重度抑郁症（MDD）是一种高度普遍且残疾的疾病，目前可用的治疗尚未完全有效。现有的未满足需求包括动作的快速发作和并发躁动的最佳管理。初步数据支持右美托咪定作为抗抑郁药，并快速发作，这对患有耐药性抑郁症的患者特别有用，而躁动将招募精神病学部的ECT等待名单的76名参与者，并随机将其随机化以脱氧核心元素输液（ 0.5µg/kg/hr 15分钟）的辅助或安慰剂辅助（盐水）治疗臂添加到标准麻醉诱导中的抑郁症患者中，这些患者使用固定的随机时间表处方，以分配为1：1：1：1：1：1：1：1的比例在两个武器之间。参与者将按照研究时间表中的描述以及他们的治疗医师决定。在整个研究中，将进行临床，神经影像学，分子和认知评估。

该试验的目的是表明，与安慰剂辅助（盐水）治疗相比，右美托咪定输注辅助治疗将导致抑郁症的较高和更快的响应率，较少的ECT会话数量较小，以实现抗抑郁反应所需的ECT会话，较少的混乱发生率，ECT和ECT的发生率较小。副作用的可比发生率。这可能会导致抑郁症患者更快，更有效的治疗

右中性胺辅助治疗接受ECT的抑郁症患者。双盲，安慰剂控制的，随机的可行性研究方案。

引言主要抑郁症（MDD）是最常见的精神疾病之一，终生患病率约为7.2％（Lim等，2018）。 MDD对生活质量和受其影响的人的功能具有不利影响，被认为是全世界残疾的主要原因之一（Vos等，2015）。此外，MDD与受影响的个体，其家庭和社会的重大疾病负担有关（GBD 2015 Dalys and Hale Collaborators等，2016）。到2030年，在全球所有条件中，MDD的影响最高（即使人衰弱最大）（Mathers等，2006）。尽管完全缓解被视为患有MDD的个体的最终目标，但现有的证据表明，大约三分之二的MDD患者无法使用当前可用的抗抑郁药治疗获得或保持完全缓解（Trivedi等，2006）。对至少两种在适当剂量/治疗持续时间中对至少两种不同的抗抑郁药没有令人满意反应的个体被认为是耐药抑郁症（TRD）患者（Fava等，2003）。 TRD或难以治疗的抑郁症（DTD）代表了临床挑战，其重大负担很难估计，因为这种情况是多剧本的，通常普遍存在的，具有慢性和严重症状（Fekadu等人，2018年； Zhou et al。 Al。，2015）。

抑郁症是一种异源性疾病，无论是表型和神经生物学上的疾​​病，心理动物的躁动是治疗这种残疾疾病的个体时的重大临床挑战（Fried等，2015）。另一个务实的挑战是对表现出同时发生阈值症状症状或躁狂症的患者进行优化。尽管有几种指南可用于治疗单极抑郁症，躁郁症抑郁症和躁狂躁狂症，对精神运动躁动的抑郁症治疗，焦虑症和抑郁症的特定治疗方法很少。因此，需要新的治疗剂，可以针对这一沮丧个体的子集。

右美托胺（DEX）。 dex，（s）-4- [1-（2,3二甲基苯基）乙基] -3H-咪唑]是一种选择性且有效的α2-肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂，批准了被接受的患者的镇静剂FDA于1999年由FDA进行重症监护单位（ICU）（McCutcheon等，2006）。

DEX抗抑郁活性DEX药理特征的机理证据{插入图1} DEX是兽医镇静剂的S-替代物：Medetetomidine。 DEX是一种高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，α2：α1选择比为1620：1（Scott-Warren等，2015）。 DEX对α2肾上腺素受体的（a）亚型发挥激动作用； α2亚型的激活似乎导致了对抑郁症的保护作用（Rivero等，2016； Schramm等，2001）。此外，这种激活似乎具有镇痛和抗焦虑特性（Weerink等，2017）。最近的一项综合综述指出，DEX具有器官保护作用，包括神经保护，心脏保护和肾脏保护，通过调节基因表达，通道激活，发射器释放以及凋亡和坏死细胞死亡。 DEX在各种缺血/再灌注损伤的动物模型中显示出保护作用，包括在肠道，心肌，肾脏，肺，肺，大脑和肝脏中（Biccard等，2008; Wijeysundera等，2003）。

已发现DEX具有抗炎特性，并在防止由于缺血/再灌注损伤引起的大脑反应发挥作用（Dahmani等，2005; Gu等，2011）。研究表明，与重症患者的镇静作用可显着降低细胞因子的产生，包括IL-1P，TNF- [alpha]和IL-6，并且DEX降低了TNF- [Alpha]，IL-1和IL的水平。 -6比丙泊酚更大程度（Venn等，2001）。

静脉内给药后，DEX表现出以下药代动力学特性：一个快速分布阶段，分布半衰期约为6分钟；终端消除半衰期约2小时；大约118升的稳态分布量。清除估计每小时约为39升。与此清除估计相关的平均体重为72千克。当通过IV输注24小时时，DEX在0.2至0.7 mg/kg/hr的剂量范围内表现出线性动力学（Weerink等，2017）。

