/kg Q3W。 Osimertinib在第一个队列中的剂量每天为80毫克PO。
  干预措施：

  • 药物：patritumab deruxtecan
  • 药物：Osimertinib
• 实验：二线剂量扩展：patritumab deruxtecan + osimertinib（RCD）
  二线剂量扩展阶段的参与者将被随机分配以在RCD 1处接收patritumab deruxtecan + osimertinib（如果在RCD 2中选择了两个临时RCD，则在剂量升级中选择了两个临时RCD）
  干预措施：

  • 药物：patritumab deruxtecan
  • 药物：Osimertinib
• 实验：二线剂量扩展：patritumab deruxtecan
  二线剂量扩展阶段的参与者将被随机分配以接收patritumab deruxtecan 5.6 mg/kg IV Q3W
  干预：药物：patritumab deruxtecan
• 实验：一线剂量扩展：patritumab deruxtecan + osimertinib（RCD）
  如果RCD每天每天一次包括80毫克PO的osimertinib剂量，则参与者将在RCD处与Patritumab Deruxtecan和Osimertinib接受治疗，或者如果相关，则在曾经以剂量升级建立的临时RCD中接受治疗
  干预措施：

  • 药物：patritumab deruxtecan
  • 药物：Osimertinib

纳入标准：

剂量升级和二线剂量扩展特定的纳入标准：

• 从肿瘤组织检测到的EGFR外显子19缺失或L858R突变的文档
• 必须以每天每天80 mg（QD）的剂量至少接受6周的局部晚期或转移性疾病的osimertinib，并且在研究治疗的第一天之前的2周内不能错过两次以上的剂量（周期1，第1天）
• 在本地高级/转移性环境中不得接受其他先前的全身性癌症疗法
• 在当地或转移性环境中用osimertinib进行一线治疗后，有放射学疾病进展的文献

特定于一线剂量扩展的纳入标准：

• 肿瘤组织含有NSCLC中发生的两个常见EGFR突变之一，该突变与EGFR-TKI敏感性有关（外显子19删除或L858R），这是通过临床实验室改善（CLIA）验证（美国[美国] [美国[美国]网站）评估的。 ，经过认可（美国以外），地方实验室或中央实验室。仅接受基于组织的测试。
• 根据研究者的判断，参与者必须以前未经治疗的本地先进或转移性NSCLC，必须有资格接受Osimertinib的一线治疗。允许先前的辅助或新辅助治疗（化学疗法，放射疗法，研究剂；除osimertinib外）。

所有参与者：

参与者必须符合所有标准，才有资格纳入本研究：

• 在组织学或细胞学上记录的局部晚期或转移性NSCLC不适合治疗手术或放射线。
• 根据实体瘤的反应评估标准，研究者评估了至少1个可测量病变（Recist v1.1）

• 愿意提供足够数量的肿瘤组织（如实验室手册中定义）并包含足够的肿瘤组织含量（如中央实验室所证实的苏木精和曙红（H＆E）染色所证实）。可以提供所需的肿瘤组织：

  • 至少1个病变的治疗前肿瘤活检先前未经辐照，并且可受到核心活检或
  • 从组织同意书签署前3个月内进行的活检和自动癌症治疗方案的进展以来，从活检中收集的档案组织。
  • 剂量升级的前15名参与者需要进行研究肿瘤活检。

• 基于局部实验室数据，在第1天，第1天（剂量升级和一线剂量膨胀）或随机分组前14天（二线剂量扩张）之内，具有足够的骨髓储备和器官功能：

  • 血小板计数：≥100000/mm^3或≥100×10^9/l（在第1周期第1天之前，最多不允许血小板输血14天，以满足资格）
  • 血红蛋白：≥9.0g/dL（允许输血和/或生长因子支持）
  • 绝对中性粒细胞计数； 1500/mm^3或≥1.5×10^9/l
  • 血清肌酐（SCR）或肌酐清除率（CRCL）：SCR≤1.5×ULN，或使用Cockcroft-Gault方程或测量的CRCL计算的CRCL≥30ml/min；仅当肌酐> 1.5×ULN时，才需要确认CRCL
• 天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶：≤3×uln（如果存在肝转移，≤5×uln）
• 总胆红素：≤1.5×uln如果没有肝转移（<3×uln，则在有记录的吉尔伯特综合征[未偶联的高胆红素血症]或肝转移酶的情况下）
• 血清白蛋白； ≥2.5g/dl
• 凝血酶蛋白时间（PT）或PT - 内部归一化比率（INR）和激活的部分血小板铂时间（APTT） /部分血小板胶质素时间（PTT）：≤1.5×uln，除了对库MARIN-marin蛋白酶毒素抗癌药物或其他类似抗癌药物的受试者除外必须在研究人员认为适当的治疗范围内具有PT-INR。

