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评估严重恶性疟原虫疟疾的参与者的静脉内环瓜的疗效，耐受性和PK
研究描述
简要摘要：
这项研究的目的是确定中度严重和严重疟疾的参与者中静脉内环瓜的安全有效剂量。
该研究还打算使用新型的严重疟疾药物发育临床终点来评估临床治疗成功。
严重的疟疾是医疗紧急情况，主要影响非洲的幼儿。可注射的赤臂是治疗严重疟疾的护理标准，并且具有高效。然而，亚洲国家中阿青霉素抗性在恶性疟原虫中的传播对未来对这种威胁生命的疾病的患者的治疗构成了威胁。为了减轻这种风险，疟疾流行国家需要另一种药物。环瓜治疗导致寄生虫包括青蒿素抗性寄生虫。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 严重的疟疾 | 药物：KAE609药物：静脉注射药药：coartem | 阶段2 |
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 252名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 并行分配 |
| 干预模型描述： | 这将是一项自适应，多中心，随机，开放标签，顺序的队列研究，对年龄≥12岁的参与者1-2，<12岁至12岁至≥6个月3-5，并诊断为中等严重和严重恶性疟原虫。在队列1-2中，参与者将被随机分为三个治疗臂之一（2剂静脉内环瓜或静脉前苯甲酸盐 - 比较剂）。在队列2之后，将进行临时分析，以进行3-5的队列静脉注射环毒素前进。队列的参与者与3-5的参与者被随机分配给两种治疗臂之一（静脉内环枪抗或静脉前悬醇 - 比较剂）。 |
| 掩蔽： | 单个（结果评估者） |
| 掩盖说明： | 尽管该研究是开放标签的，但是为了最大程度地减少治疗知识，治疗分配，剂量信息，PK/AAG评估时间表和集中数据的潜在影响，以及可能导致系统性无限制的其他数据将无法获得。临床试验小组（CTT）（尤其是临床医生，试验统计学家，试用程序员），直到数据库锁定在同队1-2之后。在临时数据库锁定之后，CTT将对结果没有盲目，但是，将继续以3-5的群体继续进行盲目，直到最终数据库锁定为止。 |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 一项自适应，随机，主动控制的，开放标签，顺序组合，多中心研究，以评估静脉内环贺蛋白（KAE609）对成人和儿科参与者的疗效，安全性，耐受性和药代动力学，患有严重的疟原虫（Kae609）-Kae609-kae609-kae609和严重的疟疾） |
| 估计研究开始日期 ： | 2021年8月9日 |
| 估计初级完成日期 ： | 2024年2月26日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2024年2月26日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：IV KAE609剂量方案1 静脉注射KAE609（Cipargamin）20毫克 | 药物：KAE609 在研究的初始阶段将评估两剂静脉内环毒素（队列1-2）。 这些剂量将涵盖更广泛的暴露范围，并促进选择适当的剂量以进行以后的3-5。 其他名称：cipargamin |
| 实验：IV KAE609剂量方案2 静脉注射KAE609（Cipargamin）40毫克 | 药物：KAE609 在研究的初始阶段将评估两剂静脉内环毒素（队列1-2）。 这些剂量将涵盖更广泛的暴露范围，并促进选择适当的剂量以进行以后的3-5。 其他名称：cipargamin |
| 实验：IV KAE609剂量方案3 静脉注射KAE609（CIPARGAMIN）剂量方案3（将在队列1和队列2中评估临时分析后的剂量。 | 药物：KAE609 在研究的初始阶段将评估两剂静脉内环毒素（队列1-2）。 这些剂量将涵盖更广泛的暴露范围，并促进选择适当的剂量以进行以后的3-5。 其他名称：cipargamin |
| 主动比较器：IV ARESUNATE 静脉注射6.4 mg/kg（对于体重至少20公斤的参与者）iv Artesunate 3 mg/kg（对于体重小于20公斤的参与者） | 药物：静脉注射 肠胃外旋转术是WHO推荐对严重疟疾的第一线治疗。因此，将静脉注射静脉注射用作比较器。此外，这将用作IV KAE609不起作用的参与者的救援药物。 其他名称：青军 |
| Coartem 作为治疗的一部分，将向所有参与者提供护理标准（CoArtem）。 | 药物：coartem 口腔护理标准 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 在12小时[时间范围：第1天（12小时）]的参与者百分比至少减少了恶性疟原虫（恶性疟原虫）的比例。在每个收集时间点进行寄生血症评估，将进行抽血。