DEX抗抑郁势Moon等人的临床前数据。 （2018年）进行了第一项动物研究，探讨了dex对睡眠剥夺小鼠抑郁行为的抗抑郁作用（Moon等，2018）。研究了这项研究中的小鼠，每组中有10只小鼠，如下：对照，睡眠剥夺，睡眠剥夺和0.5μg/ kg的DEX，睡眠剥夺和1μg/ kg，睡眠剥夺和2μg /kg dex。使用强制游泳和尾悬浮测试确定抑郁行为（Holmes等，2005）。为了评估DEX对酪氨酸羟化酶（Th），5-羟色胺（5-HT; 5-羟色胺），色氨酸羟化酶（TPH）（TPH）和D1多巴胺受体的影响。从诱导诱导后，从第一天开始，睡眠剥夺总共需要7天，每天将DEX注入一次小鼠，持续6天，并针对组分配了特定的给药。注射6天后，在五组中评估了抑郁行为，然后检查了脑组织。结果表明，睡眠剥夺引起的抑郁行为是在强制游泳测试和尾悬架测试中固定的潜伏期增加的形式。此外，剥夺睡眠的小鼠的TPH，5-HT和D1多巴胺受体的表达降低，并增加了TH表达。在6次注射后，通过减少对固定性的潜伏期，TPH，5-HT和D1多巴胺受体的表达增加以及HT表达降低，可以明显看出DEX升级的抑郁行为。这些作用在统计学上是显着的，并且以剂量依赖性方式增量。

在Gao等人进行的另一项动物研究中，DEX改善了抑郁小鼠ECT引起的学习和记忆障碍。 DEX认知神经保护是通过抑制NR2B的过度上调（NMDA受体亚基）来实现的（Gao等，2016）。值得注意的是，氯胺酮（另一种具有快速抗抑郁作用的药物）可能通过其含NR2B-Subunit的NMDA受体的拮抗作用来施加其抗抑郁特性（Gass等，2018）。因此，人们可以建议DEX至少部分通过调节NMDA受体发挥其抗抑郁作用。表2总结了四项临床前动物研究，假设DEX抗抑郁剂潜力。

关于DEX的临床数据，许多研究表明，使用DEX在ICU患者中进行搅动后的阳性结果，包括减少ir妄的病例数量，并且在ICU中较短，这可能是由于这是由于偏离机械通气的便捷性以及总体生存的改善（Bougarel等，2011; Constantin等，2016; Dahmani等，2005; Ebert et al。，2000; Gao等。 ，2016; Gass等，2018; Holmes等，2005; Ji等，2017; Jun等，2017; MacMillan等，1996; Moon等，2018; Venn等，Venn等， 2001; Weerink等，2017; Yuen等，2008）。

DEX已被麻醉，手术，神经外科和牙科等不同专业所利用，用于其镇静和抗炎电位（Chandanwale等，2017）。 DEX具有各种临床优势，包括诱导中度镇静，广泛的治疗指数，肝功能不全外的输注率适应性以及明显的镇痛作用（Reade等，2009）。 DEX通常以标签非标签方式用于小儿重症监护病房（Baarslag等，2017）。此外，DEX已被证明是MRI镇静的有效药物，以及小儿种群的门诊镇静（Mason等，2008； Siddappa等，2011）。

最近，Yu等人。 （2019年）发表了第一项研究，研究了后递增性DEX输注在预防产后忧郁症或抑郁症' target='_blank'>产后抑郁症状（以爱丁堡后产后抑郁量表 - EPDS衡量），产后自我伤害念头（在产后7和42），疼痛），疼痛，疼痛，症状和睡眠问题。这项研究是一项双盲随机安慰剂对照临床试验，该试验在中国三级护理大学医院进行。受试者（n = 600）是在脊柱麻醉下接受选修剖宫产并接受患者控制的静脉镇痛（PCIA）的女性。根据美国麻醉学会，参与者至少18岁，II级。排除标准包括双相或精神病病史；自杀状态；对A2-AR激动剂过敏；在过去6个月内毒品和/或酗酒；并在观察过程中使用另一种A2-AR激动剂或A2-AR拮抗剂。分配给DEX组的个体输送后，分配给0.5 µg/kg静脉内DEX，输注速度为0.375 mL/kg，每小时输注时间为20分钟。对照组以0.375 ml/kg的输送速度在每小时0.375 mL/kg的输送速度后立即接受0.125 mL/kg静脉注射0.9％的正常盐水，输注时间为20分钟。对照组的PCIA方案由150 µg sufentanil稀释至150毫升，并以每小时0.04 µg/kg的连续剂量和2.0 µg的推注剂量，锁定为8分钟。 DEX ARM PCIA方案为150 µg sufentanil，加上150 µg dex稀释至150 mL，连续剂量为sufentanil 0.04 µg/kg/kg/kg每小时0.04 µg/kg，并剂量为2 µg，倒立的剂量为2 µg 8分钟。 PCIA泵术后48小时停止。手术后48小时，监测所有参与者的脉搏氧饱和度，心电图和无创血压。参与者在6、24和48小时时进行副作用以及镇静镇痛和沉睡状态。