排除标准：

• 在档案肿瘤组织或预处理肿瘤活检中，小细胞或小细胞/非小细胞疾病的任何先前的组织学或细胞学证据。
• 任何间质性肺疾病（包括肺纤维化或肺炎）的任何病史，都有当前的间质肺疾病（ILD），或者怀疑在筛查期间通过成像而患有这种疾病。

• 临床上严重的肺部损害（基于研究者的评估），导致肺部疾病包括但不限于：

  • 任何潜在的肺部疾病（例如，在研究入学或随机分组的三个月内，肺栓塞，严重的哮喘，严重的慢性阻塞性肺部疾病，限制性肺部疾病，胸腔积液）；
  • 肺部受累的任何自身免疫性，结缔组织或炎症性疾病（例如类风湿关节炎，Sjogren综合征，结节病）；或事先完成肺炎切除术。
• 正在接受以> 10 mg泼尼松或等效的抗炎活性或任何形式的免疫抑制疗法，在第1天（第1天）（剂量升级和一线剂量扩张）或随机化之前（二线剂量扩张之前），接受了慢性全身性皮质类固醇或等效的抗炎活性或任何形式的免疫抑制治疗）。该研究可能包括使用支气管扩张剂，吸入或局部类固醇或局部类固醇注射的参与者。
• 任何瘦脑疾病的证据。
• 临床活跃的脊髓压缩或脑转移的证据，被定义为未经治疗和有症状的证据，或者需要用皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。研究中可能包括无症状的临床非活性或治疗脑转移的参与者（即没有神经系统症状或症状，不需要用皮质类固醇或抗惊厥药治疗）的参与者可能包括在研究中。

• 第1周（剂量升级和一线剂量膨胀）或随机分组（二线剂量扩张）定义为：

  • 全脑放射疗法<14天或立体定向脑放射疗法<7天；
  • 任何全身性抗癌（包括所有剂量升级队列中的osimertinib和二线剂量扩张[臂1、2和1B]），包括研究剂，<14天或5个半衰期，以较长为准
  • 免疫检查点抑制剂疗法<5个半衰期
  • 大手术（不包括血管进入的放置）<4周
  • 放射疗法治疗超过30％的骨髓或广泛的辐射范围<28天或姑息放射治疗<14天
  • 氯喹或羟氯喹≤14天
  • 已知是细胞色素P450（CYP）3A4 <21天的强大诱导剂的药物或草药。
• 从以前的抗癌疗法中尚未解决的毒性，定义为毒性（脱发除外）尚未解决国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（NCI-CTCAE）5.0版，≤1级或基线。在与赞助商医疗监护仪或指定人员协商后，根据研究人员的酌处权可能有资格根据慢性2级毒性的受试者。
• 难治性的恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞咽osimertinib或先前的明显肠切除，这将阻止osimertinib的足够吸收。
• 在第1天（第1天（剂量升级和一线剂量膨胀）或随机分组前3年（二线剂量扩张）之前，除本地晚期或转移性NSCLC以外的任何原发性恶性肿 - 甲状腺瘤皮肤癌，经过严格治疗的原位疾病或其他经过治疗的实体瘤。

