• 预测性兽医（OS）[时间范围：2-3个月]
  治疗特定的总生存
• 预测性兽医（PFS）[时间范围：2-3个月]
  治疗特定进展的无生存
• 预测VETC（对照）[时间范围：2-3个月]
  治疗特定疾病控制率

转移是癌症患者死亡的主要原因，通常将上皮到间质转变（EMT）作为基本机制。最近，Fang及其同事描述了肝细胞癌（HCC）中转移的非EMT非依赖性过程：内皮覆盖了允许肿瘤传播的小肿瘤细胞簇。在HCC文献中，该血管生成的过程称为VETC（封装肿瘤簇的血管），已在其他癌症类型的不同名称中描述。此外，研究人员证实了VETC对患者预后的负面影响对大型HCC的大型多中心队列。此外，Fang等人证明，受VETC阳性HCC影响的患者从索拉非尼治疗中受益更多。有趣的是，这种类型的血管生成也存在于肾脏细胞癌，肾上腺嗜铬细胞瘤，甲状腺卵泡癌和肺泡软部分肉瘤（ASP）中，并与预后相关。此外，肾上腺的良性和恶性肿瘤之间的区别是一个复杂的问题，是确定的标准仍然缺乏强大的可重复性。

几种酪氨酸激酶抑制剂可用于不同的癌症类型。其中，HCC，RCC，ASP和TC可能受益于所谓的抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（ATKI）（例如Sunitinib，Sorafenib，Pazopanib）。缺少对VETC预后作用的一般（无独立的）验证。此外，酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体（VEGFR-TKI）的抑制剂代表了对不同癌症类型的有效治疗方法，但仍然需要预测标记。此外，新型的全身免疫疗法剂在许多癌症类型中被批准，作为血管生成抑制剂的替代品。更广泛的框架，包括转移机制，肿瘤微环境（TME，IE血管生成和免疫浸润）和治疗反应，可以解决当前未满足的几种需求。贝叶斯网络和因果模型可用于有效地从回顾性数据中得出结论。

本研究的目的是研究RCC和肾上腺癌（AC）患者对肿瘤组织的VETC表达，将结果与临床数据，患者特征和结果相关联。

背景和介绍

转移是癌症患者死亡的主要原因，通常提倡上皮到间质转变（EMT）为基本机制，尽管已经确定了一些局限性[1,2]最近的Fang和同事描述了EMT独立的过程。肝细胞癌（HCC）中的转移：内皮（由CD34免疫组织化学突出显示）覆盖了允许肿瘤传播的小肿瘤细胞簇[3]。在其他癌症类型中，已经描述了这种命名为HCC文献中的血管生成过程，称为HCC文献中的VETC（封装肿瘤簇的血管）[4]。此外，研究人员证实了VETC对患者预后的负面影响对大型HCC的大型多中心队列[5]。此外，Fang等人证明，受VETC阳性HCC影响的患者从索拉非尼治疗中受益更多[6]。有趣的是，这种类型的血管生成也存在于肾脏细胞癌，肾上腺嗜铬细胞瘤，甲状腺卵泡癌和肺泡软部分肉瘤（ASP）中，并与预后相关[7-10，34,35]。此外，肾上腺的良性和恶性肿瘤之间的区别是一个复杂的问题，是确定的标准仍然缺乏强大的可重复性[36]。

几种酪氨酸激酶抑制剂可用于不同的癌症类型。其中，HCC，RCC，ASP和TC可能受益于所谓的抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（ATKI）（例如Sunitinib，Sorafenib，Pazopanib）[11-14]。

该研究的基本原理缺失了VETC预后作用的一般（与组织型无关）。此外，酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体（VEGFR-TKI）的抑制剂代表了对不同癌症类型的有效治疗方法，但仍然需要预测标记。此外，新型的全身免疫疗法剂在许多癌症类型中被批准，作为血管生成抑制剂的替代品。更广泛的框架，包括转移机制，肿瘤微环境（TME，IE血管生成和免疫浸润）和治疗反应，可以解决当前未满足的几种需求。贝叶斯网络和因果模型可用于有效地从回顾性数据中得出结论。