通过爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）评估产前和抑郁症' target='_blank'>产后抑郁症状，EPDS为10或更高，指示产前抑郁症状的阈值。通过失眠严重程度指数（ISI）评估睡眠质量。分娩后，盲目的研究人员通过电话在分娩后7和42天通过电话指出了抑郁症状EPDS和ISI。如果无法在7天和42天内与参与者联系，调查人员将尝试在2天内通过电话再次与他们联系。如果参与者无法接触，他们将被认为失去了随访。使用拉姆齐镇静评分评估镇静，在手术后6、24和48小时记录。使用数值评级量表（NRS）评估术后镇痛，在手术后6、24和48小时记录。在手术前和产后第2、7和42日在ISI评估睡眠质量。结果表现出良好的依从性，对照组的300名参与者中有276名（92％）中的281名（93.67％）中有281名（93.67％） DEX组完成了所有后续访问。两组之间的人口统计学或临床特征没有显着差异，包括DEX和对照个体之间的明显产前抑郁得分（27.8％vs 30.1％，p = 0.55）。

在对照组和DEX组中PDS（EDPS得分≥10）的发生率分别为16.3％和5.7％，在被授予DEX的个体中，PDS组的发生率分别为16.3％和5.7％（P <0.001）。产后第7天（1.93±3.36 vs 4.23±4.37，p <0.001）和产后第42天（1.99±3.18±3.18 vs 4.68±4.78，p <0.001）的EPDS分数（1.93±3.36 vs 4.23±4.37，p <0.001）。低于对照组中观察到的。逻辑回归分析表明，怀孕期间的压力，产前抑郁症状，生命压力事件和家庭暴力是PDS的危险因素。值得注意的是，逻辑分析表明，DEX的预防性使用是针对PDS调整的优势比的保护因素（0.230; 95％CI：0.104-0.510）。 DEX组内24和48小时的产后镇痛评分显着低于对照组（P <0.001）。 DEX组48小时的产后睡眠评分（ISI）明显优于对照组的睡眠评分（p <0.001）。与对照组相比，在产后第7天（4.0％vs 1.1％，p = 0.03）和第42天（2.9％vs 0.4％，p = 0.04）时，DEX组的自我伤害念头的发生率显着降低。在对照组和DEX组之间的恶心，呕吐或头晕的发生率（1.07％vs 1.45％，p = 0.98； 2.85％; 2.85％vs 4.23％，p = 0.34; 10.68; 10.68 vs 11.27，p = 0.83，p = 0.83，p = 0.83， ）。在产后48小时的两组中，两组均未观察到低血压，心动过缓，低氧血症和呼吸道抑郁。

DEX对第42天EPDS评分的影响显示了Cohen d = 0.6的影响大小（Yu等，2019）。这项研究似乎暗示了DEX对抑郁症' target='_blank'>产后抑郁症出现的预防作用的有希望的结果。 Ge Huang等人，2020年报告了一例患有抗性癌症疼痛和合并性抑郁疾病的患者，在与DEX和吗啡鞘内的同时进行治疗后，他从情绪和疼痛的角度得到了改善。 HAMD-6在1周之前和之后评估了抑郁症，该方案增加了一个月和三个月。结果表明，在接下来的三个月中，抑郁症状和生活质量的积极变化。

然而，迄今为止，尚无试验探索DEX对当前MDD发作的个人的功效。将所有现有的临床前和临床数据（尽管局限性）及其dex的已知药理特性汇总在一起，我们相信除了目前用来管理搅动和诱导ICU环境中的镇静剂外，可能有可能用于DEX的潜在用途。 DEX的抗气化特性对于伴有搅动或混合特征的抑郁症患者特别有用。当需要快速发作时，还可能将DEX用作单一疗法，以及用于MDD（ECT，RTMS）的其他快速动作干预措施的替代性和/或辅助治疗。

目的和假设DEX-ECT研究的主要目的是探索辅助性DEX使用RCT设计的抑郁症患者样本中的反应率，并具有辅助DEX的假设，与辅助安慰剂（盐水治疗）相比，在标准麻醉之前给出将导致更高的缓解率。次要目的是研究辅助DEX的缓解率，耐受性和可接受性。我们假设DEX ARM将在抑郁症状中显示出较高的缓解率，而在两个臂之间的副作用和后ECT的副作用率无统计学上显着差异）。

设计和研究地点将在加拿大皇后大学的精神病学系，在6周的时间内，将在加拿大皇后大学精神病学系进行双盲，平行组，安慰剂控制的，随机的可行性试验。入学的患者将被随机分配给DEX输注（0.5µg/kg/hr 15分钟），以辅助或安慰剂辅助（盐水）治疗臂在使用固定的随机时间表处方的抑郁症患者中添加到标准麻醉的患者中，以分配受试者，在两个臂之间达到1：1的比率。受试者和结果评估者都将对分配给参与者分配的治疗部门视而不见。鉴于非恶意原则，麻醉团队将意识到治疗分配，如果安全性关注，研究人员也将得到了解。

分配隐藏，随机分配所有参与者将使用计算机生成的随机数，分配为1：1。不参与临床管理或数据收集的独立研究者保留分配数据。分配详细信息将以密封的不透明包膜进行交付，以使患者和评估者能够对组分配视而不见。在ECT之前，将不参与数据分析的麻醉学家有关分配的了解，并且在ECT期间将收集有关治疗分配的独立人员。在每次治疗当天，麻醉师。将打开包裹，并准备从ECT团队和患者进行注射以保持其盲目性。患者在ECT过程中将接受相同的分配研究药物。除非完成最终统计分析，否则分配不会揭示。结束ECT的最终决定将在与患者和当地ECT治疗团队协商时依靠治疗团队。