次要结果度量 ：
- 参与者的百分比随着时间的流逝而取得临床成功[时间范围：第3天（48小时），第4天到第29天]
临床成功是基于以下标准的复合端点：
- 参与者死了还是活着
- 存在无性寄生虫（是/否）
- 存在严重疟疾的任何关键迹象（是/否）
- 随着时间的流逝，具有严重疟疾迹象的参与者的百分比[时间范围：第1天到第29天]
随着时间的流逝，将监测严重疟疾的个别迹象，以确保在整个研究期间存在以下严重疟疾的迹象：
- 意识的改变 - 参与者的protration或GCS <11> 5岁 / bcs <3的参与者= <5岁
- 肾功能不全 - 血清肌酐> 3xuln或> 3 mg/dl或需要肾脏替代疗法
- 酸中毒 - 血清乳酸> 4 mmol/L
- 呼吸窘迫 - 存在或缺席
- 严重的贫血-Hb <5 g/dl或小儿和成人的Hb <7g/dl或血输血的需要
- 黄疸 - 血清胆红素> 3 g/dl
- 低血糖血浆葡萄糖<40 mg/dl
- 治疗后[时间范围：第8天和第29天]出现溶血（早期和延迟）的参与者百分比
治疗后溶血的发育（早期和延迟）定义如下：
早期溶血性贫血定义为血红蛋白水平的降低10％或更高，LDH水平升高到> 390 U/L，或者高于研究的基线> = 10％。
在研究期内，肠胃外研究药物（IV静脉注射药物或IV环氮蛋白）启动后7天可能发生延迟的溶血性贫血。该事件的特征是血红蛋白水平降低10％或更高，伴随着LDH水平> 390 U/L的增加，或与研究的第8天相比，与> 390 U/L的增加或> = 10％的增加。
- 第29天的神经后遗症参与者的百分比[时间范围：第29天]
将在以下类别下进行详细的神经系统检查并收集相关的病史，以评估基线时神经系统征兆和症状的程度，并在后续访问中监测神经系统后遗症的程度：
- 意识
- 颅神经麻痹
- 电机系统
- 抽搐
- 感官器官（检查在出院和随访时更有用）
- 参与者的百分比至少减少了恶性疟原虫（恶性疟原虫）[时间范围：第2天（24小时），第3天（48小时）]在寄生虫评估的每个收集时间点将进行抽血
- 寄生虫清除时间（PCT）[时间范围：第1天（12小时），第2天（24小时），第3天（48小时）和第4天（72小时）]寄生虫清除时间（PCT）定义为从第一个剂量到第一个剂量到第一个总和的时间，并持续消失，无性寄生虫形式至少保持了至少24小时
- 发烧清除时间（FCT）[时间范围：第1天（12小时），第2天（24小时），第3天（48小时）和第4天（72小时）]发烧清除时间（FCT）定义为从第一次剂量到第一次腋体温度降低的时间，并保持在37.5°C的腋窝或38.0°C口服/鼓膜/直肠至少24小时。
- 在12、24和48小时[时间范围：第1天（12小时），第2天（24小时）和第3天（48小时）时，达到了恶性疟原虫寄生虫降低比率（PRR）的参与者百分比]PRR被定义为基线在基线后的无性寄生虫的比率，在基线后分割。如果基线后的无性寄生虫计数为0，则检测极限的一半值将用于计算比率。
- 重新感染和重新感染的参与者的百分比[时间范围：第29天]
如果患者经历事件并在上次寄生虫评估时进行审查，则会从初次学习药物的时间到第一次事件的日期，如果患者没有由于由于由于由于由于不经历事件而受到事件，从首次研究药物的时间到第一次事件的日期，将计算出事件的时间（重新感染或再感染）不管是什么原因。
重新感染定义为在清除初始感染后具有与基线上存在的寄生虫不同的基因型的外观。
复发被定义为在清除初始感染后具有与基线上存在的寄生虫相同的基因型后出现的出现。
重新感染和复发必须通过PCR分析确认。
- 从俯卧中恢复的时间[时间范围：第1天到第29天]评估参与者的恢复，按时间（天和小时）衡量，以从医院出院或从假言中恢复。
- 转到口服疗法的时间[时间范围：第3天到第29天]将分析将参与者从IV疗法转变为CoArtem（口服治疗标准）的时间。
- 从医院出院的时间[时间范围：第3天到第29天]所有参与者将住院。将分析从医院出院的时间（天和小时）。
- 影响安全性和耐受性评估的参与者数量[时间范围：第1天到第29天]不良事件（AE），将从首次给药中收集严重的不良事件（SAE），包括院内死亡和常规实验室评估，直到上次随访访问，或者直到事件已决定为基线等级或更好的或该事件是由调查员评估稳定的，或者参与者丢失了随访或撤回同意。
- 观察到的IV环瓜的最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：第1-第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 CMAX将使用描述性统计信息列出和汇总。
- 静脉注射密gamin的最大观察到药物浓度发生（TMAX）的时间[时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 TMAX将使用描述性统计信息列出和汇总。
