• 救援吗啡使用[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  吗啡救援的使用（无论将减少，没有变化或增加）。这将通过移动应用程序或个人日记使用气壳人工智能对此进行监控。
• 短暂疼痛清单（BPI）[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  患者的功能状况和满意度将通过短暂疼痛清单（BPI）的变化来衡量。 （0 =无疼痛; 10 =您能想象的尽可能糟糕）；没有评分算法，但是“最严重的疼痛”或四个严重性项目的算术平均值可以用作疼痛严重程度的度量；七个干扰项目的算术平均值可以用作疼痛干扰的量度。
• 更改患者健康问卷（PHQ9）[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  使用患者健康问卷（PHQ9）在注册时和每次访问时使用患者健康问卷（PHQ9）的变化。它将九个抑郁标准中的每个标准分为“ 0”（根本不是）为“ 3”（几乎每天）。
• 分离性麻醉药（SERSDA）的副作用评级量表[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  分离性麻醉药（SERSDA）在注册时和每次访问时的副作用评级量表变化。它评估疲劳，头晕，头痛，恶心，视力变化和情绪变化（0 =不存在副作用，4 =不良效应是麻烦的）。

• 救援吗啡使用[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  吗啡救援的使用（无论将减少，没有变化或增加）。这将通过移动应用程序或个人日记使用气壳人工智能对此进行监控。
• 短暂疼痛清单（BPI）[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  患者的功能状况和满意度将通过短暂疼痛清单（BPI）的变化来衡量。没有评分算法，但是“最严重的疼痛”或四个严重性项目的算术平均值可以用作疼痛严重程度的度量；七个干扰项目的算术平均值可以用作疼痛干扰的量度。
• 更改患者健康问卷（PHQ9）[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  使用患者健康问卷（PHQ9）在注册时和每次访问时使用患者健康问卷（PHQ9）的变化。它将九个抑郁标准中的每个标准分为“ 0”（根本不是）为“ 3”（几乎每天）。
• 分离性麻醉药（SERSDA）的副作用评级量表[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  分离性麻醉药（SERSDA）在注册时和每次访问时的副作用评级量表变化。它评估疲劳，头晕，头痛，恶心，视力变化和情绪变化（0 =不存在副作用，4 =不良效应是麻烦的）。

• 药物：Esketamine鼻喷雾剂
  未标记的鼻腔注射器，每个设备将在200μl溶液中输送28mg的埃斯酮胺，因此为了达到56mg剂量，需要两个设备。在试验期间的每个剂量日，参与者将在2个时间点1喷在每个鼻孔中的鼻喷雾剂。每个管理人员将分开5分钟。参与者将连续4周接受两次干预。
• 药物：安慰剂鼻喷雾剂
  未标记的鼻腔注射器，每个设备将在200μl溶液中提供28mg的安慰剂，因此为了达到56mg剂量，需要使用两个设备。在试验期间的每个剂量日，参与者将在2个时间点1喷在每个鼻孔中的鼻喷雾剂。每个管理人员将分开5分钟。参与者将连续4周接受两次干预。

• 主动比较器：鼻内埃斯酮胺（56mg）
  干预措施：药物：卵胺鼻喷雾剂
• 安慰剂比较器：安慰剂
  干预：药物：安慰剂鼻喷雾剂

纳入标准：

• 患有难治性癌症疼痛的患者，这种疼痛定义为：

  • 在临床上适当且可接受的方式中使用的多种基于证据的生物医学疗法未能达到主要减轻疼痛和/或改善日常生活功能活动的治疗目标。
  • 患者的功能活动不允许可接受的生活质量和/或药物疗法导致无法忍受的不利影响。
• 已经评估并适当解决了可能影响疼痛结果的精神疾病和社会心理因素

• 癌症疼痛被归类为慢性（持续或复发性疼痛持续超过3个月），并且尽管包括阿片类药物在内的优化镇痛疗法，目前难治性。

  •优化的镇痛疗法任意定义为：口服吗啡等效于60 mg/d或更多（或优化剂量时其他强的阿片类药物）加至少一种辅助镇痛药，至少2周。

• 在研究进入前2周内，基线长作用阿片类药物剂量或新辅助镇痛药的添加不增加
• 使用NPRS疼痛量表从疼痛量表（0无疼痛到10次疼痛的10个），能够传达疼痛强度。
• 能够给予完全知情的书面同意。
• 预期生存超过3个月。