连续MADRS得分的样本量功率估计值认为两尾α水平为0.05。效应大小的估计值，DEX的Cohen d = 0.66对抑郁症' target='_blank'>产后抑郁症状得分得分来自先前的研究（Yu等，2019）。一组以1：1比率随机分配的76例患者（38 dex对38安慰剂）将提供80％的功率，以检测两个研究组之间MADRS得分的平均变化有显着差异。由于这是一项可行性研究，因此每只手臂可以接受30名参与者（Billingham，SA，Whitehead，Al和Julious，SA（2013）。

• 药物：右美托咪定注射[PROCEDEX]
  ECT和麻醉治疗方案将由本地ECT服务确定。 ECT每周两次。选择的麻醉诱导剂通常是丙泊酚，允许thiopental可以作为替代方案。出于安全原因，将避免任何禁忌使用DEX的药物。尤其是曾经已知会过度降低动脉压和心率的人。患者的治疗临床团队将继续进行口服精神药物，至少在前4个ECT治疗中，并且理想地直到ECT结束时，将保持不变。符合条件的受试者将随机分配以接收0.5µg/kg右美托咪定添加（用0.9％盐水稀释至10 ml）以1 ml/min的稳定速率持续10分钟，两组中的参与者将接收DEX或盐水辅助三次每周3周。
• 药物：普通盐水
  虽然对照组的患者将以相同的速率注入10 mL的0.9％盐水，但在麻醉诱导之前的10分钟内，将其注入ECT手术的10分钟。

• 实验：右美托咪定的辅助性臂
  干预：药物：右美托咪定注射[PROCEDEX]
• 安慰剂比较器：正常的盐水辅助性臂
  干预：药物：正常盐水

纳入标准：

• - 男性和女性患者年龄18至70岁，对MDD进行DSM-5诊断，他们将通过其治疗精神病医生开始ECT治疗。
• 美国麻醉师学会（ASA）I-II的身体状态类别。
• 口头智商相当于85或更高且足够流利的英语，以有效完成神经心理学测试。
• 在启动任何与研究相关的程序之前，请求书面知情同意书。
• 同意对其情绪障碍进行标准治疗的合格参与者，并愿意接受随机分配DEX+ECT或安慰剂+ECT
• 符合重度抑郁症标准（MDD）的受试者根据精神障碍的诊断和统计手册（DSM-5）目前在主要抑郁事件（MDE）中符合Mini国际神经精神访谈（MINI）的确认。
• 筛查和随机化时，蒙哥马利 - 奥斯伯格抑郁评分量表（MADRS）总分≥26，这两次访问之间不超过20％。
• 生育潜力的女性受试者必须在入学时进行阴性尿液妊娠试验（请访问1），并愿意使用可靠的节育方法（即，双轰炸方法，口服避孕药，植入物，皮肤避孕，可长期注射避孕药在研究期间，宫内装置或输卵管结扎）。
• 如研究者所判断的那样，能够理解并遵守研究的要求。

排除标准：

• - 当前的滥用咖啡因或尼古丁依赖性（咖啡因或尼古丁依赖性）和/或近期历史（最后12个月）当前的酒精滥用或依赖性（如DSM-5标准）（“使用酒精或其他人的问题模式）导致日常生活损害或明显困扰的物质”）。
• 未开处方和酒精使用障碍的药物的阳性毒理学筛查
• 在癌症诊断或其他严重的医学疾病（SLE，MS等）的背景下，由于中风引起的血管抑郁症或MDD
• 不愿维持当前的抗抑郁药。
• 不愿阻止任何麻醉品在Dex输注之前至少5个药物半衰期
• 在研究期间怀孕，哺乳或生育潜力，不愿意使用批准的避孕方法。
• 临床相关疾病的证据，例如，不受控制的高血压，低血压，肾脏或肝损害，明显的动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病（在初次随机分组前一年内的一年内的心肌梗死），心脏不足，心脏不足，病态鼻窦综合征，脑力症，脑力衰弱，脑力衰弱II和III，脑血管事故病史，病毒肝炎或C，获得了免疫缺陷综合征。
• 研究人员认为，这是不稳定的临床发现，或者认为研究药物会对研究药物产生负面影响（例如，糖尿病，高血压，高血压，不稳定的心绞痛）。
• 肝功能测试AST和ALT筛查时较高正常限制的三倍。
• 未矫正的甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进。需要甲状腺激素补充剂来治疗甲状腺功能减退的受试者必须在入选前30天服用稳定的药物（请访问1）。
• 研究者判断的临床实验室测试结果（肝脏，肾脏，甲状腺，完全血数）的临床显着偏差。
• 根据心脏病专家分析，ECG结果被认为是由研究者确定的临床显着性，或者是正常范围的外部。
• 癫痫发作障碍的史，除了发热性抽搐。
• 对DEX的不宽容或过敏性的已知史。
• 在调查员认为的任何其他条件下，都会对受试者完成研究或其度量的能力产生不利影响。
• 在ECT开始决策期间发生自杀企图，否则，在没有精神病症状的情况下，MDD的主动自杀意图不是排除标准。
• 能够参加试验并遵守临床试验方案。
• 可以提供书面知情同意书以参加审判。

