• （SLI）的安全铅：剂量限制毒性的发生率（DLTS）[时间范围：前2个治疗周期（周期为21天）]
  DLT被定义为任何不良事件或实验室价值，被评估为与疾病，疾病进展，际交往疾病或伴随药物/疗法无关的治疗中的药物/疗法。
• 第3阶段：盲人独立中央审查（BICR）[时间范围：从随机分配日期到首次记录疾病进展日期的时间，由RECIST v1.1确定或应得的死亡确定的时间对于任何原因，首先发生的任何原因（大约每9周，共24个月）]
  PFS定义为从随机日期到第一个记录的疾病进展日期的时间，如由BICR评估所确定的1.1的BICR评估或因任何原因而导致的死亡，以先发生的任何原因。

• （SLI）和第3阶段的安全性潜在客户：不良事件（AES）的发病率和严重程度以及临床实验室参数，生命体征和心脏评估的变化。 [时间范围：从第一次剂量研究干预到最后一次研究干预后28天的时间。这是给予的
  AES，实验室参数，生命体征和心脏异常将根据国家癌症研究所[NCI]常见的不良事件术语标准[CTCAE]，版本4.03）。
• （SLI）和第3阶段的安全铅：客观响应率（ORR）[时间范围：第一剂剂量（SLI）之日起的时间（SLI）或随机日期（第3阶段）直至记录PD或开始随后的抗癌治疗（大约每9周一次）。这是给予的
  ORR被定义为由BICR确定的确认CR或PR的参与者的比例，并根据RECIST v1.1确定。
• （SLI）和第3阶段的安全性铅：疾病控制率（DCR）[时间范围：第一剂剂量（SLI）之日起的时间（SLI）或随机日期（第3阶段）直至记录PD或开始随后的抗癌治疗（大约每9周一次）]
  DCR被定义为由BICR和研究者评估v1.1确定的确认CR，PR或SD的参与者的比例。
• （SLI）和第3阶段的安全引线：响应时间（TTR）[时间范围：从初次剂量到首次记录的响应日期（CR或PR）的时间，如研究者评估所确定的（大约）每9周）]]
  TTR定义为从随机分配日期到首次记录响应日期（CR或PR）的时间，由BICR和研究者确定，或根据RECIST v1.1的评估。
• 第3阶段：总生存期（OS）[时间范围：从随机日期到因任何原因而导致死亡日期的时间。这是给予的
  OS定义为从随机日期到由于任何原因导致死亡日期的时间
• 第3阶段：研究人员[时间范围：从随机日期到首次记录疾病进展日期的时间，由研究者评估所确定的，由RECIST V1.1确定，或因任何原因而导致的死亡，首先发生（大约每9周一次）]
  研究人员的PFS定义为从随机日期到第一个记录疾病进展日期的时间，如研究人员评估所确定的，每次recist 1.1或因任何原因而导致的死亡，以先发生的任何原因。
• 第3阶段：响应持续时间（DOR）[时间范围：从第一个记录的响应日期（CR或PR）到首次记录疾病进展日期的时间，如BICR和RECIST V1.1的研究者评估或应付的死亡，对于任何原因，首先发生（大约每9周一次）]
  DOR被定义为自BICR和研究者评估或死亡因任何原因而言，首先记录的疾病进展日期的首次响应之日起的时间，以首先发生。
• 第3阶段：无进展生存2（PFS2）[时间范围：从随机日期到第二个客观疾病进展日期的时间，如研究者评估所确定首先（大约每9周一次）]
  PFS2被定义为从随机日期到第二个客观疾病进展日期的时间，如研究人员评估所确定的，或者由RECIST V1.1评估或因任何原因而导致的死亡，以首先发生。
• （SLI）的安全铅：Encorafenib和Binimetinib的血浆浓度时间谱和药代动力学（PK）参数估计。 [时间范围：第2周期，第1天]
  测量Encorafenib及其代谢产物（LHY746）的血浆浓度，以及Binimetinib及其代谢物（AR00426032）
• 阶段3：Encorafenib和Binimetinib的血浆浓度。 [时间范围：第1天周期，第2天周期，第3天1，周期第4天1（每个周期为21天）]
  测量Encorafenib及其代谢物的血浆浓度（LHY746）和Binimetinib及其代谢物（AR00426032）
• 第三阶段：欧洲研究和治疗癌症生活质量质量问卷核心30（EORTC QLQ-C30）的组织：从全球健康状况/QOL评分的基线变化。 [时间范围：每3个周期的第1天：C4D1，C7D1，C10D1等，在最初的24个月，然后在24个月后每4个周期的第1天，然后
  EORTC QLQ-30包括5个功能量表（身体，角色，情感，认知和社交功能），3个症状量表（疲劳，恶心/呕吐和疼痛），6个单个项目（呼吸困难，失眠，食欲丧失，便秘，腹泻，腹泻和腹泻和腹泻和腹泻和腹泻和腹泻和财务影响）和全球健康状况/生活质量量表
• 第3阶段：从基线变化癌症治疗黑色素瘤（FACT-M）子量表评分。 [时间范围：每3个周期的第1天：C4D1，C7D1，C10D1等，在最初的24个月，然后在24个月后每4个周期的第1天，然后
  FACT-M是黑色素瘤特异性的生活质量问卷，由癌症治疗将军（FACT-G）调查表，黑色素瘤特异性项目的功能评估中的项目组成，以及与黑色素瘤手术有关的项目
• 阶段3：从5级EuroQol-5D（EQ-5D-5L）索引得分和视觉模拟量表（VAS）[时间范围：每3个周期的第1天：C4D1，C7D1，C10D1等的基线变化。 24个月后每4个周期的前24个月，然后是第1天]
  EQ-5D-5L是健康公用事业的标准化度量，可提供健康状况的单个指数价值，并包含HRQOL的5个维度的1个项目（即，移动性，自我保健，自我保健，通常的活动，疼痛或不适，以及焦虑或抑郁）。
• 阶段3：从患者全球严重程度（PGIS）得分的基线变化[时间范围：每3个周期的第1天：C4D1，C7D1，C10D1等。几个月
  PGI是一份单一的1个项目问卷，旨在通过使用4点李克特量表在给定时间点评估参与者对疾病严重程度的总体印象，范围从（1）=“无（无症状）”到（4） =“严重”。
• 阶段3：患者全局变化印象（PGIC）得分[时间范围：每3个周期的第1天：C4D1，C7D1，C10D1等，在前24个月，然后在24个月后每4个周期的第1天，然后是第1天]
  PGIC是一项单项问卷”，使用（4）=“无更改”

