• 转移性胰管腺癌
• 同源重组缺乏（HRD）

• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab 200 mg IV每3周。在最初的6个月（8个周期）之后，每6周在C9D1 pembrolizumab 400 mg IV上。
• 药物：Olaparib
  Olaparib 300毫克每天两次口服（极性）作为维持疗法。在最初的6个月（8个周期）之后，每天口服两次C9D1 Olaparib 300毫克。

• 实验：队列A：核心HRD
  患有病原性种系或三个核心同源性重组基因（HR-GENES） - （BRCA1/2或PALB2）的患者在两次连续成像评估中对第一线或二线铂疗法有稳定或反应疾病的患者在至少4个月的时间里，有资格纳入队列A。
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：Olaparib
• 实验：队列B：非核心HRD
  具有致病性体细胞或种系非核心14小时改变的患者（ATM，BAP1，BARD1，BLM，BRM，BRIP1，CHEK2，FAM175A，FAM175A，FANCA，FANCA，FANCC，FANCC，NBN，RAD50，RAD51，RAD51，RAD51C，RTEL1）在两次连续的成像评估中，在至少4个月的一线或二线铂疗法上有资格纳入队列B。
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：Olaparib
• 实验：队列C：铂敏感
  在队列A和B中没有任何上述HR基因改变的患者具有铂敏感性的患者，该患者至少在4个期间定义为最佳总体反应（BOR）的部分反应（PR）或完全反应（CR）几个月的基于铂的治疗。如果符合铂标准的部分响应，则候选A或B的候选HR基因不明意义的变体将有资格获得队列C。
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：Olaparib

纳入标准：

1. 这是一线或二线设置中的铂金维护试验。

   参与者必须在当前的一线或二线白金治疗转移性疾病时患有稳定的疾病或反应疾病。

2. 男性或女性患有细胞学或组织学确认的转移性胰腺癌患者，具有同源重组基因改变或铂敏感性。

   患者将根据他们的遗传改变和临床反应分配给人群。患者分层为不同的队列将按更大的规范同源重组基因（HR-GENE）顺序排列。例如，符合A和B队列标准的患者将被分配为A组，而不是B.队列将被CLIA批准的NGS或MSK Impract A Part A或C定义为遵循。

   • 队列A：具有致病性系或体细胞改变的患者的3个核心HR基因（BRCA1/2或PALB2），他们在两次连续的成像中对一线或二线白金疗法具有稳定或反应性疾病，至少在至少4次评估中月份有资格纳入队列A。
   • 队列B：致病性体细胞或种系非核14小时改变的患者（ATM，BAP1，BARD1，BLM，BLM，BRIP1，CHEK2，CHEK2，FAM175A，FAN175A，FANCA，FANCA，FANCC，NBN，NBN，RAD50，RAD51，RAD51，RAD51，RAD51C，RTEL1），他们具有稳定或在两次连续的成像评估中对一线或二线白金疗法的反应疾病至少有资格纳入队列B。
   • 队列C：具有铂敏感性的队列A和B中包含的任何上述HR基因改变的患者，在最佳总体反应（BOR）中定义为部分反应（PR）或完全反应（CR）（CR）至少4个月以铂为基础治疗。如果符合铂标准的部分响应，则候选A或B的候选HR基因不明意义的变体将有资格获得队列C。
   • 来自队列A和B以上17 hr基因的未知意义（VUS）或良性多态性的变体被认为是非致病性的，将被排除在同类A或B中。但是，如果参与者可以证明患者可以被认为是合格的。用于队列C.
3. 如果辅助治疗的最后日期> 6个月，并且参与者在铂疗法上的稳定或反应疾病，并且符合上述基因组或铂敏感性标准，则在治愈手术后的复发是符合条件的。
4. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）绩效状态0-2。

5. 患者必须具有正常的器官和骨髓功能，在进行研究治疗前28天内测量如下：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/μL
   • 血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/la
   • 血小板≥100000/μl
   • 总胆红素≤2×ULN
   • AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5×ULN（如果肝转移为≤5×ULN）
   • 肌酐≤2×ULN
6. 具有可测量疾病和/或不可衡量或无疾病的患者在基线时通过CT评估（或禁忌CT的MRI）的患者符合条件。