重度抑郁症（MDD）是一种高度普遍且残疾的疾病，目前可用的治疗尚未完全有效。现有的未满足需求包括动作的快速发作和并发躁动的最佳管理。初步数据支持右美托咪定作为抗抑郁药，并快速发作，这对患有耐药性抑郁症的患者特别有用，而躁动将招募精神病学部的ECT等待名单的76名参与者，并随机将其随机化以脱氧核心元素输液（ 0.5µg/kg/hr 15分钟）的辅助或安慰剂辅助（盐水）治疗臂添加到标准麻醉诱导中的抑郁症患者中，这些患者使用固定的随机时间表处方，以分配为1：1：1：1：1：1：1：1的比例在两个武器之间。参与者将按照研究时间表中的描述以及他们的治疗医师决定。在整个研究中，将进行临床，神经影像学，分子和认知评估。

该试验的目的是表明，与安慰剂辅助（盐水）治疗相比，右美托咪定输注辅助治疗将导致抑郁症的较高和更快的响应率，较少的ECT会话数量较小，以实现抗抑郁反应所需的ECT会话，较少的混乱发生率，ECT和ECT的发生率较小。副作用的可比发生率。这可能会导致抑郁症患者更快，更有效的治疗

右中性胺辅助治疗接受ECT的抑郁症患者。双盲，安慰剂控制的，随机的可行性研究方案。

引言主要抑郁症（MDD）是最常见的精神疾病之一，终生患病率约为7.2％（Lim等，2018）。 MDD对生活质量和受其影响的人的功能具有不利影响，被认为是全世界残疾的主要原因之一（Vos等，2015）。此外，MDD与受影响的个体，其家庭和社会的重大疾病负担有关（GBD 2015 Dalys and Hale Collaborators等，2016）。到2030年，在全球所有条件中，MDD的影响最高（即使人衰弱最大）（Mathers等，2006）。尽管完全缓解被视为患有MDD的个体的最终目标，但现有的证据表明，大约三分之二的MDD患者无法使用当前可用的抗抑郁药治疗获得或保持完全缓解（Trivedi等，2006）。对至少两种在适当剂量/治疗持续时间中对至少两种不同的抗抑郁药没有令人满意反应的个体被认为是耐药抑郁症（TRD）患者（Fava等，2003）。 TRD或难以治疗的抑郁症（DTD）代表了临床挑战，其重大负担很难估计，因为这种情况是多剧本的，通常普遍存在的，具有慢性和严重症状（Fekadu等人，2018年； Zhou et al。 Al。，2015）。

抑郁症是一种异源性疾病，无论是表型和神经生物学上的疾​​病，心理动物的躁动是治疗这种残疾疾病的个体时的重大临床挑战（Fried等，2015）。另一个务实的挑战是对表现出同时发生阈值症状症状或躁狂症的患者进行优化。尽管有几种指南可用于治疗单极抑郁症，躁郁症抑郁症和躁狂躁狂症，对精神运动躁动的抑郁症治疗，焦虑症' target='_blank'>焦虑症和抑郁症的特定治疗方法很少。因此，需要新的治疗剂，可以针对这一沮丧个体的子集。

右美托胺（DEX）。 dex，（s）-4- [1-（2,3二甲基苯基）乙基] -3H-咪唑]是一种选择性且有效的α2-肾上腺素能受体（α2-AR）激动剂，批准了被接受的患者的镇静剂FDA于1999年由FDA进行重症监护单位（ICU）（McCutcheon等，2006）。

DEX抗抑郁活性DEX药理特征的机理证据{插入图1} DEX是兽医镇静剂的S-替代物：Medetetomidine。 DEX是一种高度选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，α2：α1选择比为1620：1（Scott-Warren等，2015）。 DEX对α2肾上腺素受体的（a）亚型发挥激动作用； α2亚型的激活似乎导致了对抑郁症的保护作用（Rivero等，2016； Schramm等，2001）。此外，这种激活似乎具有镇痛和抗焦虑特性（Weerink等，2017）。最近的一项综合综述指出，DEX具有器官保护作用，包括神经保护，心脏保护和肾脏保护，通过调节基因表达，通道激活，发射器释放以及凋亡和坏死细胞死亡。 DEX在各种缺血/再灌注损伤的动物模型中显示出保护作用，包括在肠道，心肌，肾脏，肺，肺，大脑和肝脏中（Biccard等，2008; Wijeysundera等，2003）。

已发现DEX具有抗炎特性，并在防止由于缺血/再灌注损伤引起的大脑反应发挥作用（Dahmani等，2005; Gu等，2011）。研究表明，与重症患者的镇静作用可显着降低细胞因子的产生，包括IL-1P，TNF- [alpha]和IL-6，并且DEX降低了TNF- [Alpha]，IL-1和IL的水平。 -6比丙泊酚更大程度（Venn等，2001）。

静脉内给药后，DEX表现出以下药代动力学特性：一个快速分布阶段，分布半衰期约为6分钟；终端消除半衰期约2小时；大约118升的稳态分布量。清除估计每小时约为39升。与此清除估计相关的平均体重为72千克。当通过IV输注24小时时，DEX在0.2至0.7 mg/kg/hr的剂量范围内表现出线性动力学（Weerink等，2017）。