• 药物：Encorafenib
  Encorafenib
  其他名称：Braftovi
• 药物：Binimetinib
  Binimetinib
  其他名称：Mektovi
• 药物：Pembrolizumab
  Pembrolizumab
  其他名称：keytruda

• 实验：三胞胎臂
  Encorafenib和Binimetinib与Pembrolizumab结合
  干预措施：

  • 药物：Encorafenib
  • 药物：Binimetinib
  • 药物：Pembrolizumab
• 主动比较器：控制臂
  Pembrolizumab
  干预：药物：pembrolizumab

纳入标准：

• 在知情同意时，男性或女性参与者≥18岁。
• 愿意并且能够遵守所有预定访问，治疗计划，实验室测试，生活方式注意事项和其他研究程序的参与者。
• 根据AJCC第8版，组织学证实了无法切除的（IIIB期，IIIC或IIID）或转移性（IV期）皮肤黑色素瘤。
• 根据recist v1.1，通过放射学和/或摄影方法检测到至少1个可测量病变。
• ECOG性能状态0或1。
• 如前所述，如先前由PCR或基于NGS基于NGS的本地实验室测定确定的黑色素瘤肿瘤组织中BRAF V600E或V600K突变的证据（例如，美国FDA批准的测试，欧盟国家或欧盟国家 /地区的CE CE级[欧洲综合]等效），在正常临床护理过程中获得的CLIA或类似认证的实验室获得。
• 在筛查期间和入学前（SLI）/随机分组（第3阶段）提交了足够的肿瘤组织（档案或新近获得的；
• 尚未接受过以前的转移性或不可切除的局部晚期黑色素瘤的一线全身疗法。
• 足够的骨髓功能，肝功能和肾功能。
• 能够给予签署的知情同意。