研究一般目标的目标

1. 为了描述这种现象的影响，对RCC和AC中VETC的系统研究。
2. 探索TME，尤其是VETC在预测对VEGFR-TKIS更有益的反应中的可能作用，从而为指导治疗选择提供了一种新工具。

研究设计该研究是单中心的，观察性的，它将根据研究过程中收集的临床和组织学数据进行。

对于所有系列，将记录临床和流行病学特征，将审查所有可用的组织学幻灯片，并在原发性肿瘤幻灯片上，将重新评估组织学特征。

每当存在多个肿瘤样品时，将选择具有肿瘤术界面的患者，并用CD34抗体染色。

至少两位病理学家将独立评估VETC，对临床数据视而不见。 VETC将被记录为正或阴性，被VETC定义为肿瘤簇周围内皮细胞连续内膜的CD34明确免疫反应性。 VETC将被认为是由小圆形或线性血管组成的常见毛细血管图案的替代方法。

统计考虑因素计划计划在2005年至2007年之间在我们机构中接受RCC手术的100名患者的数据，以评估VETC对预后的影响，以及60名接受Sunitinib或Pazopanib作为RCC一线治疗的患者的数据在我们的中心，探索VETC血管表型患者是否会从TKIS治疗中受益更多。此外，研究人员将收集20名在2000年至2018年间在我们机构接受AC手术的患者的数据。

贝叶斯分析将通过可用的科学信息构建定向的无环图；调整集和条件独立性将被计算[15-17]。当相关的情况下，将部署先前的预测模拟，以使先验并减少过度拟合。连续变量将被标准化以促进采样。使用Stan（一种概率编程语言）和R [18,19]适合模型。斯坦（Stan）运行一个无掉头采样器，这是​​汉密尔顿蒙特卡洛（HMC）采样的扩展，这本身就是马尔可夫链蒙特卡洛[20-22]的一种形式。四个链条进行4000次迭代，或每当有效样本量较低时，将产生8000链。按照模型后诊断（例如有效的Gelman-Rubin R r ̂的数量）表示，每个链的最后2000年（或4000次）迭代收敛。[23]在使用样品平均值（用于估计）和样品分位数（对于兼容间隔（CI））之前，将确保令人满意的后验预测模型性能[23,24]。 CI将计算为最高后密度间隔（HDPI）的89％[23]。每当存在更多数据簇时，研究人员将使用不同效果多级（分层）模型[25]。为了限制发散的过渡，研究人员将以非中心的等效形式对模型进行重新聚集[26]的预测精度，将测量广泛适用的信息标准（WAIC）[27]。

撤回丢失数据的受试者将被视为建模丢失过程。 [28-29]

为每个主题收集数据和数据管理的表单和程序将分配一个顺序标识号。对于每个主题数据，将以案例报告表（CRF）收集。 CRF将包括罪，姓名，性别，出生日期，初级手术日期，侧面，大小，组织型，相关分级，坏死，淋巴血管入侵，R，阶段，TKI治疗日期，疾病进展日期，预后分数（IMDC）得分[30]，MSKCC分数[31]），Karnofsky分数[32]，第一持续线数据（类型，开始和结束日期，最佳响应日期，最佳响应日期，进展日期），最后一次随访状态，最后一次联系，死亡，死亡，死亡，兽医。所有数据将以Microsoft Excel电子表格格式注册。数据由数据管理器收集，数据库库将使用密码锁定。每当未探索特征或不适用于单个情况下的特征时，空间都会填充“ NA”。