DEX抗抑郁势Moon等人的临床前数据。 （2018年）进行了第一项动物研究，探讨了dex对睡眠剥夺小鼠抑郁行为的抗抑郁作用（Moon等，2018）。研究了这项研究中的小鼠，每组中有10只小鼠，如下：对照，睡眠剥夺，睡眠剥夺和0.5μg/ kg的DEX，睡眠剥夺和1μg/ kg，睡眠剥夺和2μg /kg dex。使用强制游泳和尾悬浮测试确定抑郁行为（Holmes等，2005）。为了评估DEX对酪氨酸羟化酶（Th），5-羟色胺（5-HT; 5-羟色胺），色氨酸羟化酶（TPH）（TPH）和D1多巴胺受体的影响。从诱导诱导后，从第一天开始，睡眠剥夺总共需要7天，每天将DEX注入一次小鼠，持续6天，并针对组分配了特定的给药。注射6天后，在五组中评估了抑郁行为，然后检查了脑组织。结果表明，睡眠剥夺引起的抑郁行为是在强制游泳测试和尾悬架测试中固定的潜伏期增加的形式。此外，剥夺睡眠的小鼠的TPH，5-HT和D1多巴胺受体的表达降低，并增加了TH表达。在6次注射后，通过减少对固定性的潜伏期，TPH，5-HT和D1多巴胺受体的表达增加以及HT表达降低，可以明显看出DEX升级的抑郁行为。这些作用在统计学上是显着的，并且以剂量依赖性方式增量。

在Gao等人进行的另一项动物研究中，DEX改善了抑郁小鼠ECT引起的学习和记忆障碍。 DEX认知神经保护是通过抑制NR2B的过度上调（NMDA受体亚基）来实现的（Gao等，2016）。值得注意的是，氯胺酮（另一种具有快速抗抑郁作用的药物）可能通过其含NR2B-Subunit的NMDA受体的拮抗作用来施加其抗抑郁特性（Gass等，2018）。因此，人们可以建议DEX至少部分通过调节NMDA受体发挥其抗抑郁作用。表2总结了四项临床前动物研究，假设DEX抗抑郁剂潜力。

关于DEX的临床数据，许多研究表明，使用DEX在ICU患者中进行搅动后的阳性结果，包括减少ir妄的病例数量，并且在ICU中较短，这可能是由于这是由于偏离机械通气的便捷性以及总体生存的改善（Bougarel等，2011; Constantin等，2016; Dahmani等，2005; Ebert et al。，2000; Gao等。 ，2016; Gass等，2018; Holmes等，2005; Ji等，2017; Jun等，2017; MacMillan等，1996; Moon等，2018; Venn等，Venn等， 2001; Weerink等，2017; Yuen等，2008）。

DEX已被麻醉，手术，神经外科和牙科等不同专业所利用，用于其镇静和抗炎电位（Chandanwale等，2017）。 DEX具有各种临床优势，包括诱导中度镇静，广泛的治疗指数，肝功能不全外的输注率适应性以及明显的镇痛作用（Reade等，2009）。 DEX通常以标签非标签方式用于小儿重症监护病房（Baarslag等，2017）。此外，DEX已被证明是MRI镇静的有效药物，以及小儿种群的门诊镇静（Mason等，2008； Siddappa等，2011）。

最近，Yu等人。 （2019年）发表了第一项研究，研究了后递增性DEX输注在预防产后忧郁症或抑郁症' target='_blank'>产后抑郁症状（以爱丁堡后产后抑郁量表 - EPDS衡量），产后自我伤害念头（在产后7和42），疼痛），疼痛，疼痛，症状和睡眠问题。这项研究是一项双盲随机安慰剂对照临床试验，该试验在中国三级护理大学医院进行。受试者（n = 600）是在脊柱麻醉下接受选修剖宫产并接受患者控制的静脉镇痛（PCIA）的女性。根据美国麻醉学会，参与者至少18岁，II级。排除标准包括双相或精神病病史；自杀状态；对A2-AR激动剂过敏；在过去6个月内毒品和/或酗酒；并在观察过程中使用另一种A2-AR激动剂或A2-AR拮抗剂。分配给DEX组的个体输送后，分配给0.5 µg/kg静脉内DEX，输注速度为0.375 mL/kg，每小时输注时间为20分钟。对照组以0.375 ml/kg的输送速度在每小时0.375 mL/kg的输送速度后立即接受0.125 mL/kg静脉注射0.9％的正常盐水，输注时间为20分钟。对照组的PCIA方案由150 µg sufentanil稀释至150毫升，并以每小时0.04 µg/kg的连续剂量和2.0 µg的推注剂量，锁定为8分钟。 DEX ARM PCIA方案为150 µg sufentanil，加上150 µg dex稀释至150 mL，连续剂量为sufentanil 0.04 µg/kg/kg/kg每小时0.04 µg/kg，并剂量为2 µg，倒立的剂量为2 µg 8分钟。 PCIA泵术后48小时停止。手术后48小时，监测所有参与者的脉搏氧饱和度，心电图和无创血压。参与者在6、24和48小时时进行副作用以及镇静镇痛和沉睡状态。