• 在第1周，第1天（剂量升级和一线剂量扩张）之前或随机分组之前（二线剂量扩张）之前，未受控制或明显的心血管疾病包括：

  • 使用Fridericia的公式（QTCF）延长间隔为女性> 470毫秒> 470毫秒，男性在3个连续的筛查测量中的平均校正QT间隔> 470 ms> 450 ms
  • 超声心动图（ECHO）或多名采集（MUGA）扫描的左心室射血分数（LVEF）<50％
  • 静息收缩压> 180 mmHg或舒张压> 110 mmHg
  • 心肌梗死在6个月内
  • 纽约心脏协会（NYHA）2至4级在28天内心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭
  • 不受控制的心绞痛在6个月内
  • 有心律失常需要抗心律失常治疗
  • 在6个月内完成左或右捆绑块
  • 在6个月内二级或三级心脏块或第三级心脏块或PR间隔的历史> 250毫秒
  • 临床上相关的心室心律不齐的史，例如心室心动过速，心室纤颤或尖尖
  • 具有增加纠正QT（QTC）延长风险或心律不齐事件的风险的任何因素 - 学位亲戚或任何已知可以延长QT间隔的药物
• 患有临床意义的角膜疾病
• 任何严重或不受控制的疾病的证据，包括活跃的出血临床，主动感染，精神疾病/社交状况，地理因素，药物滥用或其他因素，这些因素或其他因素使研究人员认为这使受试者参与研究或危及该研究的任何因素是不可取的遵守协议。不需要筛查慢性病。

• 剂量升级：剂量限制毒性（DLT）的发生率，治疗急需不良事件（TEAE），严重的不良事件（SAE），特殊兴趣的不良事件（AESI）[时间范围）[时间范围：签署知情同意书，最高40最后剂量的研究药物后（+7天），长达9个月]
  DLT定义为不归因于DLT评估期间发生的疾病或与疾病相关的过程，≥Grade3，但规程中定义的例外。 TEAE定义为在治疗期间的开始或恶化日期的不良事件（AE）。严重的AE被定义为任何不愉快的医疗事件，任何导致死亡的剂量，威胁生命，需要住院住院或现有住院的延长，导致持续或严重的残疾/无能为力，是先天性异常/出生缺陷，是一种一个重要的医疗事件，或可能危及参与者，或者可能需要医疗或外科干预以防止注意到其他结果之一。 AESS也将被评估。 AE将使用MEDDRA编码，并使用NCI-CTCAE V5.0进行分级。
• 二线剂量膨胀：客观响应率（ORR）[时间范围：从研究开始到记录的疾病进展日期或其他方案定义的因素中断的理由（例如，撤回同意书，丢失了随访），以最初发生的为准，长达大约18个月]
  ORR被定义为获得确认的完全响应（CR）或已确认的部分响应（PR）的参与者的比例，如盲人独立中央审查（BICR）在实体瘤版本（RECIST）V1中所评估的每个响应评估标准（BICR）评估。 .1。
• 一线剂量扩展：治疗急需不良事件的发病率（TEAE），严重的不良事件（SAE），特殊兴趣的不良事件（AESI）[时间范围：从签署知情同意书签署长达40天（+7天） ）在最后剂量的研究药物之后，长达大约18个月]
  TEAE定义为在治疗期间的开始或恶化日期的不良事件（AE）。严重的AE被定义为任何不愉快的医疗事件，任何导致死亡的剂量，威胁生命，需要住院住院或现有住院的延长，导致持续或严重的残疾/无能为力，是先天性异常/出生缺陷，是一种一个重要的医疗事件，或可能危及参与者，或者可能需要医疗或外科干预以防止注意到其他结果之一。 AESS也将被评估。不良事件将使用MEDDRA进行编码，并将使用NCI-CTCAE v5.0进行分级。