对于AC，CRF将包括基于Weiss分类模式的恶性肿瘤[33]，将包括罪，姓名，性别，性别日期，初级手术日期，侧面，大小和预后标准。

伦理考虑患者保护责任调查员将确保与赫尔辛基宣言（东京，威尼斯，香港和萨默塞特西部修正案）或该国的法律和法规一致。

该协议已经编写，该研究将根据《良好临床实践的机构（ICH）指南》进行，该方案及其附件必须得到主管独立伦理委员会（S）（“ IEC”）的审查和批准。

主题识别 - 个人数据保护所有确定该主题的记录都必须保密，并在适用的法律和/或法规允许的范围内不公开可用。不会在数据中心要求或记录患者的名称。顺序识别号将自动归因于研究中注册的每个患者。该号码将识别患者，必须包含在所有病例报告表中。为了避免识别错误，病例报告表格还将报告患者的缩写和出生日期。

与临床试验有关的任何与临床试验有关的任何患者信息或文档，无论是否允许在任何地方保留的“钥匙”，无论是否提供此类密钥以及信息或文档，都必须被视为包含敏感的个人数据患者的规定，并受到适用的数据保护（“隐私”）规定的规定。违反此类法规可能会导致行政制裁甚至刑事制裁。

患者信息或文档可以被视为“匿名”，因此，只有在没有允许患者识别的任何钥匙的情况下，才不受隐私规定的约束。

知情同意书将告知所有患者的研究目的。他们将被告知其患者数据的严格机密性，但是除了治疗医师以外的授权个人可以审查其病历。每当他/她想要的时候，拒绝进一步参与该协议。这不会损害患者随后的护理。在数据中心注册之前，必须为所有患者获得记录的知情同意书。这必须根据国家和地方监管要求进行。对于欧盟成员国，知情同意程序必须符合有关良好临床实践的ICH指南。这意味着“书面知情同意书应由患者或患者合法可接受的代表签署并亲自签署”。

利益冲突与本研究有利益冲突的任何调查人员和/或研究人员（例如专利所有权，特许权使用费或财务收益大于其机构允许的最低限度） 。

根据ICH良好临床实践指南的数据所有权，一项研究的赞助商（机构，研究人员或研究协调员应作为与Humanitas的就业或协作协议履行其机构职责的发起人，是所有者）从那里产生的数据。所有参加研究的中心和调查人员都应意识到这种情况，并邀请未经机构事先明确同意而不传播信息或数据。

为了评估VETC对预后的影响，这项研究将包括一系列在我们机构的RCC（2005年至2007年）和肾上腺癌（2000-2018）接受手术的患者。此外，为了研究TME的可能作用，特别是VETC在预测TKIS益处中的作用，本研究将考虑一系列RCC，这是从我们中心使用第一线TKIS治疗的前瞻性维护的患者数据库中选择的。

估计样本量：160例RCC患者，AC患者20例。

• 肾细胞癌
• 肾上腺癌

• 肾细胞癌（RCC）

  对于所有系列，将记录临床和流行病学特征，将审查所有可用的组织学幻灯片，并在原发性肿瘤幻灯片上，将重新评估组织学特征。

  每当存在多个肿瘤样品时，将选择具有肿瘤术界面的患者，并用CD34抗体染色。

  至少两位病理学家将独立评估VETC，对临床数据视而不见。 VETC将被记录为正或阴性，被VETC定义为肿瘤簇周围内皮细胞连续内膜的CD34明确免疫反应性。 VETC将被认为是由小圆形或线性血管组成的常见毛细血管图案的替代方法。

  干预：其他：VETC评估
• 肾上腺癌
  请参阅（RCC）
  干预：其他：VETC评估

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纳入标准：

1. 肾细胞癌的组织学诊断；
2. 肾上腺癌的组织学诊断；
3. 组织学材料的可用性；
4. 为了评估预后作用：在手术前没有对TKI进行全身治疗。

排除标准：

1. 组织学材料不可用；
2. 对于RCC：组织学诊断与透明细胞组织型不同。

• 预测性兽医（OS）[时间范围：2-3个月]
  治疗特定的总生存
• 预测性兽医（PFS）[时间范围：2-3个月]
  治疗特定进展的无生存
• 预测VETC（对照）[时间范围：2-3个月]
  治疗特定疾病控制率