- 血清浓度时间曲线的面积从时间零到最后可量化浓度（AUCLAST）的静脉注射环毒素的时间[时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 Auclast将使用描述性统计列表和总结。
- 浓度时间曲线下的面积从时间零（预剂量）推出至无限时间（AUCINF）的静脉内静脉内iv cipargamin [时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 AUC（0-INF）将使用描述性统计信息列出和汇总。
- 等离子体浓度时间曲线的面积从时间0到最后观察到的可量化浓度（AUC（0-t））的IV环gam蛋白[时间框架：第1-1天第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 AUC（0-T）将使用描述性统计信息列出和汇总。
- AUC（0-T）除以IV环gam的剂量（AUC（0- T）/d）[时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 AUC（0-T）/d将使用描述性统计信息列出和汇总。
- IV Cipargamin的终端消除半衰期（T^1/2）[时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。将使用描述性统计数据列出和总结半寿命。
- 静脉内给药（CL）的全身性清除（CL）[时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 CL将使用描述性统计数据列出和汇总。
- 静脉消除（VZ）的静脉消除（VZ）的分布体积[时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 VZ将使用描述性统计数据列出和汇总。
资格标准
| 符合研究资格的年龄： | 6个月以上（儿童，成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
队列1：年龄≥12岁的参与者与中等严重的疟疾，如（俯卧和/或重复呕吐）所定义的，没有其他严重疟疾的迹象（并且具有高疟原虫寄生虫（60,000-250,000寄生虫）
- 随后的队列2至5：在WHO标准和恶性疟原虫寄生虫计数中定义的被诊断为严重疟疾的参与者每µL≥5000
- 队列2：≥12岁的参与者
- 队列3：6- <12岁的参与者
- 队列4：2- <6岁的参与者
- 队列5：年龄≥6个月的参与者 - <2岁
排除标准：
适用于所有队列1至5的排除标准：
- 混合疟原虫感染
- 在筛查后的12小时内，用奎宁或青蒿素衍生物或任何其他抗生素药物或任何具有已知抗疟疾活性的抗生素治疗。
一般而言，严重营养不良的体征/症状一般符合WHO指南：
- 18岁以下：<-3 Z分数WHO的体重/长度/长度（儿童<5岁）或年龄的BMI（5-18岁）或非常低的中Upper ARM圆周（MUAC）（MUAC） <115毫米儿童<12岁，<160mm 12-18岁）或双侧斑点水肿
- 超过18年：BMI <16 kg/m2或MUAC <160mm或双侧斑点水肿
已知的潜在疾病，手术或医疗状况与正在进行的严重疟疾事件无关，并且在参与研究的情况下可能会危及参与者的健康，或者可能改变研究治疗的分布，代谢或排泄。例如：
其他排除标准如下：
队列1的排除标准：
- Alt> 5 x正常范围（ULN）的上限，无论总胆红素的水平如何
- 总胆红素> 3 mg/dl
- 体重<35公斤或> 75公斤
队列2的排除标准：
- 体重<35公斤或> 75公斤
- 由于反复呕吐而没有任何严重疟疾症状，因此被诊断为中度严重疟疾的参与者
队列3至5的排除标准：
- 体重<5 kg
- 由于反复呕吐而没有任何严重疟疾症状，因此被诊断为中度严重疟疾的参与者
联系人和位置
联系人
| 联系人：诺华药品 | +41613241111 | novartis.email@novartis.com | |
| 联系人：诺华药品 |
赞助商和合作者
诺华药品
惠康信任
欧洲和发展中国家临床试验合作伙伴关系（EDCTP）
调查人员
| 研究主任： | 诺华药品 | 诺华药品 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年12月1日 | ||||||||
| 第一个发布日期ICMJE | 2020年12月19日 | ||||||||
| 最后更新发布日期 | 2021年3月12日 | ||||||||
