• CTCAE v5.0评估[时间范围：1年]的参与者数量
  国家癌症研究所（NCI）的CTCAE 5.0版，用于毒性和绩效报告。表格将由毒性类型和等级产生，仅计算给定患者内每种类型的最高等级。严重的不良事件将分别列出。该分析将在安全人群中进行。
• 客观响应率[时间范围：1年]
  对Cabozantinib，拓扑替康和环磷酰胺的客观反应率将计算如下：（＃响应者） /（反应分析中的患者＃） * 100％。将在此比例上放置95％确切的双面置信区间。另外，将提出按反应水平划分的患者的数量和比例。在局部措施之前，部分反应或完全反应的总体客观反应的患者将被归类为响应者，所有其他患者将其归类为无反应者。该分析将在响应分析人群中进行。
• 无进展生存期[时间范围：研究进入疾病进展或死亡的第一集，没有这些事件的患者在最后跟进时进行审查长达1年]
  PFS将使用Kaplan-Meier方法估算为从研究进入到疾病进展或死亡的第一集的时间，而没有这些事件的患者在最后一次随访中进行了审查。

这项研究是一项新的药物组合的临床试验，作为复发/难治性尤因肉瘤和/或骨肉瘤的可能治疗方法。

• 药物的名称是：

  • 卡巴替尼
  • 拓扑丹
  • 环磷酰胺

• 非投票支持护理药物的名称是：

  • Filgrastim，Pegfilgrastim或相关的生长因子。

这是一项前瞻性，开放标签的单臂，第一阶段临床试验。一群具有复发或难治性羊肉肉瘤或骨肉瘤的患者将被纳入3+3设计，并与Cabozantinib，拓扑替康和环磷酰胺结合使用。

研究研究程序包括筛选资格和研究治疗，包括医疗测试和后续访问。

• 药物的名称是：

  • 卡巴替尼
  • 拓扑丹
  • 环磷酰胺

• 非投票支持护理药物的名称是：

  • Filgrastim，Pegfilgrastim或相关的生长因子。

预计最多有16人将参加这项研究。

这项研究是I期临床试验，该试验测试了研究药物组合的安全性，还试图定义适当的药物以用于进一步研究。 “研究”意味着正在研究药物组合。

FDA（美国食品药品监督管理局）已批准该试验中纳入的所有药物作为对多种癌症的治疗方法。

拓扑替康和环磷酰胺的组合已用于治疗该人群。 Cabozantinib已单独用于治疗Ewing肉瘤和骨肉瘤，并证明对某些患者有效。这是首次将Cabozantinib与拓扑替康和环磷酰胺结合使用。

• 复发的尤因肉瘤
• 难治性尤因肉瘤
• 复发性骨肉瘤
• 难治性骨肉瘤

• 药物：卡博替尼
  po（基于剂量水平和nom图的剂量和时间表）
  其他名称：Cometriq™
• 药物：拓扑丹
  iv，超过30分钟（根据剂量水平的时间表）
  其他名称：Hycamtin®
• 药物：环磷酰胺
  iv，超过30分钟（根据剂量水平的时间表）
  其他名称：

  • Neosar®
  • Cytoxan®
• 药物：髓样生长因子
  必须给出皮下filgrastim（每天直到Nadir之后的ANC≥1,500/mm3）或PEGFILGRASTIM（一次），从机构标准或治疗医师偏好，从第5、6、7或8天开始，选择代理，根据化学疗法的定时开始
  其他名称：

  • Filgrastim
  • Pegfilgrastim

纳入标准：

• 年龄≥6岁，入学时≤30岁。注意立即吞咽完整的药丸和BSA要求的要求。

• 需要BSA≥1.25m2和<2m2。

  • BSA <1.25M2的患者由于每日剂量的限制而导致的剂量形式的限制导致了每日cabozantinib剂量的偏差，因此没有资格入学。
  • BSA> 2M2的患者由于无法为Cabozantinib提供足够的剂量升级和降级，因此由于单个药丸剂量施加的限制，因此没有资格入学。
• Karnofsky性能状况≥16岁的患者≥50％，兰斯基≥50％的患者<16岁