转移是癌症患者死亡的主要原因，通常将上皮到间质转变（EMT）作为基本机制。最近，Fang及其同事描述了肝细胞癌（HCC）中转移的非EMT非依赖性过程：内皮覆盖了允许肿瘤传播的小肿瘤细胞簇。在HCC文献中，该血管生成的过程称为VETC（封装肿瘤簇的血管），已在其他癌症类型的不同名称中描述。此外，研究人员证实了VETC对患者预后的负面影响对大型HCC的大型多中心队列。此外，Fang等人证明，受VETC阳性HCC影响的患者从索拉非尼治疗中受益更多。有趣的是，这种类型的血管生成也存在于肾脏细胞癌，肾上腺嗜铬细胞瘤，甲状腺卵泡癌和肺泡软部分肉瘤（ASP）中，并与预后相关。此外，肾上腺的良性和恶性肿瘤之间的区别是一个复杂的问题，是确定的标准仍然缺乏强大的可重复性。

几种酪氨酸激酶抑制剂可用于不同的癌症类型。其中，HCC，RCC，ASP和TC可能受益于所谓的抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（ATKI）（例如Sunitinib，Sorafenib，Pazopanib）。缺少对VETC预后作用的一般（无独立的）验证。此外，酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体（VEGFR-TKI）的抑制剂代表了对不同癌症类型的有效治疗方法，但仍然需要预测标记。此外，新型的全身免疫疗法剂在许多癌症类型中被批准，作为血管生成抑制剂的替代品。更广泛的框架，包括转移机制，肿瘤微环境（TME，IE血管生成和免疫浸润）和治疗反应，可以解决当前未满足的几种需求。贝叶斯网络和因果模型可用于有效地从回顾性数据中得出结论。

本研究的目的是研究RCC和肾上腺癌（AC）患者对肿瘤组织的VETC表达，将结果与临床数据，患者特征和结果相关联。

背景和介绍

转移是癌症患者死亡的主要原因，通常提倡上皮到间质转变（EMT）为基本机制，尽管已经确定了一些局限性[1,2]最近的Fang和同事描述了EMT独立的过程。肝细胞癌（HCC）中的转移：内皮（由CD34免疫组织化学突出显示）覆盖了允许肿瘤传播的小肿瘤细胞簇[3]。在其他癌症类型中，已经描述了这种命名为HCC文献中的血管生成过程，称为HCC文献中的VETC（封装肿瘤簇的血管）[4]。此外，研究人员证实了VETC对患者预后的负面影响对大型HCC的大型多中心队列[5]。此外，Fang等人证明，受VETC阳性HCC影响的患者从索拉非尼治疗中受益更多[6]。有趣的是，这种类型的血管生成也存在于肾脏细胞癌，肾上腺嗜铬细胞瘤，甲状腺卵泡癌和肺泡软部分肉瘤（ASP）中，并与预后相关[7-10，34,35]。此外，肾上腺的良性和恶性肿瘤之间的区别是一个复杂的问题，是确定的标准仍然缺乏强大的可重复性[36]。

几种酪氨酸激酶抑制剂可用于不同的癌症类型。其中，HCC，RCC，ASP和TC可能受益于所谓的抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（ATKI）（例如Sunitinib，Sorafenib，Pazopanib）[11-14]。

该研究的基本原理缺失了VETC预后作用的一般（与组织型无关）。此外，酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体（VEGFR-TKI）的抑制剂代表了对不同癌症类型的有效治疗方法，但仍然需要预测标记。此外，新型的全身免疫疗法剂在许多癌症类型中被批准，作为血管生成抑制剂的替代品。更广泛的框架，包括转移机制，肿瘤微环境（TME，IE血管生成和免疫浸润）和治疗反应，可以解决当前未满足的几种需求。贝叶斯网络和因果模型可用于有效地从回顾性数据中得出结论。

