• 主要结果[时间范围：从入学到疾病进展或不可接受的毒性，评估长达48个月]
  客观响应率（ORR）定义为每个研究部门招募的患者百分比，最佳反应（CR）或部分响应（PR）由盲人独立审查委员会（BIRC）确定。
• 主要结果[时间范围：从随机日期到最早的渐进性疾病（PD），评估长达48个月]
  无进展生存期（PFS）定义为从随机日期到记录疾病进展的第一个日期的时间。

• 次要结果[时间范围：从随机日期到因任何原因而导致死亡的日期，评估长达48个月]
  总体生存（OS）定义为从随机日期到由于任何原因导致死亡日期的时间。
• 次要结果[时间范围：从随机日期到研究结束，评估长达48个月]
  安全性定义为不良事件（AES），严重程度（CTCAE V.5.0），因果关系评估和报告AE的结果的发病率。

• 其他结果指标[时间范围：从公关的第一次或更高的日期到PD的第一个日期，最多可评估48个月]
  响应的持续时间（DOR）定义为PR的第一个日期或BIRC确定到第一次进行性疾病（PD）的时间。
• 其他结果指标[时间范围：评估长达48个月]
  疾病控制率（DCR）定义为在每个研究部门中招募的总患者的比例，其最佳反应，CR，PR或稳定疾病（SD）至少为12周，由BIRC确定，在测试臂和对照组之间进行了比较。

这是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的HBI-8000或安慰剂3期与Nivolumab结合的研究。非青少年或具有新的，进行性脑部转移的患者的合格患者将通过PD-L1表达（阳性，≥5％的表达水平与阴性为阴性，<5％的表达水平）和LDH（正常与升高）来分层。具有新的，进行性脑转移的新的青少年和患者将在单独的层中随机分配。

所有合格的患者将以1：1的比例与测试臂或对照组的比例随机分配。研究治疗将在随机分组的3天内开始。

一个治疗周期包括28天。患者将接受以下治疗之一：

测试臂：HBI-8000 30 mg口服BIW + Nivolumab 480 mg IV Q4W控制组：安慰剂口服BIW + Nivolumab 480 mg 480 mg Q4W Q4W HBI-8000或安慰剂的研究治疗在每周30 mg口服的30 mg（BIW），（BIW），BIW），（BIW），（BIW），BIW）一天中的第一餐大约30分钟。

研究治疗（HBI-8000或安慰剂）将在每28天周期的接下来的几天每周两次进行：

• CXW1：第1天，第4天
• CXW2：第8天，第11天
• CXW3：第15、18天
• CXW4：第22天，25天的研究治疗必须在随机分组后的3天内开始，并持续2年或直到疾病进展（确认），不可接受的毒性或患者撤回同意。

除研究治疗外，根据制造商的区域产品信息插入物和机构的处方实践，将Nivolumab以480 mg IV Q4W的身份在480 mg IV Q4W中施用。对于体重<40 kg的青少年，nivolumab每4周的服用为6 mg/kg。

Nivolumab将在每个周期的第1天进行管理。注意：具有新的，进行性脑转移的新成年人或有或没有新的进行性脑转移的青少年将被随机分为一个单独的队列，以确保与两个臂的平衡随机化。

• 不可切除或转移性黑色素瘤
• 进行性脑转移

• 药物：HBI-8000与Nivolumab结合
  患者将在一天的第一顿饭后大约30分钟开始服用30毫克的HBI-8000，从第1天开始，并按照BIW时间表每3至4天继续。在每个周期的第1天，Nivolumab 480 mg IV将根据OPDIVO®制造商区域产品信息插入物和机构的处方实践来通过静脉输注进行管理。在体重<40 kg的青春期患者中，nivolumab的服用为6 mg/kg Q4W。
  其他名称：用于HBI-8000：Tudicdinostat；用于Nivolumab：Opdivo®
• 药物：安慰剂与Nivolumab结合
  患者将在一天的第一顿饭后大约30分钟开始服用30毫克的安慰剂，从第1天开始，并按照BIW时间表每3至4天继续。在每个周期的第1天，Nivolumab 480 mg IV将根据OPDIVO®制造商区域产品信息插入物和机构的处方实践来通过静脉输注进行管理。在体重<40 kg的青春期患者中，nivolumab的服用为6 mg/kg Q4W。
  其他名称：nivolumab：opdivo®