• 疾病要求：参与者必须复发或难治性肉瘤或骨肉瘤，如下所示：

  • 对于骨肉瘤，必须将疾病指定为高级病变（HGO）。排除低级骨肉瘤（LGO）和帕托杆骨肉瘤（POS）的诊断。
  • 组织学诊断与ewing肉瘤或PNET一致，具有涉及EWSR1或FUS（也称为TLS）的分子证据，例如FISH，RT-PCR或下一代测序。如果已知易位伴侣，则必须是ETS家族（例如FLI1或ERG）。对于从外部机构转诊至研究中心的患者，对先前肿瘤材料的当地机构分析可能有助于满足这一要求。
• 患者必须完全恢复（不良事件的常见术语标准[CTCAE] 5级≤1级），除了器官功能外，所有先前的抗癌疗法的急性毒性作用。患者必须在入学前满足以下最小冲洗期：

• 骨髓抑制化疗

  • ≥14天≥14天以来骨髓化疗的最后剂量（≥42天以来，硝酸剂或丝裂霉素C）；

  • 允许事先使用拓扑替康或环磷酰胺。用拓扑替康和环磷酰胺的组合治疗的患者必须符合以下标准：

    • 拓扑替康/环磷酰胺的组合没有进展。
    • 如果拓扑替康/环磷酰胺是该试验入学之前紧接的方案，则在过渡到该试验之前不超过两个先前的周期。

• 放疗

  • 局部姑息XRT（小端口）后≥14天；
  • 颅骨XRT或骨盆辐射> 50％后≥90天；
  • 其他实质性骨髓辐射（包括放射性核素治疗）后≥42天。

• 小分子生物疗法

  • 小分子生物学剂的最后剂量后7天≥7天。

    ---对于发生已知不良事件的代理人，发生了7天以上，必须延长此持续时间，超出已知发生不良事件的时间，应由整体PI讨论和批准。

  • 不允许事先使用cabozantinib。
  • 允许事先使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（TKI），除Cabozantinib以外。
• 单克隆抗体：≥21天必须在最后剂量的抗体之后经过。

• 髓样生长因子

  • 长效生长因子的最后剂量后≥14天（例如，Pegfilgrastim）；
  • 短期生长因子（例如Filgrastim）≥7天。
• 免疫疗法：除了具有免疫作用的单克隆抗体外，免疫疗法（例如肿瘤疫苗）以来≥4周。
• 细胞疗法（例如CAR-T，NK或自体干细胞增强）：≥42天必须在细胞治疗后经过。

• 伤口愈合与手术

  • 没有卫生和/或慢性伤口的患者不符合资格。
  • 没有骨折的患者不合格。
  • 患者必须距离先前的主要手术程序≥2周。
  • 注意：活检和中央线的位置/去除不被视为主要手术。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官功能。

  • 对没有已知骨髓参与疾病的受试者的血液学要求：

    • 绝对中性粒细胞> 1000/ul
    • 血小板≥100,000/UL和输血独立，定义为在CBC记录资格之前至少7天未接受血小板输血。

  • 临床指示的骨髓活检证明，对骨髓受试者的血液学需求：

    • 绝对中性粒细胞> 750/ul
    • 血小板≥50,000/UL和输血独立，定义为在CBC记录资格之前至少7天未接受血小板输血。
    • 不知道对血小板或红细胞输血难治性。

  • 肝功能：

    • 胆红素的总年龄≤1.5x正常（ULN）的上限（吉尔伯特综合症患者的年龄均为胆红素<2 x ULN，允许在正常限制内进行直接胆红素。
    • alt（sgpt）≤135u/l。出于本研究的目的，ALT的ULN为45 U/L
    • AST≤90U/L。出于本研究的目的，AST的ULN为40 U/L
    • 血清白蛋白> 2 g/dl

  • 肾功能：

    • 基于年龄/性别的血清肌酐如下：最大血清肌酐（mg/dl）

      • 6至<10岁的男性：1女：1
      • 年龄10至<<13岁的男性：1.2雌性1.2
      • 13岁至<16岁的男性：1.5女：1.4
      • 年龄≥16岁男性：1.7女性：1.4
      • 或肌酐清除率≥60mL/min/1.73 m2，通过核医学GFR测试获得的肌酐水平的参与者大于上述年龄/性别最大允许的值。
    • 蛋白尿：24小时尿液收集分析中尿液蛋白<1+或<1.0g/24小时的尿液分析