• 剂量升级和一线剂量膨胀：客观缓解率（ORR）[时间范围：从治疗开始到疾病进展日期或其他停用原因（例如，撤回同意，丢失了随访），以首先发生，长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  ORR被定义为获得确认CR或确认的PR的最佳总体响应的参与者的比例，如BICR和研究人员所评估的RECIST v1.1所评估。
• 二线剂量膨胀：客观应答率（ORR）[时间范围：从研究开始到记录的疾病进展日期或其他方案定义的因素中停用的理由（例如，撤回同意书，丢失了以跟随 - up），以先到者为准，长达大约18个月]
  ORR被定义为根据RECIST V1.1评估的确认CR或PR的最佳总体响应的参与者的比例。
• 剂量升级，二线剂量扩张和一线剂量扩展：响应持续时间（DOR）[时间范围：从治疗开始到疾病进展日期或其他停用原因（例如，撤回同意，丢失了以遵循-up），以先到者为准，长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  DOR被定义为从第一个响应文件（已确认的CR或已确认的PR）到首次进行性疾病（PD）或因任何原因而导致死亡的日期（以先到任何原因）的日期。根据BICR和研究人员根据RECIST v1.1评估的DOR
• 剂量升级，二线剂量扩张和一线剂量扩展：疾病控制率（DCR）[时间范围：从治疗开始到疾病进展日期或其他停用原因（例如，撤回同意，丢失了-up），以先到者为准，长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  DCR被定义为BICR评估的确认CR，确认的PR或稳定疾病（SD）的最佳总体反应的参与者和研究人员根据RECIST v1.1评估的比例。
• 剂量升级，二线剂量扩张和一线剂量扩展：反应时间（TTR）[时间范围：从治疗开始到疾病进展日期或其他停职原因（例如，撤回同意，丢失了-up），以先到者为准，长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  TTR被定义为从研究治疗开始到第一个响应文档（已确认CR或已确认的PR）的时间，如BICR评估和研究人员根据RECIST v1.1所评估的时间。
• 剂量升级，二线剂量扩张和一线剂量扩展：无进展生存率（PFS）[时间范围：从治疗开始到疾病进展日期或其他停用原因（例如，撤回同意，丢失至随访），以先到者为准，长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  PFS定义为从研究治疗开始到BICR评估和研究人员根据RECIST v1.1评估的目标PD文档的日期。或因任何原因而导致的死亡，首先发生
• 剂量升级，二线剂量扩张和一线剂量扩展：总生存率（OS）[时间范围：从治疗开始到疾病进展日期或其他停职原因（例如，撤回同意，丢失，以跟随 - 向上），以先到者为准，长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  OS定义为从研究开始到由于任何原因而死亡日期的时间
• 二线剂量扩展：治疗急需不良事件的发生率（TEAE），严重的不良事件（SAE），特殊兴趣的不良事件（AESI）[时间范围：从签署知情同意书签署最高40（+7天）最后剂量的研究药物几天，长达大约18个月]
  TEAE定义为在治疗期间的开始或恶化日期的不良事件（AE）。严重的AE被定义为任何不愉快的医疗事件，任何导致死亡的剂量，威胁生命，需要住院住院或现有住院的延长，导致持续或严重的残疾/无能为力，是先天性异常/出生缺陷，是一种一个重要的医疗事件，或可能危及参与者，或者可能需要医疗或外科干预以防止注意到其他结果之一。 AESS也将被评估。不良事件将使用MEDDRA进行编码，并将使用NCI-CTCAE v5.0进行分级。
• 剂量升级，二线剂量扩张和一线剂量扩展：抗药物抗体（ADA）阳性（基线和基线后）的参与者的比例，以及具有治疗ereRERMERGERERERMERGERENT ADA的参与者的比例[时间范围：从研究开始到治疗结束或研究中断（以先到者为准），长达9个月（剂量升级）和18个月（剂量扩张）]
  将评估Patritumab Deruxtecan的免疫原性。
• 剂量升级，二线剂量膨胀和一线剂量膨胀：药代动力学参数最大浓度（CMAX）[时间范围：patritumab deruxtecan：Cycles 1和3，第1天前和后两小时，4小时（H），第8天，第8天和15;第2周期，第1天的前药物和后药物；循环4、6、8，第1天预用药物和后用药； osimertinib：1、2和3，第1天前和药后，4小时（每个周期为21天）]
  CMAX将评估patritumab deruxtecan，总抗HER3抗体，MAAA-1181A，Osimertinib（二线剂量扩张ARM 2）和AZ5104（Osimertinib的活性代谢物；二线剂量扩张ARM 2除外）。
• 剂量升级，二线剂量膨胀和一线剂量膨胀：最大浓度的药代动力学参数时间（TMAX）[时间范围：patritumab deruxtecan：cycles 1和3，第1天，第1天前药物和后剂量和后剂，4小时（H），4小时（H），H），（H），H），（H）第8天和第15天；第2周期，第1天的前药物和后药物；循环4、6、8，第1天预用药物和后用药； osimertinib：1、2和3，第1天前和药后，4小时（每个周期为21天）]
  TMAX将评估patritumab deruxtecan，总抗HER3抗体，MAAA-1181A，Osimertinib（二线剂量扩张ARM 2）和AZ5104（Osimertinib的活性代谢物；二线剂量扩张ARM 2除外）。
• 剂量升级，二线剂量膨胀和一线剂量膨胀：浓度时间曲线下的药代动力学参数区域（AUC）[时间范围：patritumab deruxtecan：paterumab deruxtecan：Cycles 1和3，第1天，第1天前和后剂量，4小时（4小时）（ h），第8天和第15天；第2周期，第1天的前药物和后药物；循环4、6、8，第1天预用药物和后用药； osimertinib：1、2和3，第1天前和药后，4小时（每个周期为21天）]
  将对patritumab deruxtecan，总抗HER3抗体，MAAA-1181A，Osimertinib，Osimertinib（除二线剂量扩张臂2）和AZ5104除外，将评估patritumab deruxtecan，总抗HER3抗体，以及AZ5104除外（Osimertinib的活性代谢物；除二线剂量扩张臂2外）。