| 估计研究开始日期ICMJE | 2021年8月9日 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2024年2月26日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 在12小时[时间范围：第1天（12小时）]的参与者百分比至少减少了恶性疟原虫（恶性疟原虫）的比例。 在每个收集时间点进行寄生血症评估，将进行抽血。 | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 其他其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | 评估严重恶性疟原虫疟疾的参与者的静脉内环瓜的疗效，耐受性和PK | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 一项自适应，随机，主动控制的，开放标签，顺序组合，多中心研究，以评估静脉内环贺蛋白（KAE609）对成人和儿科参与者的疗效，安全性，耐受性和药代动力学，患有严重的疟原虫（Kae609）-Kae609-kae609-kae609和严重的疟疾） | ||||||||
| 简要摘要 | 这项研究的目的是确定中度严重和严重疟疾的参与者中静脉内环瓜的安全有效剂量。 该研究还打算使用新型的严重疟疾药物发育临床终点来评估临床治疗成功。 严重的疟疾是医疗紧急情况，主要影响非洲的幼儿。可注射的赤臂是治疗严重疟疾的护理标准，并且具有高效。然而，亚洲国家中阿青霉素抗性在恶性疟原虫中的传播对未来对这种威胁生命的疾病的患者的治疗构成了威胁。为了减轻这种风险，疟疾流行国家需要另一种药物。环瓜治疗导致寄生虫包括青蒿素抗性寄生虫。 | ||||||||
| 详细说明 | 不提供 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模型：平行分配 干预模型描述： 这将是一项自适应，多中心，随机，开放标签，顺序的队列研究，对年龄≥12岁的参与者1-2，<12岁至12岁至≥6个月3-5，并诊断为中等严重和严重恶性疟原虫。在队列1-2中，参与者将被随机分为三个治疗臂之一（2剂静脉内环瓜或静脉前苯甲酸盐 - 比较剂）。在队列2之后，将进行临时分析，以进行3-5的队列静脉注射环毒素前进。队列的参与者与3-5的参与者被随机分配给两种治疗臂之一（静脉内环枪抗或静脉前悬醇 - 比较剂）。 掩盖：单个（结果评估者）掩盖说明： 尽管该研究是开放标签的，但是为了最大程度地减少治疗知识，治疗分配，剂量信息，PK/AAG评估时间表和集中数据的潜在影响，以及可能导致系统性无限制的其他数据将无法获得。临床试验小组（CTT）（尤其是临床医生，试验统计学家，试用程序员），直到数据库锁定在同队1-2之后。在临时数据库锁定之后，CTT将对结果没有盲目，但是，将继续以3-5的群体继续进行盲目，直到最终数据库锁定为止。 主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE | 严重的疟疾 | ||||||||
| 干预ICMJE |
| ||||||||
| 研究臂ICMJE |
| ||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 尚未招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 252 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2024年2月26日 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2024年2月26日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准： 适用于所有队列1至5的排除标准：
其他排除标准如下： 队列1的排除标准：
队列2的排除标准：
队列3至5的排除标准：
| ||||||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||||||
| 年龄ICMJE | 6个月以上（儿童，成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
| ||||||||
| 列出的位置国家ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04675931 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | CKAE609B12201 217692/z/19/z（其他赠款/资金编号：pamafrica赠款中的惠康信托和EDCTP） | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
| ||||||||
| IPD共享语句ICMJE |
| ||||||||
| 责任方 | 诺华（诺华制药） | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 诺华药品 | ||||||||