研究一般目标的目标

1. 为了描述这种现象的影响，对RCC和AC中VETC的系统研究。
2. 探索TME，尤其是VETC在预测对VEGFR-TKIS更有益的反应中的可能作用，从而为指导治疗选择提供了一种新工具。

研究设计该研究是单中心的，观察性的，它将根据研究过程中收集的临床和组织学数据进行。

对于所有系列，将记录临床和流行病学特征，将审查所有可用的组织学幻灯片，并在原发性肿瘤幻灯片上，将重新评估组织学特征。

每当存在多个肿瘤样品时，将选择具有肿瘤术界面的患者，并用CD34抗体染色。

至少两位病理学家将独立评估VETC，对临床数据视而不见。 VETC将被记录为正或阴性，被VETC定义为肿瘤簇周围内皮细胞连续内膜的CD34明确免疫反应性。 VETC将被认为是由小圆形或线性血管组成的常见毛细血管图案的替代方法。

统计考虑因素计划计划在2005年至2007年之间在我们机构中接受RCC手术的100名患者的数据，以评估VETC对预后的影响，以及60名接受Sunitinib或Pazopanib作为RCC一线治疗的患者的数据在我们的中心，探索VETC血管表型患者是否会从TKIS治疗中受益更多。此外，研究人员将收集20名在2000年至2018年间在我们机构接受AC手术的患者的数据。

贝叶斯分析将通过可用的科学信息构建定向的无环图；调整集和条件独立性将被计算[15-17]。当相关的情况下，将部署先前的预测模拟，以使先验并减少过度拟合。连续变量将被标准化以促进采样。使用Stan（一种概率编程语言）和R [18,19]适合模型。斯坦（Stan）运行一个无掉头采样器，这是​​汉密尔顿蒙特卡洛（HMC）采样的扩展，这本身就是马尔可夫链蒙特卡洛[20-22]的一种形式。四个链条进行4000次迭代，或每当有效样本量较低时，将产生8000链。按照模型后诊断（例如有效的Gelman-Rubin R r ̂的数量）表示，每个链的最后2000年（或4000次）迭代收敛。[23]在使用样品平均值（用于估计）和样品分位数（对于兼容间隔（CI））之前，将确保令人满意的后验预测模型性能[23,24]。 CI将计算为最高后密度间隔（HDPI）的89％[23]。每当存在更多数据簇时，研究人员将使用不同效果多级（分层）模型[25]。为了限制发散的过渡，研究人员将以非中心的等效形式对模型进行重新聚集[26]的预测精度，将测量广泛适用的信息标准（WAIC）[27]。

撤回丢失数据的受试者将被视为建模丢失过程。 [28-29]

为每个主题收集数据和数据管理的表单和程序将分配一个顺序标识号。对于每个主题数据，将以案例报告表（CRF）收集。 CRF将包括罪，姓名，性别，出生日期，初级手术日期，侧面，大小，组织型，相关分级，坏死，淋巴血管入侵，R，阶段，TKI治疗日期，疾病进展日期，预后分数（IMDC）得分[30]，MSKCC分数[31]），Karnofsky分数[32]，第一持续线数据（类型，开始和结束日期，最佳响应日期，最佳响应日期，进展日期），最后一次随访状态，最后一次联系，死亡，死亡，死亡，兽医。所有数据将以Microsoft Excel电子表格格式注册。数据由数据管理器收集，数据库库将使用密码锁定。每当未探索特征或不适用于单个情况下的特征时，空间都会填充“ NA”。