排除标准

• 其他医学或精神病疾病，包括最近（在过去的一年中）或主动自杀念头/行为或实验室异常，这可能会增加研究参与的风险，或者在研究者的判断中，使参与者不适当地研究研究。
• 粘膜或眼部黑色素瘤。
• 在过去的两年中需要全身治疗的免疫缺陷或主动自身免疫性疾病（即使用疾病修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。
• 具有临床意义的多种或重度药物过敏，对局部皮质固醇的不耐受或严重的治疗后高敏反应（包括但不限于红斑，多形大型，线性IgA皮肤病，有毒表皮坏死分解和剥落性皮肤炎）。
• 无法吞咽，保留和吸收口服药物。
• 胃肠道功能或疾病的损害可能会显着改变口腔研究干预的吸收（例如，不受控制的恶心，呕吐或腹泻，不良吸收综合征，包括继发于先前GI手术的吸收不良综合征）。
• 临床意义的心血管疾病，
• 在入学率（SLI）/随机化12周（阶段3）之前≤12周（第3阶段）的血栓栓塞或脑血管事件的病史。例子包括短暂性缺血发作，脑血管事故，血液动力学意义（即，巨大或亚匹辅性）深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞。
• RVO的历史或当前RVO的危险因素的证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高率史或高凝性综合症病史）；视网膜退行性疾病的史。
• 与CK升高的潜力相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎症性肌病，营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良，肌萎缩性侧索硬化症，脊柱肌肉萎缩）。
• 当前的非感染性肺炎或需要类固醇的非感染性肺炎病史。
• HBV或HCV感染的证据。
• 艾滋病毒或已知艾滋病阳性测试的已知历史。
• 在入学前2周内（SLI）/随机分组（第3阶段）内2周内需要全身治疗治疗的任何活性感染。
• 患有先验或当前有症状的脑转移，瘦脑脑疾病或其他活性中枢神经系统转移的参与者。
• 在研究后的2年内同时或以前的其他恶性肿瘤，除了经过经过治疗的基础或鳞状细胞皮肤癌，前列腺上皮内肿瘤，子宫颈癌，鲍恩病，鲍恩病和格里森≤6个前列腺癌。在进行研究之前，必须与赞助商或指定人一起审查具有其他经过治疗的癌症病史的参与者。
• 以前收到并随后终止的Encorafenib和/或Binimetinib和/或抗PD-1/-L1的参与者，原因是严重毒性。
• 仅适用于SLI的参与者：当前使用或预期的对在筛选期间以及通过DLT评估期间已知中等或强的CYP3A4抑制剂的食物或药物的需求
• 参与者尚未从先前疗法的毒性作用和/或因入学前手术干预（SLI）/随机分组（第3阶段）中的先前手术干预而恢复到≤1级。
• 在入学前（SLI）/随机分组（第3阶段）收到协议定义的药物或治疗方法以外的时间：
• 在入选前6个月（SLI）/随机化6个月（阶段3）之前进行了研究药物≤6个月。
• 对研究干预的任何组成部分（Encorafenib，Binimetinib和Pembrolizumab）或其赋形剂的已知敏感性或禁忌症。
• 怀孕，通过阳性β-HCG实验室测试结果证实，或正在母乳喂养（泌乳）。
• 调查员现场工作人员或辉瑞公司的员工直接参与研究的进行，其他由调查员及其各自家庭成员监督的现场人员。