• 足够的心脏功能

  • 没有先天性QTC综合征，NYHA III类或IV心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（CHF）的历史。
  • 入学前6个月内，没有临床意义的心律不齐，中风或心肌梗塞。
  • QTC≤480毫秒。注意：研究入学时长时间QTC（450-480毫秒）的患者应有可更正的原因，如果可能的话，应延长QTC（即电解质，药物）。
  • 缩短> 27％或射血分数> 50％（而未接受心脏功能的药物）。

  • 足够的血压（BP）控制，定义为：

    • 适用于18岁的患者，年龄，身高和性别≤95％
    • 对于≥18岁的患者，≤140/90mmHg
  • 应当测量BP，并且患者不应接受治疗高血压的药物。
• 中枢神经系统功能，定义为：患有已知癫痫发作障碍的患者可能会招募非酶诱导抗惊厥药并具有良好的控制性癫痫发作。
• 足够的凝血，定义为：INR≤1.5
• 足够的胰腺功能，定义为：血清脂肪酶≤1.5x ULN
• 能够使用经机构批准的知情同意程序理解和/或患者（或父母或合法授权代表（如果少数）提供知情同意的能力

排除标准：

• 先前的固体器官或同种异体造血细胞移植。
• 原发性或转移性中枢神经系统EWING肉瘤或骨肉瘤患者以外，患有中枢神经系统转移性疾病史的患者已被切除和/或辐射，而没有活性中枢神经系统疾病的证据，但在入学前3个月。

• 禁止的伴随药物

  • 皮质类固醇：需要在入学前7天内不稳定或降低皮质类固醇的患者不符合稳定或减少剂量的皮质类固醇。如果用于修饰与先前治疗有关的免疫不良事件，则≥14天以来必须经过皮质类固醇以来已经过去了。
  • 抗高血压药物：目前正在接受任何维护或PRN抗高血压药物的患者没有资格进行研究入学。
  • 研究药物：目前正在接受研究药物的患者不合格。
  • 禁止与抗凝剂（例如华法林，直接凝血酶，XA抑制剂，肝素）或血小板抑制剂（例如，氯吡格雷，阿司匹林）伴随抗凝剂。
  • CYP3A4活性剂：禁止使用特定的CYP3A诱导剂和抑制剂，包括诱导酶的抗惊厥药，并在附录B中列出。不得在开始Cabozantinib的7天内服用它们。
  • QT延长剂：禁止特定的QT延长剂。在入学时不得服用它们。
• 鉴于Cabozantinib对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，因此不会在这项研究中输入孕妇。育儿潜力的女性参与者必须在筛查期间进行记录的妊娠测试。
• 母乳喂养的母亲由于未知的疗养婴儿的不良风险而没有资格，其继发于母亲的疗养婴儿。
• 发生的疾病包括但不限于持续/持续性感染（≥5天> 38.5），有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律失常或精神病/社会疾病/社交状况，这些疾病将限制限制对研究要求的依从性。
• 患有艾滋病毒和/或丙型肝炎的已知史的患者（作为筛查的一部分不需要测试）。
• 胃肠道疾病或疾病的患者可能会干扰肠道阻塞或炎症性肠病等卡博替尼的吸收。

• 出血或血栓形成：

  • 目前的活性出血，肿瘤内出血或出血临床的证据。
  • 在研究入学率之前的6个月内，具有肺栓塞，DVT或其他静脉血栓栓塞事件的历史。
  • 在研究入学之前的6个月内，具有明显的GI出血，胃肠道穿孔，腹腔内脓肿或瘘管的病史。
  • 在研究入学率之前的6周内，具有he血有病史。
  • 在研究入学率之前的28天内，具有严重的脑损伤病史。
• 无法吞咽完整片的患者不符合资格。
• 研究人员认为的患者可能无法遵守研究的安全监控要求