排除标准：

• 对埃斯酮或氯胺酮过敏或不耐受的历史。
• 对含有第四纪铵的消毒产品过敏的历史，这些产品可能容易过敏，对苯甲酸苯二苯二世过敏。
• 伴随使用黄嘌呤衍生物（例如氨基苯胺，茶碱），麦角氨酸或单胺氧化酶抑制剂。
• 活性鼻/鼻窦功能障碍（例如过敏或感染性鼻炎）或鼻粘膜的任何病变。
• 怀孕，母乳喂养和生育潜力的妇女不使用高效的避孕方法。
• 不受控制的高血压，心律不齐，心力衰竭或未治疗的动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病。在过去3个月内，短暂性缺血发作，中风，神经血管疾病，出血，严重的头部损伤，脑力损伤，脑积水或颅内压升高。
• 原发性或转移性恶性脑病变的病史（不受控制或没有以前的治疗）。
• 已知的动脉瘤血管疾病（包括胸主动脉和腹主动脉，颅内和周围动脉血管）或动静脉畸形
• 精神病/幻觉（例如精神分裂症，急性精神病）的无控制精神病。
• 在过去6个月内，酗酒，滥用药物滥用/依赖是自我报告。
• 肝硬化或严重的肝损伤定义为转氨酶的5倍
• 不受控制的甲状腺功能亢进。
• 地球损伤或眼内压增加（例如青光眼）。
• 溃疡或膀胱炎' target='_blank'>间质性膀胱炎的病史。
• 计划在研究期间接受放射治疗（RT）的受试者接受放射治疗（RT），或者在入学前2周内接受了RT的疼痛部位。
• 计划在研究期间接受手术治疗的受试者可能会影响疼痛。
• 如果对该疗法产生重大期望会影响疼痛，则进行化学疗法或开始化疗。
• 尚未提供签名知情同意书的受试者。
• 中度或严重影响细胞色素P450活性的药物使用。

• 救援吗啡使用[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  吗啡救援的使用（无论将减少，没有变化或增加）。这将通过移动应用程序或个人日记使用气壳人工智能对此进行监控。
• 短暂疼痛清单（BPI）[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  患者的功能状况和满意度将通过短暂疼痛清单（BPI）的变化来衡量。 （0 =无疼痛; 10 =您能想象的尽可能糟糕）；没有评分算法，但是“最严重的疼痛”或四个严重性项目的算术平均值可以用作疼痛严重程度的度量；七个干扰项目的算术平均值可以用作疼痛干扰的量度。
• 更改患者健康问卷（PHQ9）[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  使用患者健康问卷（PHQ9）在注册时和每次访问时使用患者健康问卷（PHQ9）的变化。它将九个抑郁标准中的每个标准分为“ 0”（根本不是）为“ 3”（几乎每天）。
• 分离性麻醉药（SERSDA）的副作用评级量表[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  分离性麻醉药（SERSDA）在注册时和每次访问时的副作用评级量表变化。它评估疲劳，头晕，头痛，恶心，视力变化和情绪变化（0 =不存在副作用，4 =不良效应是麻烦的）。

• 救援吗啡使用[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  吗啡救援的使用（无论将减少，没有变化或增加）。这将通过移动应用程序或个人日记使用气壳人工智能对此进行监控。
• 短暂疼痛清单（BPI）[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  患者的功能状况和满意度将通过短暂疼痛清单（BPI）的变化来衡量。没有评分算法，但是“最严重的疼痛”或四个严重性项目的算术平均值可以用作疼痛严重程度的度量；七个干扰项目的算术平均值可以用作疼痛干扰的量度。
• 更改患者健康问卷（PHQ9）[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  使用患者健康问卷（PHQ9）在注册时和每次访问时使用患者健康问卷（PHQ9）的变化。它将九个抑郁标准中的每个标准分为“ 0”（根本不是）为“ 3”（几乎每天）。
• 分离性麻醉药（SERSDA）的副作用评级量表[时间范围：连续4周（从基线到第4周）]
  分离性麻醉药（SERSDA）在注册时和每次访问时的副作用评级量表变化。它评估疲劳，头晕，头痛，恶心，视力变化和情绪变化（0 =不存在副作用，4 =不良效应是麻烦的）。

