• 总体生存中位数（OS）[时间范围：最多5年]
  总生存期（OS）定义为从治疗开始到卡普兰 - 梅尔方法估计的死亡时间的时间。
• 中值无进展生存期（PFS）[时间范围：最多5年]
  PFS定义为从治疗开始到进展时间的时间，使用免疫疗法放射学评估在神经肿瘤学标准（伊朗）或根据Kaplan-Meier方法估算的死亡，而两侧的95％置信区间（CI）将会使用。根据格林伍德的公式计算。

主要目标：

I.确定立体定向辐射和pembrolizumab对基于历史对照组的疗效，基于历史对照，基于12个月的无进展生存率（PFS12）。

次要目标：

I.评估总体生存率并进一步评估立体定向辐射和pembrolizumab的无效生存，以治疗复发性脑膜瘤。

探索性目标：

I.使用磁共振（MR）成像在脑膜瘤中评估免疫相关的肿瘤作用，并通过对神经肿瘤学标准（RANO）和免疫疗法（I）RANO标准的反应评估进行评估。

ii。使用pembrolizumab和辐射评估神经认知功能和生活质量，并使用神经肿瘤学（NANO）量表中的神经系统评估以及欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量问卷调查问卷脑肿瘤模块（QLQ-BN20）。

iii。通过评估III级不良事件（AES）和剂量限制毒性（DLT），评估脑膜瘤中联合治疗方式的安全性。

大纲：

在立体定向放射疗法开始后的-3至0天内，患者在第1天和第22天内在30分钟内静脉内（IV）接受pembrolizumab（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每6周重复一次循环。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者在第1天或周期的第1天进行立体定向放射外科手术。

完成研究治疗后，患者在30天，每12周内进行2年，然后每6个月进行5年。

• I级脑膜瘤，成人
• II级脑膜瘤，成人
• III级脑膜瘤，成人
• 复发性脑膜瘤

• 药物：Pembrolizumab
  在辐射的第1天（至-1），然后每3周静脉注射（IV）200mg，直到进展或不可接受的毒性
  其他名称：

  • Keytruda
  • Pembrolizumab IV
• 程序：立体定向放射外科手术
  在（a）单次会话治疗中给目标的单个会话治疗15-20 Gy的最大目标体积为8 cc或（b）连续五个工作日治疗，总剂量为25-30 Gy，以最大为目标当目标体积超过8 cc时，目标体积为20 cc或目标量与临界结构相邻
  其他名称：SRS

• 实验：层A：复发性脑膜瘤的治疗（pembrolizumab，立体定向放射外科手术）
  复发II级或III级脑膜瘤的参与者将接受立体定向放射外科手术。与Pembrolizumab 200mg IV在辐射的第1天（至-1），然后每3周结合
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 程序：立体定向放射外科手术
• 实验：B层：多发性复发性脑膜瘤的治疗（Pembrolizumab，立体定向放射外科手术）
  具有多次复发（> = 2）I级脑膜瘤的参与者将接受立体定向放射外科手术。与Pembrolizumab 200mg IV在辐射的第1天（至-1），然后每3周结合
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 程序：立体定向放射外科手术

纳入标准：

• 对于A层，患者必须具有组织学确认的世界卫生组织（WHO）II或III级脑膜瘤，该组织是渐进的，或者在手术切除和放射治疗后进行一次或多次复发
• 对于B层，患者必须具有组织学上的I级脑膜瘤，在手术和放射疗法干预后是多重复发（> = 2复发）
• 患者必须有资格/适合进行放射治疗的治疗，具体来说，如果在一次会话中给出辐射，则目标体积不能超过8 ccs或在五个（连续的工作日）中给予的辐射，目标体积不得超过20 ccs

• 事先治疗：

  • 先前的手术数量或系统管理的治疗剂没有限制
  • > = 28天的间隔，并从外科切除中完全康复（无持续的安全问题）
  • 立体定向活检的间隔> 7天
  • 对于先前的系统性药物，参与者必须至少4周（或5个半衰期，以较短者为准），来自其他先前的细胞毒性化学疗法（距硝酸盐6周）或生物疗法
  • 对于先前的放疗，没有关于课程数量或先前的放射疗法的排除。所有模式包括先前的外部束光子/质子放射疗法，立体定向放射外科手术和/或近距离放射疗法，除非在计划范围之外给予的放射线，否放疗治疗。患者必须有一个先前的放射治疗过程
• 参与者必须从与先前疗法有关的临床意义不良事件中恢复到级= <1或预处理基线（不包括脱包，每个纳入标准和淋巴细胞减少症中列出的实验室值）
• 在签署知情同意的日期> = 18岁
• 具有Karnofsky性能状态（KPS）> = 70
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1500/microliter（UL）（在入学前28天内）
• 血小板> = 100000/ul（在入学前28天内）