7. 绝经后或有生育潜力的妇女的非儿童身份的证据：尿液或血清妊娠试验。绝经后定义为：

   • 停止外源性荷尔蒙治疗后，鼻肢1年或更长时间
   • 在50岁以下女性的绝经后范围内的葡萄糖激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平
   • 辐射诱导的卵形切除术，最后一个月经> 1年前
   • 自上次月经以来，化学疗法诱导的更年期间隔超过1年
   • 手术灭菌（双侧卵形切除术或子宫切除术）

排除标准：

1. 转移性PDAC的一线或二线白金上的疾病进展。
2. 患有第二次（或更多）原发性癌症的患者，例外：经过足够治疗的非甲状腺瘤皮肤癌，经过治疗的子宫颈原位癌，原位导管癌（DCIS），1期癌症或低级淋巴瘤经过治疗，没有证明，没有证据表明疾病，并且在研究进入之前不需要任何主动治疗
3. 在24小时或长期QT综合征的家族史内检测到QTC≥450毫秒的静电心电图≥450毫秒。如果EKG证明QTC≥450毫秒，则只有在重复出现QTC≤450毫秒的情况下，患者才有资格。
4. 患有骨髓增生综合征/急性髓细胞性白血病或暗示MDS/AML的患者。
5. 先前的同种异体骨髓移植。
6. 有症状不受控制的脑转移患者。扫描以确认缺乏脑转移的情况是不需要资格的。只要在治疗前至少4周开始，患者可以在研究之前和期间接受稳定的皮质类固醇，并且类固醇剂量<10 mg/天。脊髓压缩的患者除非考虑过针对这种情况和临床稳定疾病的确定治疗28天。
7. 无法吞咽口服药物的患者和可能干扰吸收研究药物的胃肠道疾病的患者。
8. 诊断免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制治疗，在第一次剂量研究药物之前的7天内。
9. 免疫功能低下的患者，例如，人们对人类免疫缺陷病毒（HIV）的血清学阳性患者。

10. 患有已知活性肝炎的患者（即乙型肝炎或C）。

    1. 活性丙型肝炎病毒（HBV）由已知的HBV表面抗原（HBSAG）结果定义。患有过去或分辨的HBV感染的患者（定义为乙型肝炎的存在和HBSAG的不存在）是符合条件的。
    2. 仅当聚合酶链反应对HCV RNA阴性时，乙型肝炎病毒（HCV）阳性的患者才有资格。
    3. 有活性结核病的已知史（结核芽孢杆菌）。
11. 任何先前用任何PARP抑制剂（包括Olaparib）的治疗。
12. 任何抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2剂的先前治疗。
13. 在开始治疗前2周接受了全身治疗
14. 除非至少2周或5个半衰期的研究剂在第一次剂量研究治疗之前，否则任何最近的研究剂的患者均不符合资格。
15. 在第一次剂量研究治疗前30天内，无需参加研究。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水甲菌/带状疱疹，黄热病，狂犬病，BCG和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
16. 在过去的两年中不允许使用全身治疗的活动自身免疫性疾病（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。
17. 姑息放射疗法必须在第1天周期前14天或更长时间完成。
18. 如果参与者在筛查前的4周内接受了重大手术，则必须在开始研究治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中充分恢复。
19. 由于先前的疗法≤Grade1或基线，参与者必须从所有AE中恢复过来。 ≤Grade2神经病的参与者可能符合条件。 ≤Grade2脱发的参与者也可能符合条件。
20. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (eg itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (eg ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil).开始之前所需的冲洗期为2周。
21. 同意使用已知的强（例如苯巴比妥，enzalutamide，苯乙霉素，利福平，利福平，利福丁，卡马西平，奈韦拉平和圣约翰麦芽汁）或中度CYP3A诱导剂（EG Bosentan，Efavirenz，Modafinil）。开始前的冲洗期为5周，enzalutamide或苯巴比妥为3周，其他药物为3周。