通过爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）评估产前和抑郁症' target='_blank'>产后抑郁症状，EPDS为10或更高，指示产前抑郁症状的阈值。通过失眠严重程度指数（ISI）评估睡眠质量。分娩后，盲目的研究人员通过电话在分娩后7和42天通过电话指出了抑郁症状EPDS和ISI。如果无法在7天和42天内与参与者联系，调查人员将尝试在2天内通过电话再次与他们联系。如果参与者无法接触，他们将被认为失去了随访。使用拉姆齐镇静评分评估镇静，在手术后6、24和48小时记录。使用数值评级量表（NRS）评估术后镇痛，在手术后6、24和48小时记录。在手术前和产后第2、7和42日在ISI评估睡眠质量。结果表现出良好的依从性，对照组的300名参与者中有276名（92％）中的281名（93.67％）中有281名（93.67％） DEX组完成了所有后续访问。两组之间的人口统计学或临床特征没有显着差异，包括DEX和对照个体之间的明显产前抑郁得分（27.8％vs 30.1％，p = 0.55）。

在对照组和DEX组中PDS（EDPS得分≥10）的发生率分别为16.3％和5.7％，在被授予DEX的个体中，PDS组的发生率分别为16.3％和5.7％（P <0.001）。产后第7天（1.93±3.36 vs 4.23±4.37，p <0.001）和产后第42天（1.99±3.18±3.18 vs 4.68±4.78，p <0.001）的EPDS分数（1.93±3.36 vs 4.23±4.37，p <0.001）。低于对照组中观察到的。逻辑回归分析表明，怀孕期间的压力，产前抑郁症状，生命压力事件和家庭暴力是PDS的危险因素。值得注意的是，逻辑分析表明，DEX的预防性使用是针对PDS调整的优势比的保护因素（0.230; 95％CI：0.104-0.510）。 DEX组内24和48小时的产后镇痛评分显着低于对照组（P <0.001）。 DEX组48小时的产后睡眠评分（ISI）明显优于对照组的睡眠评分（p <0.001）。与对照组相比，在产后第7天（4.0％vs 1.1％，p = 0.03）和第42天（2.9％vs 0.4％，p = 0.04）时，DEX组的自我伤害念头的发生率显着降低。在对照组和DEX组之间的恶心，呕吐或头晕的发生率（1.07％vs 1.45％，p = 0.98； 2.85％; 2.85％vs 4.23％，p = 0.34; 10.68; 10.68 vs 11.27，p = 0.83，p = 0.83，p = 0.83， ）。在产后48小时的两组中，两组均未观察到低血压，心动过缓，低氧血症和呼吸道抑郁。

DEX对第42天EPDS评分的影响显示了Cohen d = 0.6的影响大小（Yu等，2019）。这项研究似乎暗示了DEX对抑郁症' target='_blank'>产后抑郁症出现的预防作用的有希望的结果。 Ge Huang等人，2020年报告了一例患有抗性癌症疼痛和合并性抑郁疾病的患者，在与DEX和吗啡鞘内的同时进行治疗后，他从情绪和疼痛的角度得到了改善。 HAMD-6在1周之前和之后评估了抑郁症，该方案增加了一个月和三个月。结果表明，在接下来的三个月中，抑郁症状和生活质量的积极变化。

然而，迄今为止，尚无试验探索DEX对当前MDD发作的个人的功效。将所有现有的临床前和临床数据（尽管局限性）及其dex的已知药理特性汇总在一起，我们相信除了目前用来管理搅动和诱导ICU环境中的镇静剂外，可能有可能用于DEX的潜在用途。 DEX的抗气化特性对于伴有搅动或混合特征的抑郁症患者特别有用。当需要快速发作时，还可能将DEX用作单一疗法，以及用于MDD（ECT，RTMS）的其他快速动作干预措施的替代性和/或辅助治疗。

目的和假设DEX-ECT研究的主要目的是探索辅助性DEX使用RCT设计的抑郁症患者样本中的反应率，并具有辅助DEX的假设，与辅助安慰剂（盐水治疗）相比，在标准麻醉之前给出将导致更高的缓解率。次要目的是研究辅助DEX的缓解率，耐受性和可接受性。我们假设DEX ARM将在抑郁症状中显示出较高的缓解率，而在两个臂之间的副作用和后ECT的副作用率无统计学上显着差异）。

设计和研究地点将在加拿大皇后大学的精神病学系，在6周的时间内，将在加拿大皇后大学精神病学系进行双盲，平行组，安慰剂控制的，随机的可行性试验。入学的患者将被随机分配给DEX输注（0.5µg/kg/hr 15分钟），以辅助或安慰剂辅助（盐水）治疗臂在使用固定的随机时间表处方的抑郁症患者中添加到标准麻醉的患者中，以分配受试者，在两个臂之间达到1：1的比率。受试者和结果评估者都将对分配给参与者分配的治疗部门视而不见。鉴于非恶意原则，麻醉团队将意识到治疗分配，如果安全性关注，研究人员也将得到了解。

分配隐藏，随机分配所有参与者将使用计算机生成的随机数，分配为1：1。不参与临床管理或数据收集的独立研究者保留分配数据。分配详细信息将以密封的不透明包膜进行交付，以使患者和评估者能够对组分配视而不见。在ECT之前，将不参与数据分析的麻醉学家有关分配的了解，并且在ECT期间将收集有关治疗分配的独立人员。在每次治疗当天，麻醉师。将打开包裹，并准备从ECT团队和患者进行注射以保持其盲目性。患者在ECT过程中将接受相同的分配研究药物。除非完成最终统计分析，否则分配不会揭示。结束ECT的最终决定将在与患者和当地ECT治疗团队协商时依靠治疗团队。

