理由和意义：

丙戊酸（VPA） - 食品药品监督管理局于1978年引入的用于治疗癫痫发作的分支链羧酸（1）。在接下来的几年中，VPA获得了进一步批准的迹象，以治疗双极性和行为障碍（2），偏头痛预防（3）以及其他精神病学适应症（4）。对VPA的使用越来越大，其可用性及其可用性导致VPA过量患者的患病率提高（5,6）。急性VPA毒性的发生率上升是由于自杀尝试，意外摄入或随后VPA剂量增量而产生的，以达到所需的治疗效果（7）。急性VPA毒性是一种紧急状况，通常存在中枢神经系统（CNS）抑郁症（5）。在轻度中毒中，与200 mg/kg的VPA摄入有关，通常发生镇静和嗜睡（6）；虽然在与400 mg/kg或更多摄入相关的严重VPA中毒中，威胁生命的事件可能会成为呼吸抑郁症，代谢性酸中毒，脑病，血液动力学不稳定性和大脑水肿，可能会昏迷甚至死亡 - 如果没有治疗 - 及时（5,8）。血清VPA浓度是诊断和确定毒性严重程度的最具功能工具。支持护理以及早期使用活性木炭（AC）（AC）（仅在摄入后早期出现）的早期胃净化，除静脉内（IV）给药左旋多氨酸（L-肉碱）外，还可以确保足够的气道保护治疗，但仍未将药物列为急性VPA中毒的特定解毒剂（5,9）。

碳青霉烯是一组β-内酰胺抗生素，由于对抗生素的耐药性，由于抗生素的抗性，需要在经验和确定的治疗中使用越来越多的需求（10）。众多病例报告（11-13），回顾性观察性研究（14-19）和评论（20-22）表明，VPA和Carbapenem抗生素的合并使用 - 梅Meropenem（16）（23） - 药物相互作用可以显着降低VPA血清浓度（24）。一项回顾性试验包括36名患者得出结论，Meropemenem给药后，VPA平均值±SEM血清浓度从50.8±4.5 µg/ml降至9.9±2.1 µg/mL（P <.001），平均降低为82.1％±2.7％（182.1％） ），尽管最近的一项前瞻性观察试验确定血清VPA水平的平均下降范围为80％（49％-99％）（23）。然而，尽管VPA毒性与致命事件的报告已有20多年了，但只有少数病例报告记录了成功将MeropeNem作为VPA中毒的解毒剂的成功使用（25-27）。迄今为止，尚未进行随机控制试验。

具体目的：确定MeropeNem是否有效治疗急性VPA毒性，这表现为通过降低VPA血浆水平和/或增强的意识。

假设：通过提供较低的血清VPA浓度和/或更好的意识水平来确认Meropenem与标准护理结合使用标准护理有效地管理VPA中毒；与仅标准护理相反。

背景：VPA是一种具有精神病症状的抗癫痫药（28）。 VPA急性中毒是在致命药物暴露中列出的危急情况，中枢神经系统的毒性是最常见的表现，可能会发展为呼吸抑郁症和/或昏迷（5）。 2018年，美国毒物控制中心协会（AAPCC）有毒暴露监视系统（TESS）数据库报告了7699个VPA暴露，其中：2079年在医疗保健设施中进行了治疗，87例导致重大毒性，19例导致死亡（29例）（29例） ）。这些数据表明，VPA中毒已成为毒理学家日益关注的领域。

支持性护理和确保足够的气道保护是治疗的基石；然而，没有药物指定为管理VPA中毒的解毒剂（5）。碳青霉烯抗生素通过抑制其抑制酰基肽水解酶抑制负责将水解丙戊酸重新吸收到VPA活性分子的重新吸收的酰基肽水解酶，从而增强了VPA的清除率（21）。利用VPA和碳青霉烯之间的这种公认的药物相互作用，导致使用过程中VPA血清浓度显着下降（15,17,23），我们建议给予MeropeNem（Carbapenems Group的成员）通过达到VPA较低水平和/或增强警觉性来管理VPA毒性；与标准护理相比。