| 合作者ICMJE |
| ||||||||
| 研究人员ICMJE |
| ||||||||
| PRS帐户 | 诺华 | ||||||||
| 验证日期 | 2021年3月 | ||||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
研究描述
简要摘要：
这项研究的目的是确定中度严重和严重疟疾的参与者中静脉内环瓜的安全有效剂量。
该研究还打算使用新型的严重疟疾药物发育临床终点来评估临床治疗成功。
严重的疟疾是医疗紧急情况，主要影响非洲的幼儿。可注射的赤臂是治疗严重疟疾的护理标准，并且具有高效。然而，亚洲国家中阿青霉素抗性在恶性疟原虫中的传播对未来对这种威胁生命的疾病的患者的治疗构成了威胁。为了减轻这种风险，疟疾流行国家需要另一种药物。环瓜治疗导致寄生虫包括青蒿素抗性寄生虫。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 严重的疟疾 | 药物：KAE609药物：静脉注射药药：coartem | 阶段2 |
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 252名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 并行分配 |
| 干预模型描述： | 这将是一项自适应，多中心，随机，开放标签，顺序的队列研究，对年龄≥12岁的参与者1-2，<12岁至12岁至≥6个月3-5，并诊断为中等严重和严重恶性疟原虫。在队列1-2中，参与者将被随机分为三个治疗臂之一（2剂静脉内环瓜或静脉前苯甲酸盐 - 比较剂）。在队列2之后，将进行临时分析，以进行3-5的队列静脉注射环毒素前进。队列的参与者与3-5的参与者被随机分配给两种治疗臂之一（静脉内环枪抗或静脉前悬醇 - 比较剂）。 |
| 掩蔽： | 单个（结果评估者） |
| 掩盖说明： | 尽管该研究是开放标签的，但是为了最大程度地减少治疗知识，治疗分配，剂量信息，PK/AAG评估时间表和集中数据的潜在影响，以及可能导致系统性无限制的其他数据将无法获得。临床试验小组（CTT）（尤其是临床医生，试验统计学家，试用程序员），直到数据库锁定在同队1-2之后。在临时数据库锁定之后，CTT将对结果没有盲目，但是，将继续以3-5的群体继续进行盲目，直到最终数据库锁定为止。 |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 一项自适应，随机，主动控制的，开放标签，顺序组合，多中心研究，以评估静脉内环贺蛋白（KAE609）对成人和儿科参与者的疗效，安全性，耐受性和药代动力学，患有严重的疟原虫（Kae609）-Kae609-kae609-kae609和严重的疟疾） |
| 估计研究开始日期 ： | 2021年8月9日 |
| 估计初级完成日期 ： | 2024年2月26日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2024年2月26日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：IV KAE609剂量方案1 | 药物：KAE609 在研究的初始阶段将评估两剂静脉内环毒素（队列1-2）。 这些剂量将涵盖更广泛的暴露范围，并促进选择适当的剂量以进行以后的3-5。 其他名称：cipargamin |
| 实验：IV KAE609剂量方案2 | 药物：KAE609 在研究的初始阶段将评估两剂静脉内环毒素（队列1-2）。 这些剂量将涵盖更广泛的暴露范围，并促进选择适当的剂量以进行以后的3-5。 其他名称：cipargamin |
| 实验：IV KAE609剂量方案3 静脉注射KAE609（CIPARGAMIN）剂量方案3（将在队列1和队列2中评估临时分析后的剂量。 | 药物：KAE609 在研究的初始阶段将评估两剂静脉内环毒素（队列1-2）。 这些剂量将涵盖更广泛的暴露范围，并促进选择适当的剂量以进行以后的3-5。 其他名称：cipargamin |
| 主动比较器：IV ARESUNATE 静脉注射6.4 mg/kg（对于体重至少20公斤的参与者）iv Artesunate 3 mg/kg（对于体重小于20公斤的参与者） | 药物：静脉注射 其他名称：青军 |
| Coartem 作为治疗的一部分，将向所有参与者提供护理标准（CoArtem）。 | 药物：coartem 口腔护理标准 |
结果措施
主要结果指标 ：
- 在12小时[时间范围：第1天（12小时）]的参与者百分比至少减少了恶性疟原虫（恶性疟原虫）的比例。在每个收集时间点进行寄生血症评估，将进行抽血。
次要结果度量 ：
- 参与者的百分比随着时间的流逝而取得临床成功[时间范围：第3天（48小时），第4天到第29天]
临床成功是基于以下标准的复合端点：
