• 建议在AML患者中与Azacitidine和Venetoclax共同管理时，建议使用2阶段的Pevonedistat剂量。 [时间范围：最多28天（一个周期），每次剂量队列。这是给出的
  最大耐受性剂量定义为最高剂量水平，在该剂量水平上，前三个治疗受试者中没有一个剂量，或者前六名治疗受试者中的一个剂量不超过剂量限制毒性。
• Pevonedistat，Azacitidine和Venetoclax联合疗法的毒性特征。 [时间范围：最后剂量的研究药物最多30天。这是给出的
  严重不良事件的数量将使用NCI-CTCAE V5标准进行测量。

• 完全缓解率[时间范围：最多五年。这是给出的
  实现完全缓解的受试者的数量。完全缓解的定义如下：骨髓爆炸<5％；没有Auer杆的爆炸；缺乏耗尽疾病；绝对中性粒细胞计数> 1.0 x 10^9/l（1000/μl）;血小板计数> 100 x 10^9/l（100,000/μl）;红细胞输血的独立性。
• 部分血液恢复完全缓解[时间范围：最多五年。这是给出的
  通过部分血液恢复实现完全缓解的受试者的数量。通过部分血液恢复的完全缓解定义为：完全血液恢复（CRH）完全缓解为：

  • 骨髓中<5％的爆炸。
  • 没有疾病的证据。
  • 部分恢复外周血计数。
  • 血小板> 50,000/微晶和绝对中性粒细胞计数> 500/microliter。
• 部分缓解骨髓[时间范围：最多五年。这是给出的
  实现部分缓解骨髓的受试者数量。部分缓解骨髓的定义为：将骨髓爆炸率降低至5％至15％；并减少预处理骨髓爆炸百分比至少50％。
• 形态性白血病自由状态[时间范围：最多五年。这是给出的
  实现形态性白血病状态的患者人数。形态性白血病的自由状态定义为：骨髓爆炸<5％；没有Auer杆的爆炸；缺乏耗尽疾病；无需血液学恢复。
• 完全缓解没有最小残留疾病[时间范围：最多五年。这是给出的
  没有最小残留疾病的CR的患者人数。没有最小残留疾病的完全缓解定义为：通过逆转录酶聚合酶链反应（RT-QPCR）对遗传标记的CR，或MFC负性CR。
• 对Pevonedistat，Azacitidine和Venetoclax联合疗法的反应持续时间。 [时间范围：从响应到复发的时间，最多评估了五年。这是给出的
  患者对没有进行性疾病的治疗反应的时间长度。
• 无事件生存期（EFS）[时间范围：从治疗开始到复发，死亡或最后一次随访的时间，评估长达五年。这是给出的
  Kaplan-Meier方法将用于确定EFS。 EFS将从获得CR/CRI的时间到下一次复发/进展/死亡的时间定义。
• 总生存期（OS）[时间范围：从治疗到死亡或最后一次随访的时间，评估长达五年。这是给出的
  Kaplan-Meier方法将用于确定OS，这是从开始治疗的时候定义的，直到因任何原因而导致死亡。

• 完全缓解率[时间范围：最多五年。这是给出的
  实现完全缓解的受试者的数量。完全缓解的定义如下：骨髓爆炸<5％；没有Auer杆的爆炸；缺乏耗尽疾病；绝对中性粒细胞计数> 1.0 x 109/l（1000/μl）;血小板计数> 100 x 109/l（100,000/μl）;红细胞输血的独立性。
• 部分血液恢复完全缓解[时间范围：最多五年。这是给出的
  通过部分血液恢复实现完全缓解的受试者的数量。通过部分血液恢复的完全缓解定义为：完全血液恢复（CRH）完全缓解为：

