• Ribociclib药代动力学特性 - 最大浓度（CMAX）[时间范围：在周期1的第8-16天（每个周期为28天）]
  不同CYP3A5表型之间稳态处的最大浓度（CMAX）
• Ribociclib药代动力学特性 - 到达CMAX（TMAX）的时间[时间范围：在周期1的第8-16天（每个周期为28天）]
  在不同CYP3A5表型之间稳态达到CMAX（TMAX）的时间
• Ribociclib药代动力学特性 - 清除[时间范围：在第1周期的第8-16天（每个周期为28天）]
  在不同的CYP3A5表型之间的稳态清除
• Ribociclib药代动力学特性 - 分布体积（VD）[时间范围：周期1（28天周期）的第8-16天]
  不同CYP3A5表型之间的稳态分布量（VD）
• Ribociclib药代动力学特性 - 消除半衰期[时间范围：在周期1的第8-16天（每个周期为28天）]
  在不同CYP3A5表型之间稳定状态下消除半衰期（T1/2）
• QTC间隔的更改[时间范围：基线，周期1的第8-16天以及周期2之前（每个周期为28天）]
  QTC间隔的变化在1）基线之间至周期1的第8-16天之间，以及2）基线和预定的访问，并在启动周期2之前。
• 实验室异常-LEUKOPENIA [时间范围：基线，第1周期的第8-16天，周期2（每个周期为28天）]
  实验室异常的发生：1）基线和第1周期的第8-16天，以及2）在启动周期2之前的基线和计划访问。
• 实验室异常 - 中性粒细胞减少[时间范围：基线，第1周期和周期之前的第8-16天（每个周期为28天）]
  实验室异常的发生：中性粒细胞减少1）基线和第1周期的第8-16天，以及2）基线和预定的访问。
• 实验室异常 - 肝酶[时间范围：基线，第1周期的第8-16天，周期2（每个周期为28天）]
  实验室异常的发生：1）基线和第1周期的第8-16天，以及2）基线和预定的访问之前的肝酶。
• 药效变异与毒性之间的相关性[时间范围：基线，周期1的第8-16天和周期2（每个周期为28天）]
  候选药物动力学变异或基因（例如Duffy抗原受体）与毒性（例如，白细胞变化[WBC]）之间的相关性。
• 药物基因组学[时间范围：在第1周期的第8-16天（每个周期为28天）]
  对其他基因（使用Pharmacoscantm微阵列）进行探索性候选基因分析，在Ribociclib药代动力学或治疗反应（EG，CYP3A4）中具有生物学上合理的作用。

• 非裔美国人/黑色
  自我识别为非裔美国人或黑人的受试者，患有HR+/HER2-晚期乳腺癌（3名CYP3A5参与者，较差的代谢者，15名CYP3A5中级或正常代谢的参与者）
  干预：药物：Ribociclib
• 非西班牙裔白色
  自我识别为非西班牙裔白色具有转移性HR+/HER2-晚期乳腺癌的受试者（3名参与者是CYP3A5不良代谢者，15名CYP3A5中级或正常代谢者的参与者）
  干预：药物：Ribociclib