这项研究包括一个剂量升级部分，以识别推荐的组合剂量（RCD）和剂量扩展部分，以进一步评估疗效和安全性。

主要目标：

剂量升级：评估患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的受试者中的patritumab deruxtecan（U3-1402）和Osimertinib的安全性和耐受性osimertinib，并确定建议的组合剂量（RCD）。

二线剂量扩张臂1和ARM 1B：评估患有局部先进或转移性NSCLC的受试者中，具有EGFR EXON EXON 19缺失或L858R突变的受试者，在用osimertinib治疗后，具有EGFR EXON 19缺失或L858R突变。注意：一个或两个研究组可能会以一个或两个不同的给药时间表打开。

二线剂量扩张臂2：评估患有局部晚期或转移性NSCLC的受试者中，具有EGFR EXON 19缺失或L858R突变在osimertinib治疗后具有肿瘤进展的受试者中，patiTumab deruxtecan单一疗法的初步抗肿瘤活性。

一线剂量扩展：评估Patritumab deruxtecan和Osimertinib在具有局部晚期或转移性NSCLC受试者中具有EGFR EXON 19缺失或L858R突变的受试者的安全性和耐受性。

剂量升级：

人群包括具有EGFR外显子19缺失或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC的受试者，用Osimertinib治疗后肿瘤进展。起始组合剂量方案是每天21天（Q3W）和Osimertinib 80 mg口服（PO）的patritumab deruxtecan 3.2 mg/kg IV一次。每个队列中至少将注册3至6名受试者。

剂量扩展：将在剂量扩张部分评估两个受试者人群：

• 二线：具有EGFR外显子19缺失或L858R突变的局部先进或转移性NSCLC的受试者，用osimertinib治疗后肿瘤进展
• 第一线：具有EGFR外显子19缺失或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC的受试者，并且没有治疗晚期或转移性疾病的全身治疗。注意：仅当RCD每天包含Osimertinib 80 mg PO时，第一行扩展才会启动。

• 药物：patritumab deruxtecan
  静脉输注的起始剂量为3.2 mg/kg Q3W
  其他名称：

  • U3-1402
  • HER3-DXD
• 药物：patritumab deruxtecan
  RCD 1处的静脉输注（在RCD 2处，如果在剂量升级中选择了两个临时RCD）
  其他名称：

  • U3-1402
  • HER3-DXD
• 药物：Osimertinib
  每天40毫克或80毫克的口服给药
• 药物：Osimertinib
  RCD 1的口服给药（如果在剂量升级中选择了两个临时RCD，则在RCD 2处）
• 药物：patritumab deruxtecan
  静脉输注5.6 mg/kg Q3W
  其他名称：

  • U3-1402
  • HER3-DXD
• 药物：patritumab deruxtecan
  选定的RCD静脉输注
  其他名称：

  • U3-1402
  • HER3-DXD
• 药物：Osimertinib
  每天80毫克口服一次给药

• 实验：剂量升级：patritumab deruxtecan + osimertinib
  剂量升级阶段的参与者每天将接受patritumab deruxtecan IV Q3W + Osimertinib PO。第一个队列中patritumab deruxtecan的剂量为3.2 mg/kg Q3W。 Osimertinib在第一个队列中的剂量每天为80毫克PO。
  干预措施：

  • 药物：patritumab deruxtecan
  • 药物：Osimertinib
• 实验：二线剂量扩展：patritumab deruxtecan + osimertinib（RCD）
  二线剂量扩展阶段的参与者将被随机分配以在RCD 1处接收patritumab deruxtecan + osimertinib（如果在RCD 2中选择了两个临时RCD，则在剂量升级中选择了两个临时RCD）
  干预措施：