- 参与者死了还是活着
- 存在无性寄生虫（是/否）
- 存在严重疟疾的任何关键迹象（是/否）
- 随着时间的流逝，具有严重疟疾迹象的参与者的百分比[时间范围：第1天到第29天]
随着时间的流逝，将监测严重疟疾的个别迹象，以确保在整个研究期间存在以下严重疟疾的迹象：
- 意识的改变 - 参与者的protration或GCS <11> 5岁 / bcs <3的参与者= <5岁
- 肾功能不全 - 血清肌酐> 3xuln或> 3 mg/dl或需要肾脏替代疗法
- 酸中毒 - 血清乳酸> 4 mmol/L
- 呼吸窘迫 - 存在或缺席
- 严重的贫血-Hb <5 g/dl或小儿和成人的Hb <7g/dl或血输血的需要
- 黄疸 - 血清胆红素> 3 g/dl
- 低血糖血浆葡萄糖<40 mg/dl
- 治疗后[时间范围：第8天和第29天]出现溶血（早期和延迟）的参与者百分比
治疗后溶血的发育（早期和延迟）定义如下：
早期溶血性贫血定义为血红蛋白水平的降低10％或更高，LDH水平升高到> 390 U/L，或者高于研究的基线> = 10％。
在研究期内，肠胃外研究药物（IV静脉注射药物或IV环氮蛋白）启动后7天可能发生延迟的溶血性贫血。该事件的特征是血红蛋白水平降低10％或更高，伴随着LDH水平> 390 U/L的增加，或与研究的第8天相比，与> 390 U/L的增加或> = 10％的增加。
- 第29天的神经后遗症参与者的百分比[时间范围：第29天]
将在以下类别下进行详细的神经系统检查并收集相关的病史，以评估基线时神经系统征兆和症状的程度，并在后续访问中监测神经系统后遗症的程度：
- 意识
- 颅神经麻痹
- 电机系统
- 抽搐
- 感官器官（检查在出院和随访时更有用）
- 参与者的百分比至少减少了恶性疟原虫（恶性疟原虫）[时间范围：第2天（24小时），第3天（48小时）]在寄生虫评估的每个收集时间点将进行抽血
- 寄生虫清除时间（PCT）[时间范围：第1天（12小时），第2天（24小时），第3天（48小时）和第4天（72小时）]寄生虫清除时间（PCT）定义为从第一个剂量到第一个剂量到第一个总和的时间，并持续消失，无性寄生虫形式至少保持了至少24小时
- 发烧清除时间（FCT）[时间范围：第1天（12小时），第2天（24小时），第3天（48小时）和第4天（72小时）]发烧清除时间（FCT）定义为从第一次剂量到第一次腋体温度降低的时间，并保持在37.5°C的腋窝或38.0°C口服/鼓膜/直肠至少24小时。
- 在12、24和48小时[时间范围：第1天（12小时），第2天（24小时）和第3天（48小时）时，达到了恶性疟原虫寄生虫降低比率（PRR）的参与者百分比]PRR被定义为基线在基线后的无性寄生虫的比率，在基线后分割。如果基线后的无性寄生虫计数为0，则检测极限的一半值将用于计算比率。
- 重新感染和重新感染的参与者的百分比[时间范围：第29天]
如果患者经历事件并在上次寄生虫评估时进行审查，则会从初次学习药物的时间到第一次事件的日期，如果患者没有由于由于由于由于由于不经历事件而受到事件，从首次研究药物的时间到第一次事件的日期，将计算出事件的时间（重新感染或再感染）不管是什么原因。
重新感染定义为在清除初始感染后具有与基线上存在的寄生虫不同的基因型的外观。
复发被定义为在清除初始感染后具有与基线上存在的寄生虫相同的基因型后出现的出现。
重新感染和复发必须通过PCR分析确认。
- 从俯卧中恢复的时间[时间范围：第1天到第29天]评估参与者的恢复，按时间（天和小时）衡量，以从医院出院或从假言中恢复。
- 转到口服疗法的时间[时间范围：第3天到第29天]将分析将参与者从IV疗法转变为CoArtem（口服治疗标准）的时间。
- 从医院出院的时间[时间范围：第3天到第29天]所有参与者将住院。将分析从医院出院的时间（天和小时）。
- 影响安全性和耐受性评估的参与者数量[时间范围：第1天到第29天]不良事件（AE），将从首次给药中收集严重的不良事件（SAE），包括院内死亡和常规实验室评估，直到上次随访访问，或者直到事件已决定为基线等级或更好的或该事件是由调查员评估稳定的，或者参与者丢失了随访或撤回同意。
- 观察到的IV环瓜的最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：第1-第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 CMAX将使用描述性统计信息列出和汇总。
- 静脉注射密gamin的最大观察到药物浓度发生（TMAX）的时间[时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 TMAX将使用描述性统计信息列出和汇总。
- 血清浓度时间曲线的面积从时间零到最后可量化浓度（AUCLAST）的静脉注射环毒素的时间[时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 Auclast将使用描述性统计列表和总结。