连续MADRS得分的样本量功率估计值认为两尾α水平为0.05。效应大小的估计值，DEX的Cohen d = 0.66对抑郁症' target='_blank'>产后抑郁症状得分得分来自先前的研究（Yu等，2019）。一组以1：1比率随机分配的76例患者（38 dex对38安慰剂）将提供80％的功率，以检测两个研究组之间MADRS得分的平均变化有显着差异。由于这是一项可行性研究，因此每只手臂可以接受30名参与者（Billingham，SA，Whitehead，Al和Julious，SA（2013）。

• 药物：右美托咪定注射[PROCEDEX]
  ECT和麻醉治疗方案将由本地ECT服务确定。 ECT每周两次。选择的麻醉诱导剂通常是丙泊酚，允许thiopental可以作为替代方案。出于安全原因，将避免任何禁忌使用DEX的药物。尤其是曾经已知会过度降低动脉压和心率的人。患者的治疗临床团队将继续进行口服精神药物，至少在前4个ECT治疗中，并且理想地直到ECT结束时，将保持不变。符合条件的受试者将随机分配以接收0.5µg/kg右美托咪定添加（用0.9％盐水稀释至10 ml）以1 ml/min的稳定速率持续10分钟，两组中的参与者将接收DEX或盐水辅助三次每周3周。
• 药物：普通盐水
  虽然对照组的患者将以相同的速率注入10 mL的0.9％盐水，但在麻醉诱导之前的10分钟内，将其注入ECT手术的10分钟。

• 实验：右美托咪定的辅助性臂
  干预：药物：右美托咪定注射[PROCEDEX]
• 安慰剂比较器：正常的盐水辅助性臂
  干预：药物：正常盐水

纳入标准：

• - 男性和女性患者年龄18至70岁，对MDD进行DSM-5诊断，他们将通过其治疗精神病医生开始ECT治疗。
• 美国麻醉师学会（ASA）I-II的身体状态类别。
• 口头智商相当于85或更高且足够流利的英语，以有效完成神经心理学测试。
• 在启动任何与研究相关的程序之前，请求书面知情同意书。
• 同意对其情绪障碍进行标准治疗的合格参与者，并愿意接受随机分配DEX+ECT或安慰剂+ECT
• 符合重度抑郁症标准（MDD）的受试者根据精神障碍的诊断和统计手册（DSM-5）目前在主要抑郁事件（MDE）中符合Mini国际神经精神访谈（MINI）的确认。
• 筛查和随机化时，蒙哥马利 - 奥斯伯格抑郁评分量表（MADRS）总分≥26，这两次访问之间不超过20％。
• 生育潜力的女性受试者必须在入学时进行阴性尿液妊娠试验（请访问1），并愿意使用可靠的节育方法（即，双轰炸方法，口服避孕药，植入物，皮肤避孕，可长期注射避孕药在研究期间，宫内装置或输卵管结扎）。
• 如研究者所判断的那样，能够理解并遵守研究的要求。

排除标准：

• - 当前的滥用咖啡因或尼古丁依赖性（咖啡因或尼古丁依赖性）和/或近期历史（最后12个月）当前的酒精滥用或依赖性（如DSM-5标准）（“使用酒精或其他人的问题模式）导致日常生活损害或明显困扰的物质”）。
• 未开处方和酒精使用障碍的药物的阳性毒理学筛查
• 在癌症诊断或其他严重的医学疾病（SLE，MS等）的背景下，由于中风引起的血管抑郁症或MDD
• 不愿维持当前的抗抑郁药。
• 不愿阻止任何麻醉品在Dex输注之前至少5个药物半衰期
• 在研究期间怀孕，哺乳或生育潜力，不愿意使用批准的避孕方法。
• 临床相关疾病的证据，例如，不受控制的高血压，低血压，肾脏或肝损害，明显的动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病（在初次随机分组前一年内的一年内的心肌梗死），心脏不足，心脏不足，病态鼻窦综合征，脑力症，脑力衰弱，脑力衰弱II和III，脑血管事故病史，病毒肝炎或C，获得了免疫缺陷综合征。
• 研究人员认为，这是不稳定的临床发现，或者认为研究药物会对研究药物产生负面影响（例如，糖尿病，高血压，高血压，不稳定的心绞痛）。
• 肝功能测试AST和ALT筛查时较高正常限制的三倍。
• 未矫正的甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进。需要甲状腺激素补充剂来治疗甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退的受试者必须在入选前30天服用稳定的药物（请访问1）。
• 研究者判断的临床实验室测试结果（肝脏，肾脏，甲状腺，完全血数）的临床显着偏差。
• 根据心脏病专家分析，ECG结果被认为是由研究者确定的临床显着性，或者是正常范围的外部。
• 癫痫发作障碍的史，除了发热性抽搐。
• 对DEX的不宽容或过敏性的已知史。
• 在调查员认为的任何其他条件下，都会对受试者完成研究或其度量的能力产生不利影响。
• 在ECT开始决策期间发生自杀企图，否则，在没有精神病症状的情况下，MDD的主动自杀意图不是排除标准。
• 能够参加试验并遵守临床试验方案。
• 可以提供书面知情同意书以参加审判。