• 转移性胰管腺癌
• 同源重组缺乏（HRD）

• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab 200 mg IV每3周。在最初的6个月（8个周期）之后，每6周在C9D1 pembrolizumab 400 mg IV上。
• 药物：Olaparib
  Olaparib 300毫克每天两次口服（极性）作为维持疗法。在最初的6个月（8个周期）之后，每天口服两次C9D1 Olaparib 300毫克。

• 实验：队列A：核心HRD
  患有病原性种系或三个核心同源性重组基因（HR-GENES） - （BRCA1/2或PALB2）的患者在两次连续成像评估中对第一线或二线铂疗法有稳定或反应疾病的患者在至少4个月的时间里，有资格纳入队列A。
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：Olaparib
• 实验：队列B：非核心HRD
  具有致病性体细胞或种系非核心14小时改变的患者（ATM，BAP1，BARD1，BLM，BRM，BRIP1，CHEK2，FAM175A，FAM175A，FANCA，FANCA，FANCC，FANCC，NBN，RAD50，RAD51，RAD51，RAD51C，RTEL1）在两次连续的成像评估中，在至少4个月的一线或二线铂疗法上有资格纳入队列B。
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：Olaparib
• 实验：队列C：铂敏感
  在队列A和B中没有任何上述HR基因改变的患者具有铂敏感性的患者，该患者至少在4个期间定义为最佳总体反应（BOR）的部分反应（PR）或完全反应（CR）几个月的基于铂的治疗。如果符合铂标准的部分响应，则候选A或B的候选HR基因不明意义的变体将有资格获得队列C。
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：Olaparib

纳入标准：

1. 这是一线或二线设置中的铂金维护试验。

   参与者必须在当前的一线或二线白金治疗转移性疾病时患有稳定的疾病或反应疾病。

2. 男性或女性患有细胞学或组织学确认的转移性胰腺癌患者，具有同源重组基因改变或铂敏感性。

   患者将根据他们的遗传改变和临床反应分配给人群。患者分层为不同的队列将按更大的规范同源重组基因（HR-GENE）顺序排列。例如，符合A和B队列标准的患者将被分配为A组，而不是B.队列将被CLIA批准的NGS或MSK Impract A Part A或C定义为遵循。

   • 队列A：具有致病性系或体细胞改变的患者的3个核心HR基因（BRCA1/2或PALB2），他们在两次连续的成像中对一线或二线白金疗法具有稳定或反应性疾病，至少在至少4次评估中月份有资格纳入队列A。
   • 队列B：致病性体细胞或种系非核14小时改变的患者（ATM，BAP1，BARD1，BLM，BLM，BRIP1，CHEK2，CHEK2，FAM175A，FAN175A，FANCA，FANCA，FANCC，NBN，NBN，RAD50，RAD51，RAD51，RAD51，RAD51C，RTEL1），他们具有稳定或在两次连续的成像评估中对一线或二线白金疗法的反应疾病至少有资格纳入队列B。
   • 队列C：具有铂敏感性的队列A和B中包含的任何上述HR基因改变的患者，在最佳总体反应（BOR）中定义为部分反应（PR）或完全反应（CR）（CR）至少4个月以铂为基础治疗。如果符合铂标准的部分响应，则候选A或B的候选HR基因不明意义的变体将有资格获得队列C。
   • 来自队列A和B以上17 hr基因的未知意义（VUS）或良性多态性的变体被认为是非致病性的，将被排除在同类A或B中。但是，如果参与者可以证明患者可以被认为是合格的。用于队列C.
3. 如果辅助治疗的最后日期> 6个月，并且参与者在铂疗法上的稳定或反应疾病，并且符合上述基因组或铂敏感性标准，则在治愈手术后的复发是符合条件的。
4. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）绩效状态0-2。

5. 患者必须具有正常的器官和骨髓功能，在进行研究治疗前28天内测量如下：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/μL
   • 血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/la
   • 血小板≥100000/μl
   • 总胆红素≤2×ULN
   • AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5×ULN（如果肝转移为≤5×ULN）
   • 肌酐≤2×ULN
6. 具有可测量疾病和/或不可衡量或无疾病的患者在基线时通过CT评估（或禁忌CT的MRI）的患者符合条件。