研究设计和方法论：

研究变量的操作定义：

VPA毒性：以高于60 mg/kg/天的剂量摄入VPA，血清VPA浓度高于100 µg/mL的治疗阈值和/或改变的感觉。

标准护理：涵盖支持性护理：静脉输液，气管插管的施用，用于改变索引改变的患者气道，仅在发生癫痫发作的情况下才能进行苯二氮卓类药物，并且在高ammon症病例中应施用100 mg/kg IV。

主要结果：评估两个研究组之间的血清VPA浓度。次要结果：根据安慰剂和治疗组中的格拉斯哥昏迷量表（GCS）评估患者的意识水平。

研究设计和位置：这是一种多中心，随机（1：1），双盲，安慰剂对照研究，使用简单的随机样品技术将合格的患者随机分为两组，每个患者都会接受：IV MeropeNem 1Gram每8张与标准护理一起数小时；或安慰剂以及标准护理。计算机生成的随机数表将用于将患者分配给治疗或安慰剂组。我们将使参与者和评估医师不知道治疗。该研究将在埃及的三个毒物控制中心（PCC）进行：（1）Ain Shams大学医院的毒物控制中心； （2）亚历山大大学医院的毒物控制中心； （3）塔塔大学医院的毒物控制中心。我们将在研究启动之前获得他们的机构审查委员会和/或道德委员会的批准，以制定研究方案。

干预措施和监测：每两到四个小时评估的串行VPA血清浓度，直到注意到稳定的显着下降水平，而每天三次根据GC进行神经系统状况评估。

样本量和功率：基于VPA毒性水平，报告了平均VPA血清水平为378.3 mg/ml±310.2 mg/mL（7），在MeropeNem给药后，血清VPA水平的平均下降为80％（18,23）（18,23） 。由于这些数据，我们估计至少需要48名患者来确认这种作用（α= 5％，功率为90％）。

研究期限：回顾埃及PCC的年度报告，一年中，一个PCC在2011年接受了44例VPA毒性病例（30）。因此，估计一年的持续时间足以对埃及的三个PCC进行研究。

提出的统计分析：数据将作为平均值±标准偏差或四分位间范围的中位数表示。两组之间的差异将使用独立的样本t检验或Mann-Whitney U检验进行测试。使用CHI Square测试和T-Test（适用）将单变量分析比较MeropeNem组和安慰剂组之间的不同人口统计数据，将使用线性回归来调整混杂因素。该分析将根据处理原则的意图进行。

差异仅在p <0.05时被认为是显着的，并且将使用Stata统计软件（版本16.0）进行统计分析。

研究局限性：1）患有癫痫病史的患者可能发生VPA过量。 MeropeNem是一种具有癫痫发作潜力的药物，但癫痫病史和肾功能下降的患者主要癫痫发作。同时，免疫能力患者的总癫痫发作率为0.7％（24）。建议降低肾脏剂量的高年龄和/或肾功能不全的患者。

除了癫痫患者外，还要敦促除了床边数字脑电图（EEG）示踪剂外，还要遵守推荐的剂量方案。

2）这项研究的结果仅适用于具有研究纳入标准的患者，应进行进一步的研究以涵盖排除的标准人群。

预期的结果：通过标准护理的美培农将通过达到较低的VPA血清浓度和/或较高的GC中位数的平均血清浓度来表现出有效性，表示改善了感觉良好；与仅标准护理相比。

• 实验：MeropeNem
  Meropenem 1克每8小时静脉注射一次
  干预：药物：MeropeNem注射
• 安慰剂比较器：安慰剂
  安慰剂每8小时静脉注射
  干预：药物：MeropeNem注射

