这项研究是IB期，开放标签，单臂，自适应多中心临床研究。这项研究的目标人群是复发/难治性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤（MM）的患者。患者将在第二次复发和超越（第三次治疗及以后）中确定对MM的诊断，并根据IMWG标准进行可测量的疾病。患者将需要暴露于Lenalidomide和蛋白酶体抑制剂。将用环磷酰胺 - 甲状腺素 - 塞米松（CPD）与Daratumumab（Dara）结合治疗患者，以确定最大耐受剂量（MTD），剂量限制毒性（DLT）和建议的II期剂量（RP2D）。

每28天周期的1-21天，将以三剂量的4、3和2mg口服pomalidomide。将在28天周期的第1天重复治疗，直到疾病进展，不可接受的毒性，撤回同意，医师的决定或赞助商决定终止研究的决定，以先发生为准。

主要目标1.确定可以安全地用DARA和环磷酰胺安全施用的Pomalidomide的MTD和RP2D。

主要终点

1.确定在CPD的第一个周期内与DARA在每个剂量水平上结合使用DLT的发生率。

次要目标

1. 评估CPD-DARA方案的安全性和耐受性。
2. 评估功效措施。次要终点

1.安全将通过标准临床和实验室测试（血液学，血清化学）评估。不良事件等级将由NCI CTCAE（国家癌症研究所共同术语标准的不良事件标准）定义。

2.将测量以下功效终点：i。 CPD-DARA六个循环后，在研究治疗结束时进行完全响应（CR）。

ii。最佳总体响应。 iii。 CPD-DARA六个周期后，残留疾病（MRD）负率最小。 iv。在6个月零2年时，无进展生存（PFS）和总生存期（OS）。

v。响应的时间。探索性目标

1. 评估CPD-DARA治疗对患者报告的结果和生活质量的影响。
2. 根据IMWG（国际骨髓瘤工作组）在高风险与标准风险患者中的功效。
3. 疾病控制率（DCR）。探索性终点

1.评估CPD-DARA治疗对患者报告的结果和生活质量的影响，如在研究开始时完成的每个研究治疗周期和完成研究治疗时所完成的FACT-G和MYPOS问卷所评估。

2.根据IMWG高风险的功效（由ISS 3和/或高风险的细胞遗传学发现定义，包括T（4; 14），T（14; 16; 16）和DEL17P与标准风险患者。

3.疾病控制率（DCR）定义为稳定疾病或更好。

• 药物：daratumumab
  daratumumab（1,800毫克）将每周一次地下注射一次2周（周期1-2），然后每2周一次进行4个周期（周期3-6），并遵循此（周期7个周期），患者每四个星期将接受一次Daratumumab。
  其他名称：Darzalez
• 药物：环磷酰胺
  在研究中，所有队列的每日50毫克的环磷酰胺将以PO给药。
• 药物：Pomalidomide
  在每个28天周期的第1-21天，将对POMALIDOMIDE进行PO。剂量将由患者入学的剂量水平指定。
  其他名称：

  • POMALYST
  • imnovid
• 药物：地塞米松
  地塞米松将在每28天周期的第1、8、15和22天以40毫克的po施用。

纳入标准：

1. 必须签署知情同意书，以表明他或她了解研究和所有涉及的程序，并确认他或她愿意参加。
2. 年龄≥18岁。

3. 根据IMWG标准，确认骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤的诊断和可测量的疾病，定义为：