• 实验：测试臂
  HBI-8000 30 mg口服BIW + Nivolumab 480 mg IV Q4W
  干预：药物：HBI-8000与Nivolumab结合
• 安慰剂比较器：控制臂
  安慰剂口服BIW + Nivolumab 480 mg IV Q4W
  干预：药物：安慰剂与Nivolumab结合

纳入标准：

1. 根据AJCC分期系统（第8版），组织病理学确定的非帝国，III期（不可切除）或IV期（转移性）黑色素瘤的诊断（转移性）
2. 随机化之前，已知的BRAF V600突变状态或同意BRAF V600突变测试。

3. 肿瘤组织可用于中央实验室的PD-L1测试。随机化需要PD-L1表达水平。为了随机分配，根据以下标准，必须将患者归类为PD-L1阳性或PD-L1阴性：

   • PD-L1阳性（≥5％的肿瘤细胞膜染色至少一百个可评估的肿瘤细胞）
   • PD-L1阴性（<5％的肿瘤细胞膜染色至少一百个可评估的肿瘤细胞）。

   注意：如果在筛查阶段开始之前可获得不可切除或转移性部位的肿瘤组织不足，则患者必须同意允许获得其他肿瘤组织以评估生物标志物。

4. 雄性或女性12岁或以上。
5. 年龄≥18岁的ECOG性能状态≤1，12至17岁的Lansky绩效得分≥80％。

6. 至少由Recist 1.1标准定义的一个可测量病变（与用于PD-L1测试的肿瘤组织收集的病变不同）不计算以下情况：

   • 最长的直径≥10mm，CT（切片厚度≤5mm时）；或≥2×切片厚度（当切片厚度> 5 mm时）
   • 病理上肿大的淋巴结：≥15mm的短轴（当切片厚度≤5mm时）
   • 临床：≥10毫米（可以用卡尺准确测量）

7. 除以下情况外，尚未接受抗PD-1，抗PD-L1或其他全身性疗法以进行无法切除或转移性黑色素瘤，但前提是患者已从所有与治疗相关的毒性中恢复过来：

   1. BRAF突变靶向治疗>在研究治疗前4周。
   2. 如果疾病进展/或复发发生在最后剂量后至少6个月发生，则允许使用PD-1或PD-L1抑制剂或抗CTLA-4进行佐剂或新辅助治疗，允许观察到临床上显着的免疫相关毒性，导致治疗导致疾病的治疗疾病的毒性不足。
   3. 辅助干扰素治疗必须在研究治疗给药之前完成> 6周
8. 任何先前的放疗或次要手术必须在第1天给药之前至少2周和1周完成，并从所有相关毒性中恢复

9. 在随机分组前14天内筛选实验室结果：

   1. 血液学：WBC≥3000/μL，中性粒细胞≥1500/μL，血小板≥100×103/μL，血红蛋白≥10.0g/dl独立于输血。可以接受促红细胞生长因子实现血红蛋白（HGB）≥10g/dL的使用是可以接受的。
   2. 使用Cockcroft-Gault公式使用CRCL≥30mL/min。
   3. 除非存在骨转移酶（患有骨转移的患者：碱性磷酸酶<5 x ULN），胆红素≤1.5x uln（除非已知的吉尔伯特氏病，否则胆碱磷酸酶<5 x uln（除非已知的吉尔伯特氏病） ULN），血清白蛋白≥3.0g/dL）。
10. 基线时血清妊娠测试负面因素，具有生育潜力的妇女。
11. 生育潜力的女性（非表面无菌或绝经前女性能够怀孕）和所有雄性（由于潜在的射精药物暴露风险，必须同意在研究开始，在研究期间和5个中使用足够的避孕措施最后剂量的研究药物几个月后。在本试验中，可接受的节育方法包括两种高效的节育方法（由研究者确定；其中一种必须是障碍技术）或禁欲。
12. 有能力理解并愿意签署书面知情同意文件，遵守研究计划的治疗，访问和评估。