  • 骨髓中<5％的爆炸。
  • 没有疾病的证据。
  • 部分恢复外周血计数。
  • 血小板> 50,000/微晶和绝对中性粒细胞计数> 500/microliter。
• 部分缓解骨髓[时间范围：最多五年。这是给出的
  实现部分缓解骨髓的受试者数量。部分缓解骨髓的定义为：将骨髓爆炸率降低至5％至15％；并减少预处理骨髓爆炸百分比至少50％。
• 形态性白血病自由状态[时间范围：最多五年。这是给出的
  实现形态性白血病状态的患者人数。形态性白血病的自由状态定义为：骨髓爆炸<5％；没有Auer杆的爆炸；缺乏耗尽疾病；无需血液学恢复。
• 完全缓解没有最小残留疾病[时间范围：最多五年。这是给出的
  没有最小残留疾病的CR的患者人数。没有最小残留疾病的完全缓解被定义为：CR对RT-QPCR的遗传标记有负性，或者MFC的CR否定性（112）。
• 对Pevonedistat，Azacitidine和Venetoclax联合疗法的反应持续时间。 [时间范围：从响应到复发的时间，最多评估了五年。这是给出的
  患者对没有进行性疾病的治疗反应的时间长度。
• 无事件生存[时间范围：从治疗开始到复发，死亡或最后一次随访时间，评估长达五年。这是给出的
  Kaplan-Meier方法将用于确定EFS。 EFS将从获得CR/CRI的时间到下一次复发/进展/死亡的时间定义。
• 总生存期[时间范围：从治疗到死亡或最后一次随访的时间，评估长达五年。这是给出的
  Kaplan-Meier方法将用于确定OS，这是从开始治疗的时候定义的，直到因任何原因而导致死亡。

研究假设是，在AML患者中，Pevonedistat，Azacitidine和Venetoclax的结合将有效，安全且耐受性良好。

这部分研究的主要目的是确定pevonedistat，azacitidine和venetoclax的建议的2期2剂量（RP2D）。研究人员将使用3+3设计的变体，其中可能会升级和降级。研究的第1阶段部分（剂量降低阶段）至少需要9个和最多24个受试者。剂量限制毒性（DLT）观察期的剂量升级期将在周期1期间。

在下一个适用剂量水平的患者入学之前，所有患者必须完成当前剂量水平的DLT期。数据安全监测委员会将在下一个适用剂量水平开始注册之前审查每个剂量水平的结果。

剂量膨胀阶段

这部分研究的主要目的是确认AML患者中pevonedistat，azacitidine和venetoclax组合的可行性和耐受性。鉴于上述剂量降低阶段将能够建立RP2D，因此剂量扩张阶段将采用此剂量。除了复发/难治性AML患者外，新诊断的AML患者还可以包括在此阶段中，以评估该组合方案的可行性和耐受性。

至少有六名患者将进入剂量膨胀阶段，可以根据安全性和耐受性扩大。

• 药物：偶氮丁丁
  75mg/m^2天1-7给定IV
  其他名称：

  • 5 AZC
  • 5-ac
  • 5-氮杂丁丁
  • 5-azc
  • 阿济丁丁
  • azacytidine，5-
  • 拉达卡米霉素
  • mylosar
  • U-18496
  • 维达扎
• 药物：venetoclax
  周期为1天1，每天200毫克的100毫克周期1天2，1天400毫克，1天3，然后从周期1开始。Venetoclax至少21天，最多28天。口服。
  其他名称：

  • ABT-0199
  • ABT-199
  • ABT199
  • GDC-0199
  • RG7601
  • Venclexta
  • Venclyxto
• 药物：pevonedistat
  3 + 3设计（剂量升级阶段）的剂量在ARM描述中列出。剂量扩张阶段将使用最大耐受剂量。
  其他名称：