   • 骨髓中的单克隆浆细胞≥10％或活检证明了浆细胞瘤和
   • 可测量的疾病如下所定义：
   • IgG骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤：血清单克隆副蛋白（M蛋白）水平≥1.0g/dL或尿液M蛋白水平≥200mg/24小时；
   • IgA，IgE，IgD或IgM骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤：血清M蛋白水平≥0.5G/DL或尿液M蛋白水平≥200mg/24小时；
   • 轻链骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤在血清或尿液中没有可测量的疾病：血清免疫球蛋白游离光链≥10mg/dL和异常的血清免疫球蛋白Kappa Lambda游离光链比率。
4. ECOG性能状态≤2（附录B）。
5. 患有复发的患者（在最后一系列治疗中达到稳定疾病或更好的疾病）患有由IMWG标准附录C或难治性疾病患者定义的进行性疾病的疾病（他们未能达到反应[稳定疾病（SD）或更好的患者） ]到他们的最后一系列治疗）。
6. 患者已经接受了两种或多个先前的治疗线（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物（IMID）），但不超过五个（诱导，巩固，ASCT维持被认为是单线治疗，以实现这项研究的目的）。还可以包括事先接触DARA和/或Pomalidomide的患者。

7. 患者必须在筛查期内符合以下标准的研究前实验室结果：

   1. 血红蛋白≥8g/dL（允许填充红细胞的输血来实现这一目标）。
   2. 中性粒细胞计数≥1.5×109/L（允许G-CSF在筛查前长达7天）。
   3. AST和Alt≤2.5×正常上限。
   4. 计算出的肌酐清除率≥30ml/min/1.73m2（Cockcroft -Gault方程）附录F。
   5. <50％的骨髓核细胞为浆细胞的患者的血小板计数≥75x 109/L（> 50×109/L，否则）。

8. 具有育儿潜力的妇女或具有育儿潜力妇女的男性伴侣的患者必须同意通过签署知情同意书的同时使用两种适当/可靠的避孕方法，直到上次研究药物管理后至少6个月。育种潜力的女性（FCBP）是一名女性：1）在某个时候达到了初潮，2）没有进行子宫切除术或双侧卵巢切除术或3）并非自然而然的绝经后（癌症治疗后的膜性治疗都不排除育儿的育儿。潜力）至少连续24个月（即连续24个月内的任何时间都有月经）。合适的避孕方法包括：

   1. 与排卵抑制（口腔，经腔，透皮）相关的联合（雌激素和孕激素）的荷尔蒙避孕药
   2. 与抑制排卵（口服，可注射和植入）相关的仅孕激素避孕
   3. 宫内装置（IUD）或宫内激素 - 释放系统（IUS），，
   4. 双侧管阻塞
   5. 成功进行了流动性合作伙伴
   6. 性欲。此外，除非该妇女进行了子宫切除术，否则需要患者或其伴侣使用避孕套（即使男性患者或伴侣进行了成功的血管切除术）。
9. 必须在身体和心理上能够接受治疗，并遵守该协议中概述的时间表。

排除标准：

1. 预期寿命<3个月。
2. 同种异体干细胞随时移植。
3. 自体干细胞移植在周期1天1天之前的12周内。
4. NCI CTCAE版本5.0定义的周围神经病（≥2级）。
5. 骨髓瘤的脑膜或中枢神经系统（CNS）受累。
6. 急性或慢性活动病毒感染（HEP B，HEP C，HIV），全身真菌感染和寄生虫感染。
7. 需要抗生素的急性主动感染。
8. 可能干扰研究程序或结果的当前医学或精神病疾病或疾病。
9. 慢性阻塞性肺部疾病，在1秒内强迫呼气量（FEV1）<50％的预测正常。慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者将需要在纳入研究之前进行FEV1测试。
10. 中度或严重的持续性哮喘，或当前不受控制的哮喘附录G。
11. 严重的慢性肝病的诊断> cairhosos分类为儿童 - 皮格评分。