• （SLI）的安全铅：剂量限制毒性的发生率（DLTS）[时间范围：前2个治疗周期（周期为21天）]
  DLT被定义为任何不良事件或实验室价值，被评估为与疾病，疾病进展，际交往疾病或伴随药物/疗法无关的治疗中的药物/疗法。
• 第3阶段：盲人独立中央审查（BICR）[时间范围：从随机分配日期到首次记录疾病进展日期的时间，由RECIST v1.1确定或应得的死亡确定的时间对于任何原因，首先发生的任何原因（大约每9周，共24个月）]
  PFS定义为从随机日期到第一个记录的疾病进展日期的时间，如由BICR评估所确定的1.1的BICR评估或因任何原因而导致的死亡，以先发生的任何原因。

• （SLI）和第3阶段的安全性潜在客户：不良事件（AES）的发病率和严重程度以及临床实验室参数，生命体征和心脏评估的变化。 [时间范围：从第一次剂量研究干预到最后一次研究干预后28天的时间。这是给予的
  AES，实验室参数，生命体征和心脏异常将根据国家癌症研究所[NCI]常见的不良事件术语标准[CTCAE]，版本4.03）。
• （SLI）和第3阶段的安全铅：客观响应率（ORR）[时间范围：第一剂剂量（SLI）之日起的时间（SLI）或随机日期（第3阶段）直至记录PD或开始随后的抗癌治疗（大约每9周一次）。这是给予的
  ORR被定义为由BICR确定的确认CR或PR的参与者的比例，并根据RECIST v1.1确定。
• （SLI）和第3阶段的安全性铅：疾病控制率（DCR）[时间范围：第一剂剂量（SLI）之日起的时间（SLI）或随机日期（第3阶段）直至记录PD或开始随后的抗癌治疗（大约每9周一次）]
  DCR被定义为由BICR和研究者评估v1.1确定的确认CR，PR或SD的参与者的比例。
• （SLI）和第3阶段的安全引线：响应时间（TTR）[时间范围：从初次剂量到首次记录的响应日期（CR或PR）的时间，如研究者评估所确定的（大约）每9周）]]
  TTR定义为从随机分配日期到首次记录响应日期（CR或PR）的时间，由BICR和研究者确定，或根据RECIST v1.1的评估。
• 第3阶段：总生存期（OS）[时间范围：从随机日期到因任何原因而导致死亡日期的时间。这是给予的
  OS定义为从随机日期到由于任何原因导致死亡日期的时间
• 第3阶段：研究人员[时间范围：从随机日期到首次记录疾病进展日期的时间，由研究者评估所确定的，由RECIST V1.1确定，或因任何原因而导致的死亡，首先发生（大约每9周一次）]
  研究人员的PFS定义为从随机日期到第一个记录疾病进展日期的时间，如研究人员评估所确定的，每次recist 1.1或因任何原因而导致的死亡，以先发生的任何原因。
• 第3阶段：响应持续时间（DOR）[时间范围：从第一个记录的响应日期（CR或PR）到首次记录疾病进展日期的时间，如BICR和RECIST V1.1的研究者评估或应付的死亡，对于任何原因，首先发生（大约每9周一次）]
  DOR被定义为自BICR和研究者评估或死亡因任何原因而言，首先记录的疾病进展日期的首次响应之日起的时间，以首先发生。
• 第3阶段：无进展生存2（PFS2）[时间范围：从随机日期到第二个客观疾病进展日期的时间，如研究者评估所确定首先（大约每9周一次）]
  PFS2被定义为从随机日期到第二个客观疾病进展日期的时间，如研究人员评估所确定的，或者由RECIST V1.1评估或因任何原因而导致的死亡，以首先发生。
• （SLI）的安全铅：Encorafenib和Binimetinib的血浆浓度时间谱和药代动力学（PK）参数估计。 [时间范围：第2周期，第1天]
  测量Encorafenib及其代谢产物（LHY746）的血浆浓度，以及Binimetinib及其代谢物（AR00426032）
• 阶段3：Encorafenib和Binimetinib的血浆浓度。 [时间范围：第1天周期，第2天周期，第3天1，周期第4天1（每个周期为21天）]
  测量Encorafenib及其代谢物的血浆浓度（LHY746）和Binimetinib及其代谢物（AR00426032）
• 第三阶段：欧洲研究和治疗癌症生活质量质量问卷核心30（EORTC QLQ-C30）的组织：从全球健康状况/QOL评分的基线变化。 [时间范围：每3个周期的第1天：C4D1，C7D1，C10D1等，在最初的24个月，然后在24个月后每4个周期的第1天，然后
  EORTC QLQ-30包括5个功能量表（身体，角色，情感，认知和社交功能），3个症状量表（疲劳，恶心/呕吐和疼痛），6个单个项目（呼吸困难，失眠，食欲丧失，便秘，腹泻，腹泻和腹泻和腹泻和腹泻和腹泻和腹泻和财务影响）和全球健康状况/生活质量量表
• 第3阶段：从基线变化癌症治疗黑色素瘤（FACT-M）子量表评分。 [时间范围：每3个周期的第1天：C4D1，C7D1，C10D1等，在最初的24个月，然后在24个月后每4个周期的第1天，然后
  FACT-M是黑色素瘤特异性的生活质量问卷，由癌症治疗将军（FACT-G）调查表，黑色素瘤特异性项目的功能评估中的项目组成，以及与黑色素瘤手术有关的项目
• 阶段3：从5级EuroQol-5D（EQ-5D-5L）索引得分和视觉模拟量表（VAS）[时间范围：每3个周期的第1天：C4D1，C7D1，C10D1等的基线变化。 24个月后每4个周期的前24个月，然后是第1天]
  EQ-5D-5L是健康公用事业的标准化度量，可提供健康状况的单个指数价值，并包含HRQOL的5个维度的1个项目（即，移动性，自我保健，自我保健，通常的活动，疼痛或不适，以及焦虑或抑郁）。
• 阶段3：从患者全球严重程度（PGIS）得分的基线变化[时间范围：每3个周期的第1天：C4D1，C7D1，C10D1等。几个月
  PGI是一份单一的1个项目问卷，旨在通过使用4点李克特量表在给定时间点评估参与者对疾病严重程度的总体印象，范围从（1）=“无（无症状）”到（4） =“严重”。
• 阶段3：患者全局变化印象（PGIC）得分[时间范围：每3个周期的第1天：C4D1，C7D1，C10D1等，在前24个月，然后在24个月后每4个周期的第1天，然后是第1天]
  PGIC是一项单项问卷”，使用（4）=“无更改”