纳入标准：

• 如果年龄在18岁以上，将包括VPA毒性的患者。患者本人应提供知情同意；只有发生变化的想法可能会阻碍这种程序的情况，才能发生家庭成员。

排除标准：

• 如果出现在VPA摄入后一小时，将被排除在外，并接受AC进行胃净化，因为它可能会降低VPA生物利用度。

理由和意义：

丙戊酸（VPA） - 食品药品监督管理局于1978年引入的用于治疗癫痫发作的分支链羧酸（1）。在接下来的几年中，VPA获得了进一步批准的迹象，以治疗双极性和行为障碍（2），偏头痛预防（3）以及其他精神病学适应症（4）。对VPA的使用越来越大，其可用性及其可用性导致VPA过量患者的患病率提高（5,6）。急性VPA毒性的发生率上升是由于自杀尝试，意外摄入或随后VPA剂量增量而产生的，以达到所需的治疗效果（7）。急性VPA毒性是一种紧急状况，通常存在中枢神经系统（CNS）抑郁症（5）。在轻度中毒中，与200 mg/kg的VPA摄入有关，通常发生镇静和嗜睡（6）；虽然在与400 mg/kg或更多摄入相关的严重VPA中毒中，威胁生命的事件可能会成为呼吸抑郁症，代谢性酸中毒，脑病，血液动力学不稳定性和大脑水肿，可能会昏迷甚至死亡 - 如果没有治疗 - 及时（5,8）。血清VPA浓度是诊断和确定毒性严重程度的最具功能工具。支持护理以及早期使用活性木炭（AC）（AC）（仅在摄入后早期出现）的早期胃净化，除静脉内（IV）给药左旋多氨酸（L-肉碱）外，还可以确保足够的气道保护治疗，但仍未将药物列为急性VPA中毒的特定解毒剂（5,9）。

碳青霉烯是一组β-内酰胺抗生素，由于对抗生素的耐药性，由于抗生素的抗性，需要在经验和确定的治疗中使用越来越多的需求（10）。众多病例报告（11-13），回顾性观察性研究（14-19）和评论（20-22）表明，VPA和Carbapenem抗生素的合并使用 - 梅Meropenem（16）（23） - 药物相互作用可以显着降低VPA血清浓度（24）。一项回顾性试验包括36名患者得出结论，Meropemenem给药后，VPA平均值±SEM血清浓度从50.8±4.5 µg/ml降至9.9±2.1 µg/mL（P <.001），平均降低为82.1％±2.7％（182.1％） ），尽管最近的一项前瞻性观察试验确定血清VPA水平的平均下降范围为80％（49％-99％）（23）。然而，尽管VPA毒性与致命事件的报告已有20多年了，但只有少数病例报告记录了成功将MeropeNem作为VPA中毒的解毒剂的成功使用（25-27）。迄今为止，尚未进行随机控制试验。

具体目的：确定MeropeNem是否有效治疗急性VPA毒性，这表现为通过降低VPA血浆水平和/或增强的意识。

假设：通过提供较低的血清VPA浓度和/或更好的意识水平来确认Meropenem与标准护理结合使用标准护理有效地管理VPA中毒；与仅标准护理相反。

背景：VPA是一种具有精神病症状的抗癫痫药（28）。 VPA急性中毒是在致命药物暴露中列出的危急情况，中枢神经系统的毒性是最常见的表现，可能会发展为呼吸抑郁症和/或昏迷（5）。 2018年，美国毒物控制中心协会（AAPCC）有毒暴露监视系统（TESS）数据库报告了7699个VPA暴露，其中：2079年在医疗保健设施中进行了治疗，87例导致重大毒性，19例导致死亡（29例）（29例） ）。这些数据表明，VPA中毒已成为毒理学家日益关注的领域。

支持性护理和确保足够的气道保护是治疗的基石；然而，没有药物指定为管理VPA中毒的解毒剂（5）。碳青霉烯抗生素通过抑制其抑制酰基肽水解酶抑制负责将水解丙戊酸重新吸收到VPA活性分子的重新吸收的酰基肽水解酶，从而增强了VPA的清除率（21）。利用VPA和碳青霉烯之间的这种公认的药物相互作用，导致使用过程中VPA血清浓度显着下降（15,17,23），我们建议给予MeropeNem（Carbapenems Group的成员）通过达到VPA较低水平和/或增强警觉性来管理VPA毒性；与标准护理相比。