12. 重大心脏病包括：

    1. 在注册前1年内或不稳定 /不受控制的IHD。
    2. NYHA≥2个附录H的心力衰竭。
    3. 心脏雅里亚（CTCAE 5级版本≥3或临床意义的ECG异常）。
    4. 筛选12铅ECG显示基线QTCF> 470毫秒。
13. 已知过敏，对硼或甘露醇，皮质类固醇，单克隆抗体或人蛋白或其赋形剂或治疗方案的任何成分（请参阅IB/SMPC）的已知过敏，过敏或不耐受。
14. 在筛查期间五年内患有任何先前或同时出现的浸润性恶性肿瘤（骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤除外），除了经过足够治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，子宫颈癌，局部化的前列腺腺瘤诊断为局部化腺癌。年份，没有生化衰竭的证据或患者接受了潜在治疗疗法的其他癌症，并且没有证据表明该疾病已有10年了。
15. 患者在注册后的4周内接受了研究药物或使用了侵入性医疗装置。
16. 患者在周期1天1天的4周内进行了最近的大型手术。
17. 1天1天14天内的治疗辐射。
18. 明显的吸收不良状态。半乳糖不耐症，LAPP乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的罕见遗传性问题。
19. 胃溃疡和十二指肠溃疡。
20. 已知的AL淀粉样变性。
21. 在过去的100天内或在循环系统抗体的存在下，与LMWH的低敏性肝素（LMWH）或阿司匹林相比，具有低分子量肝素（LMWH）或阿司匹林的禁忌症出血的高风险，包括最近的（<12周出血性中风，胃肠道溃疡，出现高出出血风险的恶性肿瘤，最近（<4周）的脑，脊柱或眼科手术，已知或疑似的食管杂志，动脉衰落，血管畸形，血管性畸形动脉瘤或主要的脑内或脑内异常。
22. 现场疫苗接种疫苗。
23. 骨arrow aplasia。
24. 尿路感染。
25. 细胞毒性化学疗法或放射疗法的急性尿路上皮毒性。
26. 尿液流出阻塞。
27. 患者是一名孕妇，母乳喂养，或计划在参加这项研究时或在治疗方案的最后剂量后6个月内怀孕。或者，患者是一个计划在本研究中或在治疗方案的最后剂量后6个月内纳入孩子的男人。

• Janssen Pharmaceuticals
• Celgene

这项研究是IB期，开放标签，单臂，自适应多中心临床研究。这项研究的目标人群是复发/难治性骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤（MM）的患者。患者将在第二次复发和超越（第三次治疗及以后）中确定对MM的诊断，并根据IMWG标准进行可测量的疾病。患者将需要暴露于Lenalidomide和蛋白酶体抑制剂。将用环磷酰胺 - 甲状腺素 - 塞米松（CPD）与Daratumumab（Dara）结合治疗患者，以确定最大耐受剂量（MTD），剂量限制毒性（DLT）和建议的II期剂量（RP2D）。

每28天周期的1-21天，将以三剂量的4、3和2mg口服pomalidomide。将在28天周期的第1天重复治疗，直到疾病进展，不可接受的毒性，撤回同意，医师的决定或赞助商决定终止研究的决定，以先发生为准。

主要目标1.确定可以安全地用DARA和环磷酰胺安全施用的Pomalidomide的MTD和RP2D。

主要终点

1.确定在CPD的第一个周期内与DARA在每个剂量水平上结合使用DLT的发生率。

次要目标

1. 评估CPD-DARA方案的安全性和耐受性。
2. 评估功效措施。次要终点

1.安全将通过标准临床和实验室测试（血液学，血清化学）评估。不良事件等级将由NCI CTCAE（国家癌症研究所共同术语标准的不良事件标准）定义。

2.将测量以下功效终点：i。 CPD-DARA六个循环后，在研究治疗结束时进行完全响应（CR）。

ii。最佳总体响应。 iii。 CPD-DARA六个周期后，残留疾病（MRD）负率最小。 iv。在6个月零2年时，无进展生存（PFS）和总生存期（OS）。

v。响应的时间。探索性目标

1. 评估CPD-DARA治疗对患者报告的结果和生活质量的影响。
2. 根据IMWG（国际骨髓瘤工作组）在高风险与标准风险患者中的功效。
3. 疾病控制率（DCR）。探索性终点

