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安洛替尼联合妥普利单抗治疗难治性和晚期软组织肉瘤

追踪信息
First Submitted Date

2019年11月20日

First Posted Date

2019年11月21日

最后更新发布日期

2019年11月21日

Estimated Study Start Date

十一月30,2019

预计主要完成日期

2020年10月1日(主要结果测量的最终数据收集日期)

当前的主要结果指标
(提交:2019年11月20日)

客观缓解率[时间范围:时间范围:不耐受毒性或PD的每42天(最多24个月)]

客观缓解率定义为根据实体肿瘤缓解评估标准(RECIST)版本1.1证实有完全缓解(CR)或部分缓解(PR)证据的受试者在进展或进一步治疗之前的百分比。

Original Primary Outcome Measures

与当前相同

变更记录

没有更改发布

当前的次要成果指标
(提交:2019年11月20日)

  • 无进展生存期[时间范围:时间范围:直到进行性疾病(PD)或死亡(最多24个月)]
    无进展生存期被定义为从研究治疗的第一剂到客观疾病进展或因任何原因导致死亡的第一个日期之间的时间。
  • 总生存期[时间范围:时间范围:从随机分组到死亡(最多24个月)]
    总生存期定义为直至因任何原因死亡的时间。
  • 疾病控制率[时间范围:时间范围:每42天,直至不耐受毒性或PD(长达24个月)]
    定义为根据RECIST 1.1具有已记录的完全缓解,部分缓解和稳定疾病(CR + PR + SD)的患者比例。

Original Secondary Outcome Measures

与当前相同

当前其他预定结果指标

不提供

其他原先预定的成果措施

不提供

描述性信息
Brief Title

安洛替尼联合妥普利单抗治疗难治性和晚期软组织肉瘤

Official Title

Anlotinib联合Toripalimab治疗难治性和晚期软组织肉瘤的单臂开放式II期研究

简要总结

软组织肉瘤(STS)是一种相对罕见的恶性肿瘤,其发生率为1-2 / 100000。对于无法切除或广泛传播的晚期STS,联合临床试验是获得循证医学证据的最佳方法。

多靶受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)安洛替尼对各种组织学类型的STS有效,安全性是可以接受的。 TKIs可以逆转耐药性或免疫测定抑制剂的无效性,联合治疗已在多种肿瘤中显示出初步疗效。

由于难治性和晚期STS的不良预后,目前尚无标准的二线治疗。因此,基于原始靶向药物的联合疗法将在未来得到更多的关注。我们将重点探讨在标准治疗失败后,将安洛替尼和托利帕单抗单克隆抗体联合用于晚期,难治性和进行性软组织肉瘤的可行性,并期待进一步提高软组织肉瘤的疗效。

详细说明

软组织肉瘤(STS)是一种相对罕见的恶性肿瘤。对于复发/远处转移/不可切除的晚期软组织肉瘤患者,标准疗法为阿霉素和异环磷酰胺联合化疗,但效果有限。

以抗血管生成靶向药物为代表的靶向药物在肉瘤的治疗中具有一定的临床益处。其中,多靶受体酪氨酸激酶抑制剂安洛替尼对各种组织类型的STS有效,安全性是可以接受的。先前的临床研究发现,阿洛替尼对多种实体瘤具有一定的作用,包括甲状腺癌,肺癌,软组织肉瘤和肾癌。 2016年,一项II期临床研究评估了Anlotinib晚期STS(尤其是滑膜肉瘤和肺泡软组织肉瘤)的疗效和安全性。该研究纳入了154例可评估疗效的患者,ORR为10.13%,中位PFS为5.63个月。即使这样,靶向药物的有限功效仍然是瓶颈。对于晚期不可切除或广泛分布的软组织肉瘤,联合临床试验是获得循证医学证据的最佳方法。

近年来,已报道抗PD-1抗体在实体瘤中是有效的治疗方法,其临床应用也日益广泛。抗PD-1抗体Toripalimab最近也已上市,其临床应用前景广阔。抗PD-1抗体与靶向疗法相结合也被证明效果更好。多项体外研究表明,低剂量抗血管生成靶向药物可减少缺氧,增加CD8 + T细胞浸润,减少非小细胞肺癌中与肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)募集并减少肿瘤和血清。 TGF-β的水平增加,从而增强抗PD-1抗体的作用并显着抑制肿瘤的生长和转移。同时,通过评估联合疗法在其他肿瘤中的治疗效果,我们旨在研究靶向抗血管生成的药物与抗PD-1抗体联合在肉瘤治疗中具有相当大的潜力。

目前,抗血管生成靶向药物与抗PD-1抗体联合用于肿瘤治疗的许多临床试验正在进行或将要进行,但是抗PD-1抗体与安洛替尼的临床研究尚未开始。针对上述问题,本研究旨在探讨抗PD-1抗体在难治性和晚期一线治疗失败的STS患者中的疗效并评估其安全性,从而为患者提供STS更好的治疗选择。