排除标准：

1. 对单克隆抗体的3级超敏反应的病史。
2. 先前用PD-1，PD-L1，PD-L2，CTLA-4抑制剂或靶向T细胞共刺激或免疫检查点途径的任何其他药物以无法切除或转移性黑色素瘤进行治疗。
3. 心血管疾病的病史包括：心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会III级或IV级）；在过去6个月内，不稳定的心绞痛或心肌梗塞；或有症状的心律不齐，尽管进行了医疗管理。使用QTCF> 450 ms的男性或女性> 470 ms的QT间隔通过心率校正，或先天长QT综合征。
4. 不受控制的高血压，收缩压（SBP）> 160 mmHg或舒张压（DBP）> 100 mmHg。
5. 患有新，活跃或进行性脑转移或嗜脑膜疾病的患者，除非考虑单独的层次“纳入进行性脑转移的患者”
6. 出血性腹泻，炎症性肠病，活性不受控制的消化性溃疡或肠切除的病史，会影响口服药物的吸收。
7. 除I型糖尿病，甲状腺功能减退症外，仅需要激素替代的甲状腺功能减退症或皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）不需要全身疗法，因此有活跃的，已知或怀疑的自身免疫性疾病。
8. 需要全身疗法的活性非控制细菌，病毒或真菌感染。
9. 已知的艾滋病毒阳性测试史，已知艾滋病。
10. 丙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性。可以进行每个机构实践的进一步调查，以排除主动感染。
11. 患者需要在研究治疗前14天内用皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松或等效物）或其他免疫抑制药物进行慢性全身治疗。允许吸入或局部类固醇或肾上腺替代剂量的剂量≤10mg/天泼尼松等效。
12. 使用另一种研究剂（未在任何适应症中销售的药物或疫苗）28天或进行研究治疗之前使用。如果研究剂是单克隆抗体，则在研究治疗前3个月内
13. 怀孕或母乳喂养的妇女。

14. 第二次恶性肿瘤，除非在2年缓解或局部治愈的癌症中接受治疗意图，没有复发的证据，例如：

    • 基础或鳞状细胞皮肤癌
    • 浅膀胱癌
    • 子宫颈或乳房原位癌
    • 偶然的前列腺癌
    • 非黑色素性皮肤癌
    • 用治疗意图处理的子宫颈的原位癌
    • 用血清前列腺特异性抗原（PSA）<2.0 ng/ml治疗的前列腺癌
15. 患有医疗状况的患者需要使用强细胞色素P450（CYP），CYP3A4诱导剂和抑制剂。
16. 不受控制的肾上腺功能不全或主动慢性肝病。
17. 在计划周期的30天内，已收到已批准的实时疫苗/活疫苗1天1.允许灭活病毒疫苗的疫苗；但是不允许鼻内流感疫苗（例如流感毒素）。
18. 在研究人员认为，基本的医疗状况将使研究治疗危险或掩盖对毒性确定或AE的解释。
19. 不愿意或无法遵守本协议中要求的程序。

• 主要结果[时间范围：从入学到疾病进展或不可接受的毒性，评估长达48个月]
  客观响应率（ORR）定义为每个研究部门招募的患者百分比，最佳反应（CR）或部分响应（PR）由盲人独立审查委员会（BIRC）确定。
• 主要结果[时间范围：从随机日期到最早的渐进性疾病（PD），评估长达48个月]
  无进展生存期（PFS）定义为从随机日期到记录疾病进展的第一个日期的时间。

• 次要结果[时间范围：从随机日期到因任何原因而导致死亡的日期，评估长达48个月]
  总体生存（OS）定义为从随机日期到由于任何原因导致死亡日期的时间。
• 次要结果[时间范围：从随机日期到研究结束，评估长达48个月]
  安全性定义为不良事件（AES），严重程度（CTCAE V.5.0），因果关系评估和报告AE的结果的发病率。

• 其他结果指标[时间范围：从公关的第一次或更高的日期到PD的第一个日期，最多可评估48个月]
  响应的持续时间（DOR）定义为PR的第一个日期或BIRC确定到第一次进行性疾病（PD）的时间。
• 其他结果指标[时间范围：评估长达48个月]
  疾病控制率（DCR）定义为在每个研究部门中招募的总患者的比例，其最佳反应，CR，PR或稳定疾病（SD）至少为12周，由BIRC确定，在测试臂和对照组之间进行了比较。

这是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的HBI-8000或安慰剂3期与Nivolumab结合的研究。非青少年或具有新的，进行性脑部转移的患者的合格患者将通过PD-L1表达（阳性，≥5％的表达水平与阴性为阴性，<5％的表达水平）和LDH（正常与升高）来分层。具有新的，进行性脑转移的新的青少年和患者将在单独的层中随机分配。

所有合格的患者将以1：1的比例与测试臂或对照组的比例随机分配。研究治疗将在随机分组的3天内开始。

一个治疗周期包括28天。患者将接受以下治疗之一：

测试臂：HBI-8000 30 mg口服BIW + Nivolumab 480 mg IV Q4W控制组：安慰剂口服BIW + Nivolumab 480 mg 480 mg Q4W Q4W HBI-8000或安慰剂的研究治疗在每周30 mg口服的30 mg（BIW），（BIW），BIW），（BIW），（BIW），BIW）一天中的第一餐大约30分钟。