1.评估CPD-DARA治疗对患者报告的结果和生活质量的影响，如在研究开始时完成的每个研究治疗周期和完成研究治疗时所完成的FACT-G和MYPOS问卷所评估。

2.根据IMWG高风险的功效（由ISS 3和/或高风险的细胞遗传学发现定义，包括T（4; 14），T（14; 16; 16）和DEL17P与标准风险患者。

3.疾病控制率（DCR）定义为稳定疾病或更好。

• 药物：daratumumab
  daratumumab（1,800毫克）将每周一次地下注射一次2周（周期1-2），然后每2周一次进行4个周期（周期3-6），并遵循此（周期7个周期），患者每四个星期将接受一次Daratumumab。
  其他名称：Darzalez
• 药物：环磷酰胺
  在研究中，所有队列的每日50毫克的环磷酰胺将以PO给药。
• 药物：Pomalidomide
  在每个28天周期的第1-21天，将对POMALIDOMIDE进行PO。剂量将由患者入学的剂量水平指定。
  其他名称：

  • POMALYST
  • imnovid
• 药物：地塞米松
  地塞米松将在每28天周期的第1、8、15和22天以40毫克的po施用。

纳入标准：

1. 必须签署知情同意书，以表明他或她了解研究和所有涉及的程序，并确认他或她愿意参加。
2. 年龄≥18岁。

3. 根据IMWG标准，确认骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤的诊断和可测量的疾病，定义为：

   • 骨髓中的单克隆浆细胞≥10％或活检证明了浆细胞瘤和
   • 可测量的疾病如下所定义：
   • IgG骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤：血清单克隆副蛋白（M蛋白）水平≥1.0g/dL或尿液M蛋白水平≥200mg/24小时；
   • IgA，IgE，IgD或IgM骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤：血清M蛋白水平≥0.5G/DL或尿液M蛋白水平≥200mg/24小时；
   • 轻链骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤在血清或尿液中没有可测量的疾病：血清免疫球蛋白游离光链≥10mg/dL和异常的血清免疫球蛋白Kappa Lambda游离光链比率。
4. ECOG性能状态≤2（附录B）。
5. 患有复发的患者（在最后一系列治疗中达到稳定疾病或更好的疾病）患有由IMWG标准附录C或难治性疾病患者定义的进行性疾病的疾病（他们未能达到反应[稳定疾病（SD）或更好的患者） ]到他们的最后一系列治疗）。
6. 患者已经接受了两种或多个先前的治疗线（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物（IMID）），但不超过五个（诱导，巩固，ASCT维持被认为是单线治疗，以实现这项研究的目的）。还可以包括事先接触DARA和/或Pomalidomide的患者。

7. 患者必须在筛查期内符合以下标准的研究前实验室结果：

   1. 血红蛋白≥8g/dL（允许填充红细胞的输血来实现这一目标）。
   2. 中性粒细胞计数≥1.5×109/L（允许G-CSF在筛查前长达7天）。
   3. AST和Alt≤2.5×正常上限。
   4. 计算出的肌酐清除率≥30ml/min/1.73m2（Cockcroft -Gault方程）附录F。
   5. <50％的骨髓核细胞为浆细胞的患者的血小板计数≥75x 109/L（> 50×109/L，否则）。

8. 具有育儿潜力的妇女或具有育儿潜力妇女的男性伴侣的患者必须同意通过签署知情同意书的同时使用两种适当/可靠的避孕方法，直到上次研究药物管理后至少6个月。育种潜力的女性（FCBP）是一名女性：1）在某个时候达到了初潮，2）没有进行子宫切除术或双侧卵巢切除术或3）并非自然而然的绝经后（癌症治疗后的膜性治疗都不排除育儿的育儿。潜力）至少连续24个月（即连续24个月内的任何时间都有月经）。合适的避孕方法包括：