  • 药物：patritumab deruxtecan
  • 药物：Osimertinib
• 实验：二线剂量扩展：patritumab deruxtecan
  二线剂量扩展阶段的参与者将被随机分配以接收patritumab deruxtecan 5.6 mg/kg IV Q3W
  干预：药物：patritumab deruxtecan
• 实验：一线剂量扩展：patritumab deruxtecan + osimertinib（RCD）
  如果RCD每天每天一次包括80毫克PO的osimertinib剂量，则参与者将在RCD处与Patritumab Deruxtecan和Osimertinib接受治疗，或者如果相关，则在曾经以剂量升级建立的临时RCD中接受治疗
  干预措施：

  • 药物：patritumab deruxtecan
  • 药物：Osimertinib

纳入标准：

剂量升级和二线剂量扩展特定的纳入标准：

• 从肿瘤组织检测到的EGFR外显子19缺失或L858R突变的文档
• 必须以每天每天80 mg（QD）的剂量至少接受6周的局部晚期或转移性疾病的osimertinib，并且在研究治疗的第一天之前的2周内不能错过两次以上的剂量（周期1，第1天）
• 在本地高级/转移性环境中不得接受其他先前的全身性癌症疗法
• 在当地或转移性环境中用osimertinib进行一线治疗后，有放射学疾病进展的文献

特定于一线剂量扩展的纳入标准：

• 肿瘤组织含有NSCLC中发生的两个常见EGFR突变之一，该突变与EGFR-TKI敏感性有关（外显子19删除或L858R），这是通过临床实验室改善（CLIA）验证（美国[美国] [美国[美国]网站）评估的。 ，经过认可（美国以外），地方实验室或中央实验室。仅接受基于组织的测试。
• 根据研究者的判断，参与者必须以前未经治疗的本地先进或转移性NSCLC，必须有资格接受Osimertinib的一线治疗。允许先前的辅助或新辅助治疗（化学疗法，放射疗法，研究剂；除osimertinib外）。

所有参与者：

参与者必须符合所有标准，才有资格纳入本研究：

• 在组织学或细胞学上记录的局部晚期或转移性NSCLC不适合治疗手术或放射线。
• 根据实体瘤的反应评估标准，研究者评估了至少1个可测量病变（Recist v1.1）

• 愿意提供足够数量的肿瘤组织（如实验室手册中定义）并包含足够的肿瘤组织含量（如中央实验室所证实的苏木精和曙红（H＆E）染色所证实）。可以提供所需的肿瘤组织：

  • 至少1个病变的治疗前肿瘤活检先前未经辐照，并且可受到核心活检或
  • 从组织同意书签署前3个月内进行的活检和自动癌症治疗方案的进展以来，从活检中收集的档案组织。
  • 剂量升级的前15名参与者需要进行研究肿瘤活检。

• 基于局部实验室数据，在第1天，第1天（剂量升级和一线剂量膨胀）或随机分组前14天（二线剂量扩张）之内，具有足够的骨髓储备和器官功能：

  • 血小板计数：≥100000/mm^3或≥100×10^9/l（在第1周期第1天之前，最多不允许血小板输血14天，以满足资格）
  • 血红蛋白：≥9.0g/dL（允许输血和/或生长因子支持）
  • 绝对中性粒细胞计数； 1500/mm^3或≥1.5×10^9/l
  • 血清肌酐（SCR）或肌酐清除率（CRCL）：SCR≤1.5×ULN，或使用Cockcroft-Gault方程或测量的CRCL计算的CRCL≥30ml/min；仅当肌酐> 1.5×ULN时，才需要确认CRCL
• 天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶：≤3×uln（如果存在肝转移，≤5×uln）
• 总胆红素：≤1.5×uln如果没有肝转移（<3×uln，则在有记录的吉尔伯特综合征[未偶联的高胆红素血症]或肝转移酶的情况下）
• 血清白蛋白； ≥2.5g/dl
• 凝血酶蛋白时间（PT）或PT - 内部归一化比率（INR）和激活的部分血小板铂时间（APTT） /部分血小板胶质素时间（PTT）：≤1.5×uln，除了对库MARIN-marin蛋白酶毒素抗癌药物或其他类似抗癌药物的受试者除外必须在研究人员认为适当的治疗范围内具有PT-INR。

排除标准：

• 在档案肿瘤组织或预处理肿瘤活检中，小细胞或小细胞/非小细胞疾病的任何先前的组织学或细胞学证据。
• 任何间质性肺疾病（包括肺纤维化或肺炎）的任何病史，都有当前的间质肺疾病（ILD），或者怀疑在筛查期间通过成像而患有这种疾病。