• CTCAE v5.0评估[时间范围：1年]的参与者数量
  国家癌症研究所（NCI）的CTCAE 5.0版，用于毒性和绩效报告。表格将由毒性类型和等级产生，仅计算给定患者内每种类型的最高等级。严重的不良事件将分别列出。该分析将在安全人群中进行。
• 客观响应率[时间范围：1年]
  对Cabozantinib，拓扑替康和环磷酰胺的客观反应率将计算如下：（＃响应者） /（反应分析中的患者＃） * 100％。将在此比例上放置95％确切的双面置信区间。另外，将提出按反应水平划分的患者的数量和比例。在局部措施之前，部分反应或完全反应的总体客观反应的患者将被归类为响应者，所有其他患者将其归类为无反应者。该分析将在响应分析人群中进行。
• 无进展生存期[时间范围：研究进入疾病进展或死亡的第一集，没有这些事件的患者在最后跟进时进行审查长达1年]
  PFS将使用Kaplan-Meier方法估算为从研究进入到疾病进展或死亡的第一集的时间，而没有这些事件的患者在最后一次随访中进行了审查。

这项研究是一项新的药物组合的临床试验，作为复发/难治性尤因肉瘤和/或骨肉瘤的可能治疗方法。

• 药物的名称是：

  • 卡巴替尼
  • 拓扑丹
  • 环磷酰胺

• 非投票支持护理药物的名称是：

  • Filgrastim，Pegfilgrastim或相关的生长因子。

这是一项前瞻性，开放标签的单臂，第一阶段临床试验。一群具有复发或难治性羊肉肉瘤或骨肉瘤的患者将被纳入3+3设计，并与Cabozantinib，拓扑替康和环磷酰胺结合使用。

研究研究程序包括筛选资格和研究治疗，包括医疗测试和后续访问。

• 药物的名称是：

  • 卡巴替尼
  • 拓扑丹
  • 环磷酰胺

• 非投票支持护理药物的名称是：

  • Filgrastim，Pegfilgrastim或相关的生长因子。

预计最多有16人将参加这项研究。

这项研究是I期临床试验，该试验测试了研究药物组合的安全性，还试图定义适当的药物以用于进一步研究。 “研究”意味着正在研究药物组合。

FDA（美国食品药品监督管理局）已批准该试验中纳入的所有药物作为对多种癌症的治疗方法。

拓扑替康和环磷酰胺的组合已用于治疗该人群。 Cabozantinib已单独用于治疗Ewing肉瘤和骨肉瘤，并证明对某些患者有效。这是首次将Cabozantinib与拓扑替康和环磷酰胺结合使用。

• 复发的尤因肉瘤
• 难治性尤因肉瘤
• 复发性骨肉瘤
• 难治性骨肉瘤

• 药物：卡博替尼
  po（基于剂量水平和nom图的剂量和时间表）
  其他名称：Cometriq™
• 药物：拓扑丹
  iv，超过30分钟（根据剂量水平的时间表）
  其他名称：Hycamtin®
• 药物：环磷酰胺
  iv，超过30分钟（根据剂量水平的时间表）
  其他名称：

  • Neosar®
  • Cytoxan®
• 药物：髓样生长因子
  必须给出皮下filgrastim（每天直到Nadir之后的ANC≥1,500/mm3）或PEGFILGRASTIM（一次），从机构标准或治疗医师偏好，从第5、6、7或8天开始，选择代理，根据化学疗法的定时开始
  其他名称：

  • Filgrastim
  • Pegfilgrastim

纳入标准：

• 年龄≥6岁，入学时≤30岁。注意立即吞咽完整的药丸和BSA要求的要求。

• 需要BSA≥1.25m2和<2m2。

  • BSA <1.25M2的患者由于每日剂量的限制而导致的剂量形式的限制导致了每日cabozantinib剂量的偏差，因此没有资格入学。
  • BSA> 2M2的患者由于无法为Cabozantinib提供足够的剂量升级和降级，因此由于单个药丸剂量施加的限制，因此没有资格入学。
• Karnofsky性能状况≥16岁的患者≥50％，兰斯基≥50％的患者<16岁