纳入标准：

• 必须在任何筛选程序之前获得签署的知情同意书。
• 女性≥18岁，在知情同意时
• 那些自我识别为非裔美国人或黑人的人有资格获得各自的队列
• 那些自我识别为非西班牙裔白人的人有资格获得各自的队列
• 绝经后或绝经前。在知情同意书签名时，患者具有已知的更年期状态。如果：i）她已经进行了双侧卵巢切除术； ii）年龄≥60岁； iii）年龄<60岁，已经闭经12个月或更长时间（在没有化学疗法的情况下，他莫昔芬，心形米粉或卵巢抑制）和卵泡刺激的激素（FSH）和雌二醇，在术后每个当地正常范围内。所有其他不符合绝经后状态标准的患者均被视为绝经前，并将接受卵巢抑制的戈瑟林
• 每个基于种族的队列都有预定数量的患者，每个CYP3A5表型每个样本量计算（第9.1节）。患者将成为CYP3A5的筛查： - 非裔美国人或黑人（3名参与者，CYP3A5较差的代谢者，15名CYP3A5中级或正常代谢者的参与者）； - 非西班牙裔白人（CYP3A5中间或正常代谢者的3名参与者，15名参与者CYP3A5代谢者）
• 患者患有乳腺癌不适合治疗治疗（劳动区域复发或转移性）乳腺癌
• 允许治疗，稳定和无症状的脑转移
• ECOG性能状态0-3
• 基于最新的肿瘤活检，雌激素受体（ER）阳性和/或孕激素受体（PR）阳性肿瘤（≥1％阳性染色细胞）的文献证明（与主要研究者讨论不同活检的结果与激素受体不一致有关利用与本地标准一致的测定法。
• 基于局部测试的最新肿瘤活检记录的HER2阴性肿瘤：HER2阴性肿瘤被确定为免疫组织化学评分0/1+或通过原位杂交（FISH/CISH/SISH）定义为当前ASCO/CAP（美国社会）（美国社会）定义的。临床肿瘤学/美国病理学家学院的指南。根据当前的ASCO/CAP指南，具有模棱两可的HER2原位杂交结果的患者符合条件，只要他们尚未收到并且未安排接受抗HER2治疗。
• 必须能够理解并遵守协议中概述的参数，并能够在启动任何特定于筛选或研究的程序之前签署和日期由IRB批准的知情同意书。
• 患者必须能够吞下ribociclib片。
• 患者必须能够与研究人员进行沟通并遵守研究程序的要求。

• 患者具有足够的骨髓和器官功能，如以下实验室值所定义：

  1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,200/mm；患者必须能够在2周内不收到菌落刺激因素的情况下符合标准，然后再获得样品
  2. 血小板≥100,000/mm3;患者必须能够在2周内不收到输血的情况下符合标准，然后再获得样本
  3. 血红蛋白≥9g/dL;患者必须能够在2周内不收到输血的情况下符合标准，然后再获得样本
  4. INR≤1.5（除非患者接受抗凝剂，并且INR在研究药物的第一个剂量之前的7天内在该抗凝剂的预期用途内均在治疗范围内）。
  5. 根据Cockcroft-Gault公式，估计的肾小球过滤率（EGFR）≥30mL/min/1.73m2
  6. 除吉尔伯特综合征患者外，只有胆红素总≤3.0×ULN或直接胆红素≤1.5×uln，胆红素<uln总<uln。
  7. 天冬氨酸转氨酶（AST）<2.5×ULN，除肝转移患者外，仅当AST <5×ULN时才包括在内。
  8. 丙氨酸转氨酶（ALT）<2.5×ULN，除肝转移患者外，仅当ALT <5×ULN时才包括在内。
  9. 碱性磷酸酶≤2.5x ULN（≤5.0x ULN如果存在骨转移）