• 血红蛋白> = 9.0 g/dl或> = 5.6 mmol/l（在入学前28天内）

  *必须在没有红细胞生成素依赖性的情况下满足标准，并且在过去2周内没有填充的红细胞（PRBC）输血

• 肌酐= <1.5 x正常（ULN）的上限或测量或计算的肌酐清除率> = 30 ml/min的肌酐水平> 1.5 x机构ULN（在入学前28天内）（肾小球滤过率（GFR）可以也可以代替肌酐或肌酐清除率（CRCL））

  *应根据机构标准计算肌酐清除率（CRCL）

• 总胆红素= <1.5 x ULN或直接胆红素= <ULN = <uln的胆红素总水平> 1.5 x ULN（在入学前28天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸转氨酸酶（SGOT））和丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酰胺丙氨酸跨激酶（SGPT））= <2.5 X ULN（在注释前的28天内
• 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）= <1.5 x ULN，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或激活的部分血栓质蛋白时间（APTT）在抗凝剂的预期使用范围内（在28天内使用抗凝治疗（APTT））注册）
• 除非参与者接受抗凝治疗，否则活化的部分凝血蛋白时间（APTT）= <1.5 x ULN，只要PT或APTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内（在入学前28天内）
• 磁共振成像（MRI）在开始研究药物前28天内。皮质类固醇剂量必须小于或等于2 mg，并且在扫描前至少5天稳定或减少。如果添加类固醇或在筛查MRI的日期和治疗开始之间增加类固醇剂量，则需要新的基线MRI
• 通过签署书面知情同意文件证实，能够理解和遵守预定访问，治疗时间表，实验室测试和其他研究要求（包括疾病评估）的能力

• pembrolizumab对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。为此原因：

  • 男性参与者：

    **男性参与者必须同意在治疗期间以及最后一次研究治疗后的120天使用避孕药，并在此期间避免捐赠精子

  • 女参与者：

    • 女性参与者有资格参加，如果她没有怀孕，不接受母乳喂养，至少有以下条件中的一个：

      • 不是生育潜力的女人（WOCBP）或
      • 同意在治疗期间遵循避孕指导的WOCBP，至少在最后剂量的研究治疗后120天

排除标准：

• WOCBP在分配前72小时内进行尿液妊娠测试阳性。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 主要定位于脑干或脊髓的肿瘤，请注意：这些区域中已知肿瘤的患者不排除
• 但是，如果中枢神经系统（CNS）在外面已知的转移，则不需要基线分期
• 基线MRI扫描上的肿瘤内或周围出血的证据，除了年级= <1 = <1，并且在术后或稳定的术后至少连续2次连续2个MRI扫描
• 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对其他刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如，细胞毒性T-淋巴细胞相关的抗PD-L1或抗PD-L2剂）蛋白质4（CTLA-4），OX-40，CD137）
• 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guerin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如，浮躁的）是活疫苗，不允许
• 在过去的三年中，有一个已知的额外恶性肿瘤正在发展或需要积极治疗。注意：患有基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌，原位宫颈癌）的参与者不包括潜在治疗疗法
• 先前用全身免疫抑制治疗（例如甲氨蝶呤，氯喹，硫唑嘌呤等）在研究疗法开始后的3个月内治疗
• 对于先前的全身性剂，其他先前的细胞毒性化学疗法（距硝酸盐6周）或生物学疗法，在另一项临床试验中没有并发治疗。允许支持护理试验或非治疗试验，例如生活质量
• 对pembrolizumab和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（> = 3级）
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种全身治疗的形式
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或当前的肺炎
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内。如果小于或等于2 mg地塞米松，则允许用于脑水肿的类固醇
• 有需要全身治疗的主动感染
• 有人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史（不需要测试）
• 具有丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原（HBSAG）反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）感染）感染
• 有活性芽孢杆菌（TB）的已知历史
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判的要求
• 是怀孕或母乳喂养，或期望在预计的研究期间受孕或父亲，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查。