7. 绝经后或有生育潜力的妇女的非儿童身份的证据：尿液或血清妊娠试验。绝经后定义为：

   • 停止外源性荷尔蒙治疗后，鼻肢1年或更长时间
   • 在50岁以下女性的绝经后范围内的葡萄糖激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平
   • 辐射诱导的卵形切除术，最后一个月经> 1年前
   • 自上次月经以来，化学疗法诱导的更年期间隔超过1年
   • 手术灭菌（双侧卵形切除术或子宫切除术）

排除标准：

1. 转移性PDAC的一线或二线白金上的疾病进展。
2. 患有第二次（或更多）原发性癌症的患者，例外：经过足够治疗的非甲状腺瘤皮肤癌，经过治疗的子宫颈原位癌，原位导管癌（DCIS），1期癌症或低级淋巴瘤经过治疗，没有证明，没有证据表明疾病，并且在研究进入之前不需要任何主动治疗
3. 在24小时或长期QT综合征的家族史内检测到QTC≥450毫秒的静电心电图≥450毫秒。如果EKG证明QTC≥450毫秒，则只有在重复出现QTC≤450毫秒的情况下，患者才有资格。
4. 患有骨髓增生综合征/急性髓细胞性白血病或暗示MDS/AML的患者。
5. 先前的同种异体骨髓移植。
6. 有症状不受控制的脑转移患者。扫描以确认缺乏脑转移的情况是不需要资格的。只要在治疗前至少4周开始，患者可以在研究之前和期间接受稳定的皮质类固醇，并且类固醇剂量<10 mg/天。脊髓压缩的患者除非考虑过针对这种情况和临床稳定疾病的确定治疗28天。
7. 无法吞咽口服药物的患者和可能干扰吸收研究药物的胃肠道疾病的患者。
8. 诊断免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制治疗，在第一次剂量研究药物之前的7天内。
9. 免疫功能低下的患者，例如，人们对人类免疫缺陷病毒（HIV）的血清学阳性患者。

10. 患有已知活性肝炎的患者（即乙型肝炎或C）。

    1. 活性丙型肝炎病毒（HBV）由已知的HBV表面抗原（HBSAG）结果定义。患有过去或分辨的HBV感染的患者（定义为乙型肝炎的存在和HBSAG的不存在）是符合条件的。
    2. 仅当聚合酶链反应对HCV RNA阴性时，乙型肝炎病毒（HCV）阳性的患者才有资格。
    3. 有活性结核病的已知史（结核芽孢杆菌）。
11. 任何先前用任何PARP抑制剂（包括Olaparib）的治疗。
12. 任何抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2剂的先前治疗。
13. 在开始治疗前2周接受了全身治疗
14. 除非至少2周或5个半衰期的研究剂在第一次剂量研究治疗之前，否则任何最近的研究剂的患者均不符合资格。
15. 在第一次剂量研究治疗前30天内，无需参加研究。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水甲菌/带状疱疹，黄热病，狂犬病，BCG和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
16. 在过去的两年中不允许使用全身治疗的活动自身免疫性疾病（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。
17. 姑息放射疗法必须在第1天周期前14天或更长时间完成。
18. 如果参与者在筛查前的4周内接受了重大手术，则必须在开始研究治疗之前从干预措施中的毒性和/或并发症中充分恢复。
19. 由于先前的疗法≤Grade1或基线，参与者必须从所有AE中恢复过来。 ≤Grade2神经病的参与者可能符合条件。 ≤Grade2脱发的参与者也可能符合条件。
20. Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (eg itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (eg ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil).开始之前所需的冲洗期为2周。
21. 同意使用已知的强（例如苯巴比妥，enzalutamide，苯乙霉素，利福平，利福平，利福丁，卡马西平，奈韦拉平和圣约翰麦芽汁）或中度CYP3A诱导剂（EG Bosentan，Efavirenz，Modafinil）。开始前的冲洗期为5周，enzalutamide或苯巴比妥为3周，其他药物为3周。