• 患者必须在正常范围内具有以下实验室值，或在正常范围内校正，并用补充剂进行校正

  1. 钠
  2. 钾
  3. 镁
  4. 钙

• 定义为（从基线心电图获得）的标准12铅心电图值：

  1. 筛选时QTC间隔<450 ms（使用Fridericia的校正）
  2. 平均静息心率50-90 bpm（由心电图确定）

排除标准：

• 根据研究者的判断，患者有症状性内脏疾病或任何使患者无资格接受内分泌治疗的疾病负担。
• 患者目前处方CDK4/6抑制剂（例如Ribociclib，Abemaciclib或Palbociclib）。
• 任何其他先前的NEO-/辅助抗癌治疗都必须在核糖核酸杆菌启动之日之前至少停止5个半衰期或7天，以更长的时间。
• 患有中枢神经系统（CNS）症状或未治疗转移的患者
• 肝移植或同种异体骨髓移植的病史
• 患有对任何核糖核的赋形剂已知过敏的患者（例如，核糖片片涂层含有大豆卵磷脂，因此不应受到对花生或大豆过敏的患者或芬斯的患者。
• 患者同时使用其他抗癌治疗。
• 患者在开始学习药物之前的14天内进行了重大手术，或者没有从主要毒性中回收
• 患者尚未从与NCI CTCAE v5.0级≤1的先前抗癌疗法有关的急性临床和实验室毒性中恢复过来（除了脱发，神经病和闭经或其他毒性，但不认为是研究人员酌情患者的安全风险）。
• 患者已经接受了延长的场放疗≤4周或有限的场放疗≤2周，在核糖核糖开始前2周，尚未从这种疗法的相关副作用中恢复到1级或更好调查员自由裁量权的患者风险）。
• 患者同时发生恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌，1期黑色素瘤或经过经过经过切除的宫颈癌的原位。
• 患者患有胃肠道功能或胃肠道疾病的损害可能会显着改变研究药物的吸收（例如，不受控制的溃疡性疾病，不受控制的恶心，呕吐，腹泻，腹泻，吸收不良综合征或小肠子切除）。
• 患者有其他任何同时的严重和/或不受控制的医疗状况，这将在调查人员的判断中，对患者造成不可接受的安全风险，禁忌患者参与临床研究或妥协遵守该方案。

• 患者患有临床意义，不受控制的心脏病或有QT延长的巨大风险，包括以下任何一项：

  1. 在研究进入前6个月内，记录了心肌梗塞（MI），心绞痛，冠状动脉干预或心包炎
  2. 记录的心肌病，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，瓣膜心脏病，心脏病' target='_blank'>先天性心脏病或先前的心脏手术
  3. 左心室射血分数（LVEF）<50％（不强制性测试）
  4. 长期QT综合征，心脏通道病，特发性突然死亡的家族史，先天性长QT综合征或通道疾病的个人诊断
  5. Torsades de Pointe（TDP）的个人危险因素，包括未经矫正的低血压，低磁性血症或需要伴随的药物，并已知具有延长QT间隔和/或已知导致TDP的药物，无法停止或替代安全的替代药物（例如，例如5个半衰期或开始学习药物的7天，以较长者为准）
  6. 临床上意义的心律不齐或传导异常，包括但不限于心室心动过速，心房心律失常，左束分支块，右束支块，QRS延长（大于120毫秒），脑室传导延迟，高级AV块（EG）（EG）双轴块，Mobitz II型和三级AV块）
  7. 收缩压> 160 mmHg的不受控制的高血压
  8. 无法确定QTC间隔

• 患者目前正在接受以下任何物质，并且在第1天周期1天之前的7天无法停止。

  1. 伴随的药物，草药补充剂和/或果实是CYP3A4/5的强诱导剂或抑制剂。
  2. 具有狭窄治疗窗口并且主要通过CYP3A4/5代谢的药物

  3. 众所周知，诸如地塞米松和泼尼松等皮质类固醇的慢性剂量会导致CYP3A酶的诱导，从而可能降低核糖核药物暴露于亚治疗水平。除：除：

     • 局部应用（例如皮疹），吸入喷雾剂（例如，阻塞气道疾病），眼滴或局部注射（例如关节内）
     • 4 mg地塞米松的抗炎效力（例如用于慢性阻塞性肺部疾病或抗杀伤力）的全身性皮质类固醇的持续时间短（<5天）。
     • 延长QTC间隔的药物。
• 无法遵守研究要求。
• 精神病或社会状况将限制遵守研究要求。
• 患有临床意义的肝病患者，包括活跃的病毒或其他已知的肝炎，当前的酗酒或肝硬化。
• 活性丙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原[HBSAG]）或活性丙型肝炎（定义为通过聚合酶链反应[PCR]定义为乙型肝炎病毒载量的阳性测试）。
• 肝炎病毒（HBV）感染或分辨HBV感染的患者（定义为HBSAG测试阴性和丙型肝炎的阳性抗体[抗HBC]抗体测试）是符合条件的。
• 丙型肝炎抗体阳性和通过PCR负面定量丙型肝炎的患者尚无肝硬化的临床/实验室证据。如果符合所有其他参数进行入学，则已经完成了HCV治疗疗法的患者有资格。
• 不受控制的HIV感染定义为以下3个标准：CD4计数≤350细胞/μL；血清HIV病毒负荷≥400份/ml;如果研究者认为抗逆转录病毒疗法是必要或适当的，则在研究药物治疗前进行抗逆转录病毒方案<4周。