对于AC，CRF将包括基于Weiss分类模式的恶性肿瘤[33]，将包括罪，姓名，性别，性别日期，初级手术日期，侧面，大小和预后标准。

伦理考虑患者保护责任调查员将确保与赫尔辛基宣言（东京，威尼斯，香港和萨默塞特西部修正案）或该国的法律和法规一致。

该协议已经编写，该研究将根据《良好临床实践的机构（ICH）指南》进行，该方案及其附件必须得到主管独立伦理委员会（S）（“ IEC”）的审查和批准。

主题识别 - 个人数据保护所有确定该主题的记录都必须保密，并在适用的法律和/或法规允许的范围内不公开可用。不会在数据中心要求或记录患者的名称。顺序识别号将自动归因于研究中注册的每个患者。该号码将识别患者，必须包含在所有病例报告表中。为了避免识别错误，病例报告表格还将报告患者的缩写和出生日期。

与临床试验有关的任何与临床试验有关的任何患者信息或文档，无论是否允许在任何地方保留的“钥匙”，无论是否提供此类密钥以及信息或文档，都必须被视为包含敏感的个人数据患者的规定，并受到适用的数据保护（“隐私”）规定的规定。违反此类法规可能会导致行政制裁甚至刑事制裁。

患者信息或文档可以被视为“匿名”，因此，只有在没有允许患者识别的任何钥匙的情况下，才不受隐私规定的约束。

知情同意书将告知所有患者的研究目的。他们将被告知其患者数据的严格机密性，但是除了治疗医师以外的授权个人可以审查其病历。每当他/她想要的时候，拒绝进一步参与该协议。这不会损害患者随后的护理。在数据中心注册之前，必须为所有患者获得记录的知情同意书。这必须根据国家和地方监管要求进行。对于欧盟成员国，知情同意程序必须符合有关良好临床实践的ICH指南。这意味着“书面知情同意书应由患者或患者合法可接受的代表签署并亲自签署”。

利益冲突与本研究有利益冲突的任何调查人员和/或研究人员（例如专利所有权，特许权使用费或财务收益大于其机构允许的最低限度） 。

根据ICH良好临床实践指南的数据所有权，一项研究的赞助商（机构，研究人员或研究协调员应作为与Humanitas的就业或协作协议履行其机构职责的发起人，是所有者）从那里产生的数据。所有参加研究的中心和调查人员都应意识到这种情况，并邀请未经机构事先明确同意而不传播信息或数据。

为了评估VETC对预后的影响，这项研究将包括一系列在我们机构的RCC（2005年至2007年）和肾上腺癌（2000-2018）接受手术的患者。此外，为了研究TME的可能作用，特别是VETC在预测TKIS益处中的作用，本研究将考虑一系列RCC，这是从我们中心使用第一线TKIS治疗的前瞻性维护的患者数据库中选择的。

估计样本量：160例RCC患者，AC患者20例。

• 肾细胞癌
• 肾上腺癌

• 肾细胞癌（RCC）

  对于所有系列，将记录临床和流行病学特征，将审查所有可用的组织学幻灯片，并在原发性肿瘤幻灯片上，将重新评估组织学特征。

  每当存在多个肿瘤样品时，将选择具有肿瘤术界面的患者，并用CD34抗体染色。

  至少两位病理学家将独立评估VETC，对临床数据视而不见。 VETC将被记录为正或阴性，被VETC定义为肿瘤簇周围内皮细胞连续内膜的CD34明确免疫反应性。 VETC将被认为是由小圆形或线性血管组成的常见毛细血管图案的替代方法。

  干预：其他：VETC评估
• 肾上腺癌
  请参阅（RCC）
  干预：其他：VETC评估

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纳入标准：

1. 肾细胞癌的组织学诊断；
2. 肾上腺癌的组织学诊断；
3. 组织学材料的可用性；
4. 为了评估预后作用：在手术前没有对TKI进行全身治疗。

排除标准：

1. 组织学材料不可用；
2. 对于RCC：组织学诊断与透明细胞组织型不同。