• 疾病要求：参与者必须复发或难治性肉瘤或骨肉瘤，如下所示：

  • 对于骨肉瘤，必须将疾病指定为高级病变（HGO）。排除低级骨肉瘤（LGO）和帕托杆骨肉瘤（POS）的诊断。
  • 组织学诊断与ewing肉瘤或PNET一致，具有涉及EWSR1或FUS（也称为TLS）的分子证据，例如FISH，RT-PCR或下一代测序。如果已知易位伴侣，则必须是ETS家族（例如FLI1或ERG）。对于从外部机构转诊至研究中心的患者，对先前肿瘤材料的当地机构分析可能有助于满足这一要求。
• 患者必须完全恢复（不良事件的常见术语标准[CTCAE] 5级≤1级），除了器官功能外，所有先前的抗癌疗法的急性毒性作用。患者必须在入学前满足以下最小冲洗期：

• 骨髓抑制化疗

  • ≥14天≥14天以来骨髓化疗的最后剂量（≥42天以来，硝酸剂或丝裂霉素C' target='_blank'>丝裂霉素C）；

  • 允许事先使用拓扑替康或环磷酰胺。用拓扑替康和环磷酰胺的组合治疗的患者必须符合以下标准：

    • 拓扑替康/环磷酰胺的组合没有进展。
    • 如果拓扑替康/环磷酰胺是该试验入学之前紧接的方案，则在过渡到该试验之前不超过两个先前的周期。

• 放疗

  • 局部姑息XRT（小端口）后≥14天；
  • 颅骨XRT或骨盆辐射> 50％后≥90天；
  • 其他实质性骨髓辐射（包括放射性核素治疗）后≥42天。

• 小分子生物疗法

  • 小分子生物学剂的最后剂量后7天≥7天。

    ---对于发生已知不良事件的代理人，发生了7天以上，必须延长此持续时间，超出已知发生不良事件的时间，应由整体PI讨论和批准。

  • 不允许事先使用cabozantinib。
  • 允许事先使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（TKI），除Cabozantinib以外。
• 单克隆抗体：≥21天必须在最后剂量的抗体之后经过。

• 髓样生长因子

  • 长效生长因子的最后剂量后≥14天（例如，Pegfilgrastim）；
  • 短期生长因子（例如Filgrastim）≥7天。
• 免疫疗法：除了具有免疫作用的单克隆抗体外，免疫疗法（例如肿瘤疫苗）以来≥4周。
• 细胞疗法（例如CAR-T，NK或自体干细胞增强）：≥42天必须在细胞治疗后经过。

• 伤口愈合与手术

  • 没有卫生和/或慢性伤口的患者不符合资格。
  • 没有骨折的患者不合格。
  • 患者必须距离先前的主要手术程序≥2周。
  • 注意：活检和中央线的位置/去除不被视为主要手术。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官功能。

  • 对没有已知骨髓参与疾病的受试者的血液学要求：

    • 绝对中性粒细胞> 1000/ul
    • 血小板≥100,000/UL和输血独立，定义为在CBC记录资格之前至少7天未接受血小板输血。

  • 临床指示的骨髓活检证明，对骨髓受试者的血液学需求：

    • 绝对中性粒细胞> 750/ul
    • 血小板≥50,000/UL和输血独立，定义为在CBC记录资格之前至少7天未接受血小板输血。
    • 不知道对血小板或红细胞输血难治性。

  • 肝功能：

    • 胆红素的总年龄≤1.5x正常（ULN）的上限（吉尔伯特综合症患者的年龄均为胆红素<2 x ULN，允许在正常限制内进行直接胆红素。
    • alt（sgpt）≤135u/l。出于本研究的目的，ALT的ULN为45 U/L
    • AST≤90U/L。出于本研究的目的，AST的ULN为40 U/L
    • 血清白蛋白> 2 g/dl

  • 肾功能：

    • 基于年龄/性别的血清肌酐如下：最大血清肌酐（mg/dl）

      • 6至<10岁的男性：1女：1
      • 年龄10至<<13岁的男性：1.2雌性1.2
      • 13岁至<16岁的男性：1.5女：1.4
      • 年龄≥16岁男性：1.7女性：1.4
      • 或肌酐清除率≥60mL/min/1.73 m2，通过核医学GFR测试获得的肌酐水平的参与者大于上述年龄/性别最大允许的值。
    • 蛋白尿：24小时尿液收集分析中尿液蛋白<1+或<1.0g/24小时的尿液分析