研究设计和方法论：

研究变量的操作定义：

VPA毒性：以高于60 mg/kg/天的剂量摄入VPA，血清VPA浓度高于100 µg/mL的治疗阈值和/或改变的感觉。

标准护理：涵盖支持性护理：静脉输液，气管插管的施用，用于改变索引改变的患者气道，仅在发生癫痫发作的情况下才能进行苯二氮卓类药物，并且在高ammon症病例中应施用100 mg/kg IV。

主要结果：评估两个研究组之间的血清VPA浓度。次要结果：根据安慰剂和治疗组中的格拉斯哥昏迷量表（GCS）评估患者的意识水平。

研究设计和位置：这是一种多中心，随机（1：1），双盲，安慰剂对照研究，使用简单的随机样品技术将合格的患者随机分为两组，每个患者都会接受：IV MeropeNem 1Gram每8张与标准护理一起数小时；或安慰剂以及标准护理。计算机生成的随机数表将用于将患者分配给治疗或安慰剂组。我们将使参与者和评估医师不知道治疗。该研究将在埃及的三个毒物控制中心（PCC）进行：（1）Ain Shams大学医院的毒物控制中心； （2）亚历山大大学医院的毒物控制中心； （3）塔塔大学医院的毒物控制中心。我们将在研究启动之前获得他们的机构审查委员会和/或道德委员会的批准，以制定研究方案。

干预措施和监测：每两到四个小时评估的串行VPA血清浓度，直到注意到稳定的显着下降水平，而每天三次根据GC进行神经系统状况评估。

样本量和功率：基于VPA毒性水平，报告了平均VPA血清水平为378.3 mg/ml±310.2 mg/mL（7），在MeropeNem给药后，血清VPA水平的平均下降为80％（18,23）（18,23） 。由于这些数据，我们估计至少需要48名患者来确认这种作用（α= 5％，功率为90％）。

研究期限：回顾埃及PCC的年度报告，一年中，一个PCC在2011年接受了44例VPA毒性病例（30）。因此，估计一年的持续时间足以对埃及的三个PCC进行研究。

提出的统计分析：数据将作为平均值±标准偏差或四分位间范围的中位数表示。两组之间的差异将使用独立的样本t检验或Mann-Whitney U检验进行测试。使用CHI Square测试和T-Test（适用）将单变量分析比较MeropeNem组和安慰剂组之间的不同人口统计数据，将使用线性回归来调整混杂因素。该分析将根据处理原则的意图进行。

差异仅在p <0.05时被认为是显着的，并且将使用Stata统计软件（版本16.0）进行统计分析。

研究局限性：1）患有癫痫病史的患者可能发生VPA过量。 MeropeNem是一种具有癫痫发作潜力的药物，但癫痫病史和肾功能下降的患者主要癫痫发作。同时，免疫能力患者的总癫痫发作率为0.7％（24）。建议降低肾脏剂量的高年龄和/或肾功能不全的患者。

除了癫痫患者外，还要敦促除了床边数字脑电图（EEG）示踪剂外，还要遵守推荐的剂量方案。

2）这项研究的结果仅适用于具有研究纳入标准的患者，应进行进一步的研究以涵盖排除的标准人群。

预期的结果：通过标准护理的美培农将通过达到较低的VPA血清浓度和/或较高的GC中位数的平均血清浓度来表现出有效性，表示改善了感觉良好；与仅标准护理相比。

• 实验：MeropeNem
  Meropenem 1克每8小时静脉注射一次
  干预：药物：MeropeNem注射
• 安慰剂比较器：安慰剂
  安慰剂每8小时静脉注射
  干预：药物：MeropeNem注射

纳入标准：

• 如果年龄在18岁以上，将包括VPA毒性的患者。患者本人应提供知情同意；只有发生变化的想法可能会阻碍这种程序的情况，才能发生家庭成员。

排除标准：

• 如果出现在VPA摄入后一小时，将被排除在外，并接受AC进行胃净化，因为它可能会降低VPA生物利用度。