• 药物：Encorafenib
  Encorafenib
  其他名称：Braftovi
• 药物：Binimetinib
  Binimetinib
  其他名称：Mektovi
• 药物：Pembrolizumab
  Pembrolizumab
  其他名称：keytruda

• 实验：三胞胎臂
  Encorafenib和Binimetinib与Pembrolizumab结合
  干预措施：

  • 药物：Encorafenib
  • 药物：Binimetinib
  • 药物：Pembrolizumab
• 主动比较器：控制臂
  Pembrolizumab
  干预：药物：pembrolizumab

纳入标准：

• 在知情同意时，男性或女性参与者≥18岁。
• 愿意并且能够遵守所有预定访问，治疗计划，实验室测试，生活方式注意事项和其他研究程序的参与者。
• 根据AJCC第8版，组织学证实了无法切除的（IIIB期，IIIC或IIID）或转移性（IV期）皮肤黑色素瘤。
• 根据recist v1.1，通过放射学和/或摄影方法检测到至少1个可测量病变。
• ECOG性能状态0或1。
• 如前所述，如先前由PCR或基于NGS基于NGS的本地实验室测定确定的黑色素瘤肿瘤组织中BRAF V600E或V600K突变的证据（例如，美国FDA批准的测试，欧盟国家或欧盟国家 /地区的CE CE级[欧洲综合]等效），在正常临床护理过程中获得的CLIA或类似认证的实验室获得。
• 在筛查期间和入学前（SLI）/随机分组（第3阶段）提交了足够的肿瘤组织（档案或新近获得的；
• 尚未接受过以前的转移性或不可切除的局部晚期黑色素瘤的一线全身疗法。
• 足够的骨髓功能，肝功能和肾功能。
• 能够给予签署的知情同意。