• 临床上严重的肺部损害（基于研究者的评估），导致肺部疾病包括但不限于：

  • 任何潜在的肺部疾病（例如，在研究入学或随机分组的三个月内，肺栓塞，严重的哮喘，严重的慢性阻塞性肺部疾病，限制性肺部疾病，胸腔积液）；
  • 肺部受累的任何自身免疫性，结缔组织或炎症性疾病（例如类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，Sjogren综合征，结节病）；或事先完成肺炎切除术。
• 正在接受以> 10 mg泼尼松或等效的抗炎活性或任何形式的免疫抑制疗法，在第1天（第1天）（剂量升级和一线剂量扩张）或随机化之前（二线剂量扩张之前），接受了慢性全身性皮质类固醇或等效的抗炎活性或任何形式的免疫抑制治疗）。该研究可能包括使用支气管扩张剂，吸入或局部类固醇或局部类固醇注射的参与者。
• 任何瘦脑疾病的证据。
• 临床活跃的脊髓压缩或脑转移的证据，被定义为未经治疗和有症状的证据，或者需要用皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。研究中可能包括无症状的临床非活性或治疗脑转移的参与者（即没有神经系统症状或症状，不需要用皮质类固醇或抗惊厥药治疗）的参与者可能包括在研究中。

• 第1周（剂量升级和一线剂量膨胀）或随机分组（二线剂量扩张）定义为：

  • 全脑放射疗法<14天或立体定向脑放射疗法<7天；
  • 任何全身性抗癌（包括所有剂量升级队列中的osimertinib和二线剂量扩张[臂1、2和1B]），包括研究剂，<14天或5个半衰期，以较长为准
  • 免疫检查点抑制剂疗法<5个半衰期
  • 大手术（不包括血管进入的放置）<4周
  • 放射疗法治疗超过30％的骨髓或广泛的辐射范围<28天或姑息放射治疗<14天
  • 氯喹或羟氯喹≤14天
  • 已知是细胞色素P450（CYP）3A4 <21天的强大诱导剂的药物或草药。
• 从以前的抗癌疗法中尚未解决的毒性，定义为毒性（脱发除外）尚未解决国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（NCI-CTCAE）5.0版，≤1级或基线。在与赞助商医疗监护仪或指定人员协商后，根据研究人员的酌处权可能有资格根据慢性2级毒性的受试者。
• 难治性的恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞咽osimertinib或先前的明显肠切除，这将阻止osimertinib的足够吸收。
• 在第1天（第1天（剂量升级和一线剂量膨胀）或随机分组前3年（二线剂量扩张）之前，除本地晚期或转移性NSCLC以外的任何原发性恶性肿 - 甲状腺瘤皮肤癌，经过严格治疗的原位疾病或其他经过治疗的实体瘤。

• 在第1周，第1天（剂量升级和一线剂量扩张）之前或随机分组之前（二线剂量扩张）之前，未受控制或明显的心血管疾病包括：

  • 使用Fridericia的公式（QTCF）延长间隔为女性> 470毫秒> 470毫秒，男性在3个连续的筛查测量中的平均校正QT间隔> 470 ms> 450 ms
  • 超声心动图（ECHO）或多名采集（MUGA）扫描的左心室射血分数（LVEF）<50％
  • 静息收缩压> 180 mmHg或舒张压> 110 mmHg
  • 心肌梗死在6个月内
  • 纽约心脏协会（NYHA）2至4级在28天内心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭
  • 不受控制的心绞痛在6个月内
  • 有心律失常需要抗心律失常治疗
  • 在6个月内完成左或右捆绑块
  • 在6个月内二级或三级心脏块或第三级心脏块或PR间隔的历史> 250毫秒
  • 临床上相关的心室心律不齐的史，例如心室心动过速' target='_blank'>心动过速，心室纤颤或尖尖
  • 具有增加纠正QT（QTC）延长风险或心律不齐事件的风险的任何因素 - 学位亲戚或任何已知可以延长QT间隔的药物
• 患有临床意义的角膜疾病
• 任何严重或不受控制的疾病的证据，包括活跃的出血临床，主动感染，精神疾病/社交状况，地理因素，药物滥用或其他因素，这些因素或其他因素使研究人员认为这使受试者参与研究或危及该研究的任何因素是不可取的遵守协议。不需要筛查慢性病。