• MedStar Health Research Institute
• 乳腺癌研究基金会
• 乔治敦 - 霍纳德大学临床和转化科学中心（GHUCCTS）

• Ribociclib药代动力学特性 - 最大浓度（CMAX）[时间范围：在周期1的第8-16天（每个周期为28天）]
  不同CYP3A5表型之间稳态处的最大浓度（CMAX）
• Ribociclib药代动力学特性 - 到达CMAX（TMAX）的时间[时间范围：在周期1的第8-16天（每个周期为28天）]
  在不同CYP3A5表型之间稳态达到CMAX（TMAX）的时间
• Ribociclib药代动力学特性 - 清除[时间范围：在第1周期的第8-16天（每个周期为28天）]
  在不同的CYP3A5表型之间的稳态清除
• Ribociclib药代动力学特性 - 分布体积（VD）[时间范围：周期1（28天周期）的第8-16天]
  不同CYP3A5表型之间的稳态分布量（VD）
• Ribociclib药代动力学特性 - 消除半衰期[时间范围：在周期1的第8-16天（每个周期为28天）]
  在不同CYP3A5表型之间稳定状态下消除半衰期（T1/2）
• QTC间隔的更改[时间范围：基线，周期1的第8-16天以及周期2之前（每个周期为28天）]
  QTC间隔的变化在1）基线之间至周期1的第8-16天之间，以及2）基线和预定的访问，并在启动周期2之前。
• 实验室异常-LEUKOPENIA [时间范围：基线，第1周期的第8-16天，周期2（每个周期为28天）]
  实验室异常的发生：1）基线和第1周期的第8-16天，以及2）在启动周期2之前的基线和计划访问。
• 实验室异常 - 中性粒细胞减少[时间范围：基线，第1周期和周期之前的第8-16天（每个周期为28天）]
  实验室异常的发生：中性粒细胞减少1）基线和第1周期的第8-16天，以及2）基线和预定的访问。
• 实验室异常 - 肝酶[时间范围：基线，第1周期的第8-16天，周期2（每个周期为28天）]
  实验室异常的发生：1）基线和第1周期的第8-16天，以及2）基线和预定的访问之前的肝酶。
• 药效变异与毒性之间的相关性[时间范围：基线，周期1的第8-16天和周期2（每个周期为28天）]
  候选药物动力学变异或基因（例如Duffy抗原受体）与毒性（例如，白细胞变化[WBC]）之间的相关性。
• 药物基因组学[时间范围：在第1周期的第8-16天（每个周期为28天）]
  对其他基因（使用Pharmacoscantm微阵列）进行探索性候选基因分析，在Ribociclib药代动力学或治疗反应（EG，CYP3A4）中具有生物学上合理的作用。

• 非裔美国人/黑色
  自我识别为非裔美国人或黑人的受试者，患有HR+/HER2-晚期乳腺癌（3名CYP3A5参与者，较差的代谢者，15名CYP3A5中级或正常代谢的参与者）
  干预：药物：Ribociclib
• 非西班牙裔白色
  自我识别为非西班牙裔白色具有转移性HR+/HER2-晚期乳腺癌的受试者（3名参与者是CYP3A5不良代谢者，15名CYP3A5中级或正常代谢者的参与者）
  干预：药物：Ribociclib

纳入标准：

• 必须在任