排除标准

• 其他医学或精神病疾病，包括最近（在过去的一年中）或主动自杀念头/行为或实验室异常，这可能会增加研究参与的风险，或者在研究者的判断中，使参与者不适当地研究研究。
• 粘膜或眼部黑色素瘤。
• 在过去的两年中需要全身治疗的免疫缺陷或主动自身免疫性疾病（即使用疾病修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。
• 具有临床意义的多种或重度药物过敏，对局部皮质固醇的不耐受或严重的治疗后高敏反应（包括但不限于红斑，多形大型，线性IgA皮肤病，有毒表皮坏死分解和剥落性皮肤炎）。
• 无法吞咽，保留和吸收口服药物。
• 胃肠道功能或疾病的损害可能会显着改变口腔研究干预的吸收（例如，不受控制的恶心，呕吐或腹泻，不良吸收综合征，包括继发于先前GI手术的吸收不良综合征）。
• 临床意义的心血管疾病，
• 在入学率（SLI）/随机化12周（阶段3）之前≤12周（第3阶段）的血栓栓塞或脑血管事件的病史。例子包括短暂性缺血发作，脑血管事故，血液动力学意义（即，巨大或亚匹辅性）深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞。
• RVO的历史或当前RVO的危险因素的证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高率史或高凝性综合症病史）；视网膜退行性疾病的史。
• 与CK升高的潜力相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎症性肌病，营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良，肌萎缩性侧索硬化症，脊柱肌肉萎缩）。
• 当前的非感染性肺炎或需要类固醇的非感染性肺炎病史。
• HBV或HCV感染的证据。
• 艾滋病毒或已知艾滋病阳性测试的已知历史。
• 在入学前2周内（SLI）/随机分组（第3阶段）内2周内需要全身治疗治疗的任何活性感染。
• 患有先验或当前有症状的脑转移，瘦脑脑疾病或其他活性中枢神经系统转移的参与者。
• 在研究后的2年内同时或以前的其他恶性肿瘤，除了经过经过治疗的基础或鳞状细胞皮肤癌，前列腺上皮内肿瘤，子宫颈癌，鲍恩病，鲍恩病和格里森≤6个前列腺癌。在进行研究之前，必须与赞助商或指定人一起审查具有其他经过治疗的癌症病史的参与者。
• 以前收到并随后终止的Encorafenib和/或Binimetinib和/或抗PD-1/-L1的参与者，原因是严重毒性。
• 仅适用于SLI的参与者：当前使用或预期的对在筛选期间以及通过DLT评估期间已知中等或强的CYP3A4抑制剂的食物或药物的需求
• 参与者尚未从先前疗法的毒性作用和/或因入学前手术干预（SLI）/随机分组（第3阶段）中的先前手术干预而恢复到≤1级。
• 在入学前（SLI）/随机分组（第3阶段）收到协议定义的药物或治疗方法以外的时间：
• 在入选前6个月（SLI）/随机化6个月（阶段3）之前进行了研究药物≤6个月。
• 对研究干预的任何组成部分（Encorafenib，Binimetinib和Pembrolizumab）或其赋形剂的已知敏感性或禁忌症。
• 怀孕，通过阳性β-HCG实验室测试结果证实，或正在母乳喂养（泌乳）。
• 调查员现场工作人员或辉瑞公司的员工直接参与研究的进行，其他由调查员及其各自家庭成员监督的现场人员。