- 浓度时间曲线下的面积从时间零（预剂量）推出至无限时间（AUCINF）的静脉内静脉内iv cipargamin [时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 AUC（0-INF）将使用描述性统计信息列出和汇总。
- 等离子体浓度时间曲线的面积从时间0到最后观察到的可量化浓度（AUC（0-t））的IV环gam蛋白[时间框架：第1-1天第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 AUC（0-T）将使用描述性统计信息列出和汇总。
- AUC（0-T）除以IV环gam的剂量（AUC（0- T）/d）[时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 AUC（0-T）/d将使用描述性统计信息列出和汇总。
- IV Cipargamin的终端消除半衰期（T^1/2）[时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。将使用描述性统计数据列出和总结半寿命。
- 静脉内给药（CL）的全身性清除（CL）[时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 CL将使用描述性统计数据列出和汇总。
- 静脉消除（VZ）的静脉消除（VZ）的分布体积[时间范围：第1天 - 第8天]将收集基于活性的药代动力学表征的血液样本。 VZ将使用描述性统计数据列出和汇总。
资格标准
| 符合研究资格的年龄： | 6个月以上（儿童，成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
队列1：年龄≥12岁的参与者与中等严重的疟疾，如（俯卧和/或重复呕吐）所定义的，没有其他严重疟疾的迹象（并且具有高疟原虫寄生虫（60,000-250,000寄生虫）
- 随后的队列2至5：在WHO标准和恶性疟原虫寄生虫计数中定义的被诊断为严重疟疾的参与者每µL≥5000
- 队列2：≥12岁的参与者
- 队列3：6- <12岁的参与者
- 队列4：2- <6岁的参与者
- 队列5：年龄≥6个月的参与者 - <2岁
排除标准：
适用于所有队列1至5的排除标准：
- 混合疟原虫感染
- 在筛查后的12小时内，用奎宁或青蒿素衍生物或任何其他抗生素药物或任何具有已知抗疟疾活性的抗生素治疗。
一般而言，严重营养不良的体征/症状一般符合WHO指南：
- 18岁以下：<-3 Z分数WHO的体重/长度/长度（儿童<5岁）或年龄的BMI（5-18岁）或非常低的中Upper ARM圆周（MUAC）（MUAC） <115毫米儿童<12岁，<160mm 12-18岁）或双侧斑点水肿
- 超过18年：BMI <16 kg/m2或MUAC <160mm或双侧斑点水肿
已知的潜在疾病，手术或医疗状况与正在进行的严重疟疾事件无关，并且在参与研究的情况下可能会危及参与者的健康，或者可能改变研究治疗的分布，代谢或排泄。例如：
其他排除标准如下：
队列1的排除标准：
- Alt> 5 x正常范围（ULN）的上限，无论总胆红素的水平如何
- 总胆红素> 3 mg/dl
- 体重<35公斤或> 75公斤
队列2的排除标准：
- 体重<35公斤或> 75公斤
- 由于反复呕吐而没有任何严重疟疾症状，因此被诊断为中度严重疟疾的参与者
队列3至5的排除标准：
- 体重<5 kg
- 由于反复呕吐而没有任何严重疟疾症状，因此被诊断为中度严重疟疾的参与者
联系人和位置
联系人
| 联系人：诺华药品 | +41613241111 | novartis.email@novartis.com | |
| 联系人：诺华药品 |
赞助商和合作者
诺华药品
惠康信任
欧洲和发展中国家临床试验合作伙伴关系（EDCTP）
调查人员
| 研究主任： | 诺华药品 | 诺华药品 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年12月1日 | ||||||||
| 第一个发布日期ICMJE | 2020年12月19日 | ||||||||
| 最后更新发布日期 | 2021年3月12日 | ||||||||