  • MLN4924
  • NEDD8激活酶抑制剂MLN4924

• 实验：pevonedistat剂量升级
  这项研究使用了不同的3 + 3设计。将以10 mg/m^2天1、3和5的剂量开始三名患者m^2天1、3和5。如果三分之二的受试者经历了DLT，那么他们将降低一个剂量水平。如果三个经验中的一个受试者在DLT中，则以20 mg/m^2天1、3和5的范围扩展三个受试者，如果六分之一的受试者会经历DLT，则降低一个水平。所有受试者将在指定的剂量和时间安排下接受azacitidine和venetoclax。
  干预措施：

  • 药物：偶氮丁丁
  • 药物：venetoclax
  • 药物：pevonedistat
• 实验：剂量膨胀阶段
  患者将接受从剂量升级阶段确定的建议的2阶段剂量（RP2D）。
  干预措施：

  • 药物：偶氮丁丁
  • 药物：venetoclax
  • 药物：pevonedistat

纳入标准：

• 必须在执行任何与学习相关的程序的情况下不属于标准医疗的一部分之前对自愿书面同意表示同意，并了解该受试者可以随时撤回同意，而不会对未来的医疗保健有利。
• 18岁或以上的男性或女性受试者。
• 患者必须诊断出形态学记录的AML或继发性AML [从先前的疾病中，例如骨髓塑性综合征（MDS）或与治疗相关的AML（T-AML），这是世界卫生组织（WHO）标准所定义的。
• 在剂量降低阶段，只有复发/难治性AML的受试者才有资格。
• 在扩展阶段，具有复发/难治性AML的受试者将符合条件，或者新诊断的AML无法或不愿接受强化诱导化疗的受试者符合条件。
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0-2。
• 临床实验室值以下参数：
• 白蛋白> 2.7 g/dl。
• 总胆红素≤正常（ULN）的机构上限。如果直接胆红素直接≤1.5x，胆红素总> ULN的患者可能会注册。
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×机构ULN。
• 肌酐清除率≥30ml/min（由Cockcroft-Gault公式计算）。
• 白细胞（WBC）计数<25,000/μl在1天1天进行pevonedistat之前。（注意：羟基脲可用于满足此标准。）
• 凝血酶原时间（PT）和部分血栓形成时间（PTT）<1.5机构ULN。
• 女性受试者：
• 在筛查访问前至少一年或
• 是手术无菌的，或
• 如果它们具有生育潜力：
• 同意从签署前剂量的研究药物（不应使用女性和男性避孕药后的四个月），同时练习一种高效方法和另一种有效的避孕方法，同时练习避孕方法。一起），或
• 同意实践真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时。 （周期性的节制[例如，日历，排卵，症状，卵形后方法]戒断，仅杀菌剂和泌乳膜膜不可接受的方法是不可接受的避孕方法）。
• 男性受试者，即使通过手术灭菌（即，状态后切除术），他也是如此：
• 同意在整个研究治疗期内从签署知情同意书到最后一个剂量的研究药物（不应一起使用女性和男性避孕套）或
• 同意实践真正的禁欲，当这与主题的首选和通常的生活方式一致时。 （周期性禁欲[例如，日历，排卵，症状，卵形后，卵后方法的戒断方法]戒断，仅杀菌剂和泌乳闭经闭经是不可接受的避孕方法。）