Study Type

介入

Study Phase

阶段2

Study Design

干预模型:单组分配
遮罩:无(打开标签)
主要目的:治疗

Condition

肉瘤,软组织

Intervention

药物:Anlotinib和toripalimab

每天口服安洛替尼12mg,持续2周,持续1周;每三周服用240毫克托利帕单抗(固定剂量)。每三周重复一次。患有疾病控制(CR + PR + SD)且可耐受的不良反应的患者继续服用药物,直到研究人员得出结论,患者不适合继续药物治疗或疗效评估为疾病进展(PD)。在治疗期间不能给予其他抗肿瘤治疗。
其他名称:盐酸安洛替尼

Study Arms

实验性:Anlotinib联合Toripalimab

每天口服安洛替尼12mg,持续2周,持续1周;每三周服用240毫克托利帕单抗(固定剂量)。
干预措施:药物:Anlotinib和toripalimab

出版物*

不提供

招聘信息
Recruitment Status

尚未招聘

预计入学人数
(提交:2019年11月20日)

70

Original Estimated Enrollment

与当前相同

Estimated Study Completion Date

2021年1月15日

预计主要完成日期

2020年10月1日(主要结果测量的最终数据收集日期)

Eligibility Criteria

入选标准:

  1. 患者自愿参加研究并签署知情同意书,并具有良好的依从性和后续性。
  2. 年龄在18-70岁之间的男性或女性患者,ECOG PS评分:0至2分;预期生存期超过3个月。
  3. 根据RECIST 1.1通过组织学诊断的所有晚期软组织肉瘤,一线治疗失败或不能耐受一线治疗,至少有一个根据RECIST 1.1可测量的病变,包括滑膜肉瘤,平滑肌肉肉瘤,肺泡软组织肉瘤,未分化的多形性肉瘤/恶性肿瘤纤维组织细胞瘤,脂肪肉瘤,纤维肉瘤,透明细胞肉瘤,血管肉瘤,上皮样肉瘤,恶性周围神经鞘瘤,未分化肉瘤,皮肤纤维肉瘤,炎性肌成纤维细胞肉瘤,恶性孤立性纤维瘤。但是,可以一线治疗以下类型:肺泡软组织肉瘤,高分化/去分化/多形性脂肪肉瘤,透明细胞肉瘤;
  4. 可以通过磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)获得过去3个月中至少一个可根据RECIST 1.1版进行测量并且至少在1个方向(需要记录的最大直径)上的目标病变,常规CT≥20 mm或螺旋CT≥10 mm。
  5. 治疗后7天内主要器官功能符合以下标准:

    • 血液常规检查标准(14天内无输血):血红蛋白(HB)≥90g/ L;中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109 / L;血小板(PLT)≥80×109 / L.
    • 生化检验应符合以下标准:总胆红素(TBIL)≤正常上限(ULN)的1.5倍;丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶AST≤2.5ULN,如发生肝转移,则ALT和AST≤5ULN;血清肌酐(Cr)≤1.5ULN或肌酐清除率(CCr)≥60ml / min;
    • 多普勒超声评估:左心室射血分数(LVEF)≥正常低(50%)。
  6. 育龄妇女必须在入组前7天内采取可靠的避孕措施并进行妊娠试验(血清或尿液),结果为阴性,并且愿意在试验期间和最后一次给药后8周内使用适当的方法测试药物。对于男性,必须在试验期间和最后一次服用试验药物后的8周内同意适当的避孕方法或手术绝育方法。

排除标准:

  1. 先前接受过anlotinib或抗PD-1 / PD-L1抗体治疗的患者。
  2. 在5年内已超过或目前患有其他恶性肿瘤,但原位治愈的子宫颈癌,非黑素瘤皮肤癌和浅表性膀胱肿瘤[Ta(非侵入性肿瘤),Tis(原位癌)和T1(肿瘤浸润性基底膜)]。
  3. 计划在入组前或研究期间4周内使用细胞毒性疗法,信号转导抑制剂,免疫疗法(或在接受测试药物之前6周内使用丝裂霉素C)。入组前4周内进行了放射修复放疗(EF-RT)或有限野放疗,以在分组前2周内评估肿瘤病变。
  4. 由于任何先前治疗的毒性均未达到CTC AE 1级以上,因此不包括脱发。
  5. 影响口服药物的多种因素(例如无法吞咽,慢性腹泻和肠梗阻)和对症治疗是无法控制的。
  6. 伴有胸腔积液或腹水,引起呼吸综合征(≥CTC AE 2级呼吸困难[2级呼吸困难是指短期活动不足;影响日常生活的器械活动]),对症治疗是无法控制的。
  7. 活动中枢神经系统(CNS)转移具有临床症状,包括脑水肿,类固醇需求或进行性疾病。先前接受过脑或脑膜转移治疗的患者必须在临床上稳定(磁共振成像[MRI]至少在4周内无新发或扩大转移的证据),并停止全身性类固醇的免疫抑制剂量(> 10 Mg /天)泼尼松或当量)至少在研究药物给药前2周。
  8. 最佳药物治疗后甲状腺功能异常的患者。
  9. 患有任何严重和/或无法控制的疾病的患者,包括:

    • 高血压和正常的抗高血压药物水平无法控制(3个月内):收缩压> 140 mmHg,舒张压> 90 mmHg。
    • 临床上重要的心血管和脑血管疾病,包括但不限于入选前6个月内的严重急性心肌梗塞,不稳定或严重的心绞痛或冠状动脉搭桥手术,充血性心力衰竭(纽约心脏协会(NYHA)> 2),室性心律失常需要医疗干预,左室射血分数(LVEF)<50%。具有I级或更高级别的心肌缺血或心肌梗塞,心律不齐(包括QTC≥480ms)和≥2级充血性心力衰竭(纽约心脏协会(NYHA)分类);
    • 活动性或不受控制的严重感染(≥CTC AE 2级感染);
    • 先前或当前肺纤维化,间质性肺炎,尘肺,放射性肺炎,药物相关性肺炎,严重肺功能受损等病史的客观证据。
    • 肝硬化,失代偿性肝病,活动性肝炎或慢性肝炎需要抗病毒治疗;
    • 肾衰竭需要血液透析或腹膜透析;
    • 有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史的患者,包括但不限于以下患者:肝炎,肺炎,葡萄膜炎,结肠炎(炎性肠病),垂体炎症,血管炎,肾炎,甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退,白癜风患者除外解决或解决儿童哮喘/特应性疾病。需要间歇性使用支气管扩张药或其他医学干预措施的哮喘也应排除在外。
    • 免疫缺陷病的病史包括人类免疫缺陷病毒(HIV)或其他获得性或先天性免疫缺陷病或活动性肝炎(转氨酶不符合,乙型肝炎病毒(HBV)DNA≥104 / ml或丙型肝炎病毒)血清阳性(HCV)RNA≥103 / ml或更高);慢性乙型肝炎的HBV DNA <2000 IU / ml(<104 / ml)携带者必须在整个研究期间接受抗病毒治疗。
    • 需要针对可吸收局部皮质类固醇的全身性或并发性医学状况使用免疫抑制剂或免疫抑制剂。在研究药物给药之前的2周内,禁止使用大于10 mg /天的泼尼松或同等剂量。注意:允许静脉内注射类固醇与预防过敏的目的。
    • 糖尿病控制不良(空腹血糖(FBG)> 10mmol / L);
    • 尿常规表明尿蛋白≥++,并确认24小时尿蛋白定量> 1.0 g;
    • 癫痫发作并需要治疗的患者;
    • 异常凝血(INR> 1.5或凝血酶原时间(PT)> ULN + 4秒或APTT> 1.5 ULN),具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗;注意:凝血酶原时间的国际标准化在比值比(INR)≤1.5的前提下,低剂量肝素(成人每天高达60万至12,000 U)或低剂量阿司匹林(每日剂量≤100 mg)为允许用于预防目的。
  10. 分组前28天内进行重大外科手术治疗,切开活检或重大外伤。
  11. 影像学研究表明,肿瘤侵犯了重要的血管周围,或者患者可能在后续研究中侵入重要的血管并引起致命的出血。
  12. 不论严重程度都有出血或病史的迹象的患者;分组前4周内出血或出血事件≥CTCAE 3的患者伤口未愈合,溃疡或骨折。
  13. 活动/静脉血栓形成在6个月内发生,例如脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作),深静脉血栓形成和肺栓塞。
  14. 在筛选访视期间或在预定的第一个给药日期发生活动性感染或不明原因的发烧> 38.5°C(取决于对象决定招募患有肿瘤热的对象)。
  15. 有精神药物滥用史且无法戒烟或患有精神疾病的人。
  16. 在4周内参加了其他抗肿瘤药物临床试验。
  17. 根据研究人员的判断,有些人患有严重危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病。

Sex/Gender

符合学习条件的性别: 所有

Ages

18岁至70岁(成人,老年人)

Accepts Healthy Volunteers

没有

Contacts

Contact: Xing Zhang 020-87343383 zhangxing@sysucc.org.cn

Listed Location Countries

不提供

删除位置的国家

 

行政信息
NCT Number

NCT04172805

Other Study ID Numbers

SunYat-senU-anlotinib&pd-1

有数据监控委员会

不提供

美国FDA管制产品

研究美国FDA管制的药品: 没有
研究美国FDA管制的器械产品: 没有

IPD Sharing Statement

不提供

责任方

Xing Zhang, Sun Yat-sen University

Study Sponsor

中山大学

Collaborators

不提供

Investigators

不提供

PRS帐户

中山大学

验证日期

2019年十一月

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