• 足够的心脏功能

  • 没有先天性QTC综合征，NYHA III类或IV心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（CHF）的历史。
  • 入学前6个月内，没有临床意义的心律不齐，中风或心肌梗塞。
  • QTC≤480毫秒。注意：研究入学时长时间QTC（450-480毫秒）的患者应有可更正的原因，如果可能的话，应延长QTC（即电解质，药物）。
  • 缩短> 27％或射血分数> 50％（而未接受心脏功能的药物）。

  • 足够的血压（BP）控制，定义为：

    • 适用于18岁的患者，年龄，身高和性别≤95％
    • 对于≥18岁的患者，≤140/90mmHg
  • 应当测量BP，并且患者不应接受治疗高血压的药物。
• 中枢神经系统功能，定义为：患有已知癫痫发作障碍的患者可能会招募非酶诱导抗惊厥药并具有良好的控制性癫痫发作。
• 足够的凝血，定义为：INR≤1.5
• 足够的胰腺功能，定义为：血清脂肪酶≤1.5x ULN
• 能够使用经机构批准的知情同意程序理解和/或患者（或父母或合法授权代表（如果少数）提供知情同意的能力

排除标准：

• 先前的固体器官或同种异体造血细胞移植。
• 原发性或转移性中枢神经系统EWING肉瘤或骨肉瘤患者以外，患有中枢神经系统转移性疾病史的患者已被切除和/或辐射，而没有活性中枢神经系统疾病的证据，但在入学前3个月。

• 禁止的伴随药物

  • 皮质类固醇：需要在入学前7天内不稳定或降低皮质类固醇的患者不符合稳定或减少剂量的皮质类固醇。如果用于修饰与先前治疗有关的免疫不良事件，则≥14天以来必须经过皮质类固醇以来已经过去了。
  • 抗高血压药物：目前正在接受任何维护或PRN抗高血压药物的患者没有资格进行研究入学。
  • 研究药物：目前正在接受研究药物的患者不合格。
  • 禁止与抗凝剂（例如华法林，直接凝血酶，XA抑制剂，肝素）或血小板抑制剂（例如，氯吡格雷，阿司匹林）伴随抗凝剂。
  • CYP3A4活性剂：禁止使用特定的CYP3A诱导剂和抑制剂，包括诱导酶的抗惊厥药，并在附录B中列出。不得在开始Cabozantinib的7天内服用它们。
  • QT延长剂：禁止特定的QT延长剂。在入学时不得服用它们。
• 鉴于Cabozantinib对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚，因此不会在这项研究中输入孕妇。育儿潜力的女性参与者必须在筛查期间进行记录的妊娠测试。
• 母乳喂养的母亲由于未知的疗养婴儿的不良风险而没有资格，其继发于母亲的疗养婴儿。
• 发生的疾病包括但不限于持续/持续性感染（≥5天> 38.5），有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律失常或精神病/社会疾病/社交状况，这些疾病将限制限制对研究要求的依从性。
• 患有艾滋病毒和/或丙型肝炎的已知史的患者（作为筛查的一部分不需要测试）。
• 胃肠道疾病或疾病的患者可能会干扰肠道阻塞或炎症性肠病等卡博替尼的吸收。

• 出血或血栓形成' target='_blank'>血栓形成：

  • 目前的活性出血，肿瘤内出血或出血临床的证据。
  • 在研究入学率之前的6个月内，具有肺栓塞，DVT或其他静脉血栓栓塞事件的历史。
  • 在研究入学之前的6个月内，具有明显的GI出血，胃肠道穿孔，腹腔内脓肿或瘘管的病史。
  • 在研究入学率之前的6周内，具有he血有病史。
  • 在研究入学率之前的28天内，具有严重的脑损伤病史。
• 无法吞咽完整片的患者不符合资格。
• 研究人员认为的患者可能无法遵守研究的安全监控要求