   1. 与排卵抑制（口腔，经腔，透皮）相关的联合（雌激素和孕激素）的荷尔蒙避孕药
   2. 与抑制排卵（口服，可注射和植入）相关的仅孕激素避孕
   3. 宫内装置（IUD）或宫内激素 - 释放系统（IUS），，
   4. 双侧管阻塞
   5. 成功进行了流动性合作伙伴
   6. 性欲。此外，除非该妇女进行了子宫切除术，否则需要患者或其伴侣使用避孕套（即使男性患者或伴侣进行了成功的血管切除术）。
9. 必须在身体和心理上能够接受治疗，并遵守该协议中概述的时间表。

排除标准：

1. 预期寿命<3个月。
2. 同种异体干细胞随时移植。
3. 自体干细胞移植在周期1天1天之前的12周内。
4. NCI CTCAE版本5.0定义的周围神经病（≥2级）。
5. 骨髓瘤的脑膜或中枢神经系统（CNS）受累。
6. 急性或慢性活动病毒感染（HEP B，HEP C，HIV），全身真菌感染和寄生虫感染。
7. 需要抗生素的急性主动感染。
8. 可能干扰研究程序或结果的当前医学或精神病疾病或疾病。
9. 慢性阻塞性肺部疾病，在1秒内强迫呼气量（FEV1）<50％的预测正常。慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者将需要在纳入研究之前进行FEV1测试。
10. 中度或严重的持续性哮喘，或当前不受控制的哮喘附录G。
11. 严重的慢性肝病的诊断> cairhosos分类为儿童 - 皮格评分。

12. 重大心脏病包括：

    1. 在注册前1年内或不稳定 /不受控制的IHD。
    2. NYHA≥2个附录H的心力衰竭。
    3. 心脏雅里亚（CTCAE 5级版本≥3或临床意义的ECG异常）。
    4. 筛选12铅ECG显示基线QTCF> 470毫秒。
13. 已知过敏，对硼或甘露醇，皮质类固醇，单克隆抗体或人蛋白或其赋形剂或治疗方案的任何成分（请参阅IB/SMPC）的已知过敏，过敏或不耐受。
14. 在筛查期间五年内患有任何先前或同时出现的浸润性恶性肿瘤（骨髓瘤' target='_blank'>多发性骨髓瘤除外），除了经过足够治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，子宫颈癌，局部化的前列腺腺瘤诊断为局部化腺癌。年份，没有生化衰竭的证据或患者接受了潜在治疗疗法的其他癌症，并且没有证据表明该疾病已有10年了。
15. 患者在注册后的4周内接受了研究药物或使用了侵入性医疗装置。
16. 患者在周期1天1天的4周内进行了最近的大型手术。
17. 1天1天14天内的治疗辐射。
18. 明显的吸收不良状态。半乳糖不耐症，LAPP乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的罕见遗传性问题。
19. 胃溃疡和十二指肠溃疡。
20. 已知的AL淀粉样变性。
21. 在过去的100天内或在循环系统抗体的存在下，与LMWH的低敏性肝素（LMWH）或阿司匹林相比，具有低分子量肝素（LMWH）或阿司匹林的禁忌症出血的高风险，包括最近的（<12周出血性中风，胃肠道溃疡，出现高出出血风险的恶性肿瘤，最近（<4周）的脑，脊柱或眼科手术，已知或疑似的食管杂志，动脉衰落，血管畸形，血管性畸形动脉瘤或主要的脑内或脑内异常。
22. 现场疫苗接种疫苗。
23. 骨arrow aplasia。
24. 尿路感染。
25. 细胞毒性化学疗法或放射疗法的急性尿路上皮毒性。
26. 尿液流出阻塞。
27. 患者是一名孕妇，母乳喂养，或计划在参加这项研究时或在治疗方案的最后剂量后6个月内怀孕。或者，患者是一个计划在本研究中或在治疗方案的最后剂量后6个月内纳入孩子的男人。

• Janssen Pharmaceuticals
• Celgene