• 总体生存中位数（OS）[时间范围：最多5年]
  总生存期（OS）定义为从治疗开始到卡普兰 - 梅尔方法估计的死亡时间的时间。
• 中值无进展生存期（PFS）[时间范围：最多5年]
  PFS定义为从治疗开始到进展时间的时间，使用免疫疗法放射学评估在神经肿瘤学标准（伊朗）或根据Kaplan-Meier方法估算的死亡，而两侧的95％置信区间（CI）将会使用。根据格林伍德的公式计算。

主要目标：

I.确定立体定向辐射和pembrolizumab对基于历史对照组的疗效，基于历史对照，基于12个月的无进展生存率（PFS12）。

次要目标：

I.评估总体生存率并进一步评估立体定向辐射和pembrolizumab的无效生存，以治疗复发性脑膜瘤。

探索性目标：

I.使用磁共振（MR）成像在脑膜瘤中评估免疫相关的肿瘤作用，并通过对神经肿瘤学标准（RANO）和免疫疗法（I）RANO标准的反应评估进行评估。

ii。使用pembrolizumab和辐射评估神经认知功能和生活质量，并使用神经肿瘤学（NANO）量表中的神经系统评估以及欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量问卷调查问卷脑肿瘤模块（QLQ-BN20）。

iii。通过评估III级不良事件（AES）和剂量限制毒性（DLT），评估脑膜瘤中联合治疗方式的安全性。

大纲：

在立体定向放射疗法开始后的-3至0天内，患者在第1天和第22天内在30分钟内静脉内（IV）接受pembrolizumab（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下每6周重复一次循环。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者在第1天或周期的第1天进行立体定向放射外科手术。

完成研究治疗后，患者在30天，每12周内进行2年，然后每6个月进行5年。

• I级脑膜瘤，成人
• II级脑膜瘤，成人
• III级脑膜瘤，成人
• 复发性脑膜瘤

• 药物：Pembrolizumab
  在辐射的第1天（至-1），然后每3周静脉注射（IV）200mg，直到进展或不可接受的毒性
  其他名称：

  • Keytruda
  • Pembrolizumab IV
• 程序：立体定向放射外科手术
  在（a）单次会话治疗中给目标的单个会话治疗15-20 Gy的最大目标体积为8 cc或（b）连续五个工作日治疗，总剂量为25-30 Gy，以最大为目标当目标体积超过8 cc时，目标体积为20 cc或目标量与临界结构相邻
  其他名称：SRS

• 实验：层A：复发性脑膜瘤的治疗（pembrolizumab，立体定向放射外科手术）
  复发II级或III级脑膜瘤的参与者将接受立体定向放射外科手术。与Pembrolizumab 200mg IV在辐射的第1天（至-1），然后每3周结合
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 程序：立体定向放射外科手术
• 实验：B层：多发性复发性脑膜瘤的治疗（Pembrolizumab，立体定向放射外科手术）
  具有多次复发（> = 2）I级脑膜瘤的参与者将接受立体定向放射外科手术。与Pembrolizumab 200mg IV在辐射的第1天（至-1），然后每3周结合
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 程序：立体定向放射外科手术

纳入标准：

• 对于A层，患者必须具有组织学确认的世界卫生组织（WHO）II或III级脑膜瘤，该组织是渐进的，或者在手术切除和放射治疗后进行一次或多次复发
• 对于B层，患者必须具有组织学上的I级脑膜瘤，在手术和放射疗法干预后是多重复发（> = 2复发）
• 患者必须有资格/适合进行放射治疗的治疗，具体来说，如果在一次会话中给出辐射，则目标体积不能超过8 ccs或在五个（连续的工作日）中给予的辐射，目标体积不得超过20 ccs

• 事先治疗：

  • 先前的手术数量或系统管理的治疗剂没有限制
  • > = 28天的间隔，并从外科切除中完全康复（无持续的安全问题）
  • 立体定向活检的间隔> 7天
  • 对于先前的系统性药物，参与者必须至少4周（或5个半衰期，以较短者为准），来自其他先前的细胞毒性化学疗法（距硝酸盐6周）或生物疗法
  • 对于先前的放疗，没有关于课程数量或先前的放射疗法的排除。所有模式包括先前的外部束光子/质子放射疗法，立体定向放射外科手术和/或近距离放射疗法，除非在计划范围之外给予的放射线，否放疗治疗。患者必须有一个先前的放射治疗过程
• 参与者必须从与先前疗法有关的临床意义不良事件中恢复到级= <1或预处理基线（不包括脱包，每个纳入标准和淋巴细胞减少症中列出的实验室值）
• 在签署知情同意的日期> = 18岁
• 具有Karnofsky性能状态（KPS）> = 70
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1500/microliter（UL）（在入学前28天内）
• 血小板> = 100000/ul（在入学前28天内）