• 药物：Esketamine鼻喷雾剂
  未标记的鼻腔注射器，每个设备将在200μl溶液中输送28mg的埃斯酮胺，因此为了达到56mg剂量，需要两个设备。在试验期间的每个剂量日，参与者将在2个时间点1喷在每个鼻孔中的鼻喷雾剂。每个管理人员将分开5分钟。参与者将连续4周接受两次干预。
• 药物：安慰剂鼻喷雾剂
  未标记的鼻腔注射器，每个设备将在200μl溶液中提供28mg的安慰剂，因此为了达到56mg剂量，需要使用两个设备。在试验期间的每个剂量日，参与者将在2个时间点1喷在每个鼻孔中的鼻喷雾剂。每个管理人员将分开5分钟。参与者将连续4周接受两次干预。

• 主动比较器：鼻内埃斯酮胺（56mg）
  干预措施：药物：卵胺鼻喷雾剂
• 安慰剂比较器：安慰剂
  干预：药物：安慰剂鼻喷雾剂

纳入标准：

• 患有难治性癌症疼痛的患者，这种疼痛定义为：

  • 在临床上适当且可接受的方式中使用的多种基于证据的生物医学疗法未能达到主要减轻疼痛和/或改善日常生活功能活动的治疗目标。
  • 患者的功能活动不允许可接受的生活质量和/或药物疗法导致无法忍受的不利影响。
• 已经评估并适当解决了可能影响疼痛结果的精神疾病和社会心理因素

• 癌症疼痛被归类为慢性（持续或复发性疼痛持续超过3个月），并且尽管包括阿片类药物在内的优化镇痛疗法，目前难治性。

  •优化的镇痛疗法任意定义为：口服吗啡等效于60 mg/d或更多（或优化剂量时其他强的阿片类药物）加至少一种辅助镇痛药，至少2周。

• 在研究进入前2周内，基线长作用阿片类药物剂量或新辅助镇痛药的添加不增加
• 使用NPRS疼痛量表从疼痛量表（0无疼痛到10次疼痛的10个），能够传达疼痛强度。
• 能够给予完全知情的书面同意。
• 预期生存超过3个月。

排除标准：

• 对埃斯酮或氯胺酮过敏或不耐受的历史。
• 对含有第四纪铵的消毒产品过敏的历史，这些产品可能容易过敏，对苯甲酸苯二苯二世过敏。
• 伴随使用黄嘌呤衍生物（例如氨基苯胺，茶碱），麦角氨酸或单胺氧化酶抑制剂。
• 活性鼻/鼻窦功能障碍（例如过敏或感染性鼻炎）或鼻粘膜的任何病变。
• 怀孕，母乳喂养和生育潜力的妇女不使用高效的避孕方法。
• 不受控制的高血压，心律不齐，心力衰竭或未治疗的动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病。在过去3个月内，短暂性缺血发作，中风，神经血管疾病，出血，严重的头部损伤，脑力损伤，脑积水或颅内压升高。
• 原发性或转移性恶性脑病变的病史（不受控制或没有以前的治疗）。
• 已知的动脉瘤血管疾病（包括胸主动脉和腹主动脉，颅内和周围动脉血管）或动静脉畸形
• 精神病/幻觉（例如精神分裂症，急性精神病）的无控制精神病。
• 在过去6个月内，酗酒，滥用药物滥用/依赖是自我报告。
• 肝硬化或严重的肝损伤定义为转氨酶的5倍
• 不受控制的甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进。
• 地球损伤或眼内压增加（例如青光眼）。
• 溃疡或膀胱炎' target='_blank'>间质性膀胱炎的病史。
• 计划在研究期间接受放射治疗（RT）的受试者接受放射治疗（RT），或者在入学前2周内接受了RT的疼痛部位。
• 计划在研究期间接受手术治疗的受试者可能会影响疼痛。
• 如果对该疗法产生重大期望会影响疼痛，则进行化学疗法或开始化疗。
• 尚未提供签名知情同意书的受试者。
• 中度或严重影响细胞色素P450活性的药物使用。