排除标准：

• 急性临床细胞性白血病。
• 外耗亚只有复发AML。
• 在研究入学前14天内，用全身性抗塑性疗法或辐射进行治疗。允许使用羟基脲用于白细胞减退。受试者必须从每个治疗医师酌情决定的先前治疗的副作用中恢复过来。
• 造血干细胞移植（HCT）在入学后的100天内或在移植后的任何时间或活跃的急性急性移植物抗宿主疾病，需要全身免疫抑制治疗。
• 在研究人员认为，任何严重的医学或精神病疾病都可能干扰研究程序的完成。
• 当前在入学前七天内使用强或中度细胞色素P3A（CYP3A）诱导剂进行全身治疗。
• 任何自发肿瘤裂解综合征（TLS）的证据。
• 根据治疗医师的酌情决定，活跃，显着，不受控制的感染或严重的传染病（细菌，病毒或真菌）。
• 在12个月内诊断出另一种主动恶性肿瘤（需要治疗），除了
• 经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌。
• 经过足够治疗的黑色素瘤2级或更低。
• 宫颈上皮内肿瘤。
• 对子宫颈子宫颈或癌的原位癌进行了充分治疗的原位癌。
• 皮肤的基底细胞癌或皮肤的局部鳞状细胞癌。
• 足够治疗的前列腺癌。
• 威胁生命的疾病，预期寿命<6个月与癌症无关。
• 不符合以下标准的已知艾滋病毒阳性患者：
• 分化簇（CD4）计数> 350个单元/mm^3。
• 无法检测到的病毒负荷。
• 利用非环形（CYP） - 相互作用剂的现代治疗方案维护。
• 没有定义机会感染的史。
• 已知的乙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或怀疑的活性乙型肝炎感染。

注意：患有孤立甲型丙型肝炎的患者核心抗体（即，在负面丙型肝炎表面抗原和阴性丙型肝炎表面抗体的情况下）必须具有无法检测到的乙型肝炎病毒载荷。如果无法检测到的丙型肝炎病毒负荷，则可能包括乙型肝炎阳性的患者。

• 已知的肝肝硬化或严重存在的肝损害
• 已知的心肺疾病定义为：
• 不稳定的心绞痛。
• 充血性心力衰竭[纽约心脏协会（NYHA）III或IV类]。
• 在入学前六个月内，心肌梗死（MI）（患有缺血性心脏病的受试者，例如（ACS），MI和/或血运重建，大于筛查前六个月，并且可能没有心脏症状）。
• 有症状的心肌病。
• 需要药理治疗的临床意义肺动脉高压。
• 临床上的心律不齐。
• 多态性心室纤颤或扭转型的历史。
• 永久性心房颤动[A FIB]，定义为连续的fib≥6个月。
• 持续的fib，定义为持续> 7天和/或在筛查前的四个星期内需要心脏vir。
• 3年级的fib被定义为有症状且无法完全控制的医学或用设备控制（例如起搏器）或消融和
• 阵发性A FIB或<gr 3 A FIB至少六个月的患者只要在稳定方案上控制其速率，就可以注册六个月。
• 受试者患有慢性呼吸系统疾病，需要连续氧或肾脏，神经系统，精神病学，内分泌，代谢，免疫学，肝，心血管疾病或任何其他医疗状况的肾脏病史或研究者认为他/她/她的参与参与的任何其他疾病在这项研究中。
• 除研究药物以外，在研究入学期间或研究期间，使用任何研究药物的治疗。
• 不受控制的高血压（即收缩压> 180毫米Hg，舒张压> 95 mm Hg）。
• 根据机构指南计算的延长速率校正QT（QTC）间隔≥500毫秒。
• 通过超声心动图或放射性核素血管造影评估，左心室射血分数（LVEF）<50％。
• 患有不受控制的凝血病或出血障碍的患者。
• 已知的中度至重度慢性阻塞性肺部疾病，间质性肺疾病和肺纤维化。
• 在研究期间入学或预定的大手术前14天内进行大手术。
• 已知中枢神经系统（CNS）与AML介入。
• 胃肠道（GI）疾病导致无法服用口服药物，吸收不良综合征，影响吸收的先前外科手术，不受控制的炎症性GI疾病（例如克罗恩病，溃疡性结肠炎）。
• 在筛查期间既有哺乳和母乳喂养或生育潜力的女性受试者，又有血清测试阳性的女性。
• 在本研究过程中或接受最后剂量的研究药物后四个月后，打算捐赠卵（OVA）的女​​性受试者。
• 打算在本研究过程中或接受最后剂量学习药物后四个月捐赠精子的男性受试者。
• 从同意当天到整个研究期间，已经食用了葡萄柚，葡萄柚产品，塞维利亚橘子（包括果冻橙色）或星级水果。