| 估计研究开始日期ICMJE | 2021年8月9日 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2024年2月26日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 在12小时[时间范围：第1天（12小时）]的参与者百分比至少减少了恶性疟原虫（恶性疟原虫）的比例。 在每个收集时间点进行寄生血症评估，将进行抽血。 | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 其他其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | 评估严重恶性疟原虫疟疾的参与者的静脉内环瓜的疗效，耐受性和PK | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 一项自适应，随机，主动控制的，开放标签，顺序组合，多中心研究，以评估静脉内环贺蛋白（KAE609）对成人和儿科参与者的疗效，安全性，耐受性和药代动力学，患有严重的疟原虫（Kae609）-Kae609-kae609-kae609和严重的疟疾） | ||||||||
| 简要摘要 | 这项研究的目的是确定中度严重和严重疟疾的参与者中静脉内环瓜的安全有效剂量。 该研究还打算使用新型的严重疟疾药物发育临床终点来评估临床治疗成功。 严重的疟疾是医疗紧急情况，主要影响非洲的幼儿。可注射的赤臂是治疗严重疟疾的护理标准，并且具有高效。然而，亚洲国家中阿青霉素抗性在恶性疟原虫中的传播对未来对这种威胁生命的疾病的患者的治疗构成了威胁。为了减轻这种风险，疟疾流行国家需要另一种药物。环瓜治疗导致寄生虫包括青蒿素抗性寄生虫。 | ||||||||
| 详细说明 | 不提供 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模型：平行分配 干预模型描述： 这将是一项自适应，多中心，随机，开放标签，顺序的队列研究，对年龄≥12岁的参与者1-2，<12岁至12岁至≥6个月3-5，并诊断为中等严重和严重恶性疟原虫。在队列1-2中，参与者将被随机分为三个治疗臂之一（2剂静脉内环瓜或静脉前苯甲酸盐 - 比较剂）。在队列2之后，将进行临时分析，以进行3-5的队列静脉注射环毒素前进。队列的参与者与3-5的参与者被随机分配给两种治疗臂之一（静脉内环枪抗或静脉前悬醇 - 比较剂）。 掩盖：单个（结果评估者）掩盖说明： 尽管该研究是开放标签的，但是为了最大程度地减少治疗知识，治疗分配，剂量信息，PK/AAG评估时间表和集中数据的潜在影响，以及可能导致系统性无限制的其他数据将无法获得。临床试验小组（CTT）（尤其是临床医生，试验统计学家，试用程序员），直到数据库锁定在同队1-2之后。在临时数据库锁定之后，CTT将对结果没有盲目，但是，将继续以3-5的群体继续进行盲目，直到最终数据库锁定为止。 主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE | 严重的疟疾 | ||||||||
| 干预ICMJE | |||||||||
| 研究臂ICMJE | |||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 尚未招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 252 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2024年2月26日 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2024年2月26日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准： 适用于所有队列1至5的排除标准：
其他排除标准如下： 队列1的排除标准：
队列2的排除标准：
队列3至5的排除标准：
| ||||||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||||||
| 年龄ICMJE | 6个月以上（儿童，成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04675931 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | CKAE609B12201 217692/z/19/z（其他赠款/资金编号：pamafrica赠款中的惠康信托和EDCTP） | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 诺华（诺华制药） | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 诺华药品 | ||||||||
| 合作者ICMJE |
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| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 诺华 | ||||||||
| 验证日期 | 2021年3月 | ||||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