• 血红蛋白> = 9.0 g/dl或> = 5.6 mmol/l（在入学前28天内）

  *必须在没有红细胞生成素依赖性的情况下满足标准，并且在过去2周内没有填充的红细胞（PRBC）输血

• 肌酐= <1.5 x正常（ULN）的上限或测量或计算的肌酐清除率> = 30 ml/min的肌酐水平> 1.5 x机构ULN（在入学前28天内）（肾小球滤过率（GFR）可以也可以代替肌酐或肌酐清除率（CRCL））

  *应根据机构标准计算肌酐清除率（CRCL）

• 总胆红素= <1.5 x ULN或直接胆红素= <ULN = <uln的胆红素总水平> 1.5 x ULN（在入学前28天内）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸转氨酸酶（SGOT））和丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酰胺丙氨酸跨激酶（SGPT））= <2.5 X ULN（在注释前的28天内
• 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）= <1.5 x ULN，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或激活的部分血栓质蛋白时间（APTT）在抗凝剂的预期使用范围内（在28天内使用抗凝治疗（APTT））注册）
• 除非参与者接受抗凝治疗，否则活化的部分凝血蛋白时间（APTT）= <1.5 x ULN，只要PT或APTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内（在入学前28天内）
• 磁共振成像（MRI）在开始研究药物前28天内。皮质类固醇剂量必须小于或等于2 mg，并且在扫描前至少5天稳定或减少。如果添加类固醇或在筛查MRI的日期和治疗开始之间增加类固醇剂量，则需要新的基线MRI
• 通过签署书面知情同意文件证实，能够理解和遵守预定访问，治疗时间表，实验室测试和其他研究要求（包括疾病评估）的能力

• pembrolizumab对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。为此原因：

  • 男性参与者：

    **男性参与者必须同意在治疗期间以及最后一次研究治疗后的120天使用避孕药，并在此期间避免捐赠精子

  • 女参与者：

    • 女性参与者有资格参加，如果她没有怀孕，不接受母乳喂养，至少有以下条件中的一个：

      • 不是生育潜力的女人（WOCBP）或
      • 同意在治疗期间遵循避孕指导的WOCBP，至少在最后剂量的研究治疗后120天

排除标准：

• WOCBP在分配前72小时内进行尿液妊娠测试阳性。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 主要定位于脑干或脊髓的肿瘤，请注意：这些区域中已知肿瘤的患者不排除
• 但是，如果中枢神经系统（CNS）在外面已知的转移，则不需要基线分期
• 基线MRI扫描上的肿瘤内或周围出血的证据，除了年级= <1 = <1，并且在术后或稳定的术后至少连续2次连续2个MRI扫描
• 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对其他刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如，细胞毒性T-淋巴细胞相关的抗PD-L1或抗PD-L2剂）蛋白质4（CTLA-4），OX-40，CD137）
• 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guerin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如，浮躁的）是活疫苗，不允许
• 在过去的三年中，有一个已知的额外恶性肿瘤正在发展或需要积极治疗。注意：患有基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤的鳞状细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌，原位宫颈癌）的参与者不包括潜在治疗疗法
• 先前用全身免疫抑制治疗（例如甲氨蝶呤，氯喹，硫唑嘌呤等）在研究疗法开始后的3个月内治疗
• 对于先前的全身性剂，其他先前的细胞毒性化学疗法（距硝酸盐6周）或生物学疗法，在另一项临床试验中没有并发治疗。允许支持护理试验或非治疗试验，例如生活质量
• 对pembrolizumab和/或任何赋形剂具有严重的超敏反应（> = 3级）
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种全身治疗的形式
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或当前的肺炎
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内。如果小于或等于2 mg地塞米松，则允许用于脑水肿的类固醇
• 有需要全身治疗的主动感染
• 有人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史（不需要测试）
• 具有丙型肝炎的已知史（定义为乙型肝炎表面抗原（HBSAG）反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）感染）感染
• 有活性芽孢杆菌（TB）的已知历史
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判的要求
• 是怀孕或母乳喂养，或期望在预计的研究期间受孕或父亲，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查。