研究治疗（HBI-8000或安慰剂）将在每28天周期的接下来的几天每周两次进行：

• CXW1：第1天，第4天
• CXW2：第8天，第11天
• CXW3：第15、18天
• CXW4：第22天，25天的研究治疗必须在随机分组后的3天内开始，并持续2年或直到疾病进展（确认），不可接受的毒性或患者撤回同意。

除研究治疗外，根据制造商的区域产品信息插入物和机构的处方实践，将Nivolumab以480 mg IV Q4W的身份在480 mg IV Q4W中施用。对于体重<40 kg的青少年，nivolumab每4周的服用为6 mg/kg。

Nivolumab将在每个周期的第1天进行管理。注意：具有新的，进行性脑转移的新成年人或有或没有新的进行性脑转移的青少年将被随机分为一个单独的队列，以确保与两个臂的平衡随机化。

• 不可切除或转移性黑色素瘤
• 进行性脑转移

• 药物：HBI-8000与Nivolumab结合
  患者将在一天的第一顿饭后大约30分钟开始服用30毫克的HBI-8000，从第1天开始，并按照BIW时间表每3至4天继续。在每个周期的第1天，Nivolumab 480 mg IV将根据OPDIVO®制造商区域产品信息插入物和机构的处方实践来通过静脉输注进行管理。在体重<40 kg的青春期患者中，nivolumab的服用为6 mg/kg Q4W。
  其他名称：用于HBI-8000：Tudicdinostat；用于Nivolumab：Opdivo®
• 药物：安慰剂与Nivolumab结合
  患者将在一天的第一顿饭后大约30分钟开始服用30毫克的安慰剂，从第1天开始，并按照BIW时间表每3至4天继续。在每个周期的第1天，Nivolumab 480 mg IV将根据OPDIVO®制造商区域产品信息插入物和机构的处方实践来通过静脉输注进行管理。在体重<40 kg的青春期患者中，nivolumab的服用为6 mg/kg Q4W。
  其他名称：nivolumab：opdivo®

• 实验：测试臂
  HBI-8000 30 mg口服BIW + Nivolumab 480 mg IV Q4W
  干预：药物：HBI-8000与Nivolumab结合
• 安慰剂比较器：控制臂
  安慰剂口服BIW + Nivolumab 480 mg IV Q4W
  干预：药物：安慰剂与Nivolumab结合

纳入标准：

1. 根据AJCC分期系统（第8版），组织病理学确定的非帝国，III期（不可切除）或IV期（转移性）黑色素瘤的诊断（转移性）
2. 随机化之前，已知的BRAF V600突变状态或同意BRAF V600突变测试。

3. 肿瘤组织可用于中央实验室的PD-L1测试。随机化需要PD-L1表达水平。为了随机分配，根据以下标准，必须将患者归类为PD-L1阳性或PD-L1阴性：

   • PD-L1阳性（≥5％的肿瘤细胞膜染色至少一百个可评估的肿瘤细胞）
   • PD-L1阴性（<5％的肿瘤细胞膜染色至少一百个可评估的肿瘤细胞）。

   注意：如果在筛查阶段开始之前可获得不可切除或转移性部位的肿瘤组织不足，则患者必须同意允许获得其他肿瘤组织以评估生物标志物。

4. 雄性或女性12岁或以上。
5. 年龄≥18岁的ECOG性能状态≤1，12至17岁的Lansky绩效得分≥80％。

6. 至少由Recist 1.1标准定义的一个可测量病变（与用于PD-L1测试的肿瘤组织收集的病变不同）不计算以下情况：

   • 最长的直径≥10mm，CT（切片厚度≤5mm时）；或≥2×切片厚度（当切片厚度> 5 mm时）
   • 病理上肿大的淋巴结：≥15mm的短轴（当切片厚度≤5mm时）
   • 临床：≥10毫米（可以用卡尺准确测量）

7. 除以下情况外，尚未接受抗PD-1，抗PD-L1或其他全身性疗法以进行无法切除或转移性黑色素瘤，但前提是患者已从所有与治疗相关的毒性中恢复过来：

   1. BRAF突变靶向治疗>在研究治疗前4周。
   2. 如果疾病进展/或复发发生在最后剂量后至少6个月发生，则允许使用PD-1或PD-L1抑制剂或抗CTLA-4进行佐剂或新辅助治疗，允许观察到临床上显着的免疫相关毒性，导致治疗导致疾病的治疗疾病的毒性不足。
   3. 辅助干扰素治疗必须在研究治疗给药之前完成> 6周
8. 任何先前的放疗或次要手术必须在第1天给药之前至少2周和1周完成，并从所有相关毒性中恢复

9. 在随机分组前14天内筛选实验室结果：

   1. 血液学：WBC≥3000/μL，中性粒细胞≥1500/μL，血小板≥100×103/μL，血红蛋白≥10.0g/dl独立于输血。可以接受促红细胞生长因子实现血红蛋白（HGB）≥10g/dL的使用是可以接受的。
   2. 使用Cockcroft-Gault公式使用CRCL≥30mL/min。
   3. 除非存在骨转移酶（患有骨转移的患者：碱性磷酸酶<5 x ULN），胆红素≤1.5x uln（除非已知的吉尔伯特氏病，否则胆碱磷酸酶<5 x uln（除非已知的吉尔伯特氏病） ULN），血清白蛋白≥3.0g/dL）。
10. 基线时血清妊娠测试负面因素，具有生育潜力的妇女。
11. 生育潜力的女性（非表面无菌或绝经前女性能够怀孕）和所有雄性（由于潜在的射精药物暴露风险，必须同意在研究开始，在研究期间和5个中使用足够的避孕措施最后剂量的研究药物几个月后。在本试验中，可接受的节育方法包括两种高效的节育方法（由研究者确定；其中一种必须是障碍技术）或禁欲。
12. 有能力理解并愿意签署书面知情同意文件，遵守研究计划的治疗，访问和评估。

排除标准：

1. 对单克隆抗体的3级超敏反应的病史。
2. 先前用PD-1，PD-L1，PD-L2，CTLA-4抑制剂或靶向T细胞共刺激或免疫检查点途径的任何其他药物以无法切除或转移性黑色素瘤进行治疗。
3. 心血管疾病的病史包括：心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会III级或IV级）；在过去6个月内，不稳定的心绞痛或心肌梗塞；或有症状的心律不齐，尽管进行了医疗管理。使用QTCF> 450 ms的男性或女性> 470 ms的QT间隔通过心率校正，或先天长QT综合征。
4. 不受控制的高血压，收缩压（SBP）> 160 mmHg或舒张压（DBP）> 100 mmHg。
5. 患有新，活跃或进行性脑转移或嗜脑膜疾病的患者，除非考虑单独的层次“纳入进行性脑转移的患者”
6. 出血性腹泻，炎症性肠病，活性不受控制的消化性溃疡或肠切除的病史，会影响口服药物的吸收。
7. 除I型糖尿病，甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症外，仅需要激素替代的甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症或皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或脱发）不需要全身疗法，因此有活跃的，已知或怀疑的自身免疫性疾病。
8. 需要全身疗法的活性非控制细菌，病毒或真菌感染。
9. 已知的艾滋病毒阳性测试史，已知艾滋病。
10. 丙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性。可以进行每个机构实践的进一步调查，以排除主动感染。
11. 患者需要在研究治疗前14天内用皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松或等效物）或其他免疫抑制药物进行慢性全身治疗。允许吸入或局部类固醇或肾上腺替代剂量的剂量≤10mg/天泼尼松等效。
12. 使用另一种研究剂（未在任何适应症中销售的药物或疫苗）28天或进行研究治疗之前使用。如果研究剂是单克隆抗体，则在研究治疗前3个月内
13. 怀孕或母乳喂养的妇女。

14. 第二次恶性肿瘤，除非在2年缓解或局部治愈的癌症中接受治疗意图，没有复发的证据，例如：

    • 基础或鳞状细胞皮肤癌
    • 浅膀胱癌
    • 子宫颈或乳房原位癌
    • 偶然的前列腺癌
    • 非黑色素性皮肤癌
    • 用治疗意图处理的子宫颈的原位癌
    • 用血清前列腺特异性抗原（PSA）<2.0 ng/ml治疗的前列腺癌
15. 患有医疗状况的患者需要使用强细胞色素P450（CYP），CYP3A4诱导剂和抑制剂。
16. 不受控制的肾上腺功能不全或主动慢性肝病。
17. 在计划周期的30天内，已收到已批准的实时疫苗/活疫苗1天1.允许灭活病毒疫苗的疫苗；但是不允许鼻内流感疫苗（例如流感毒素）。
18. 在研究人员认为，基本的医疗状况将使研究治疗危险或掩盖对毒性确定或AE的解释。
19. 不愿意或无法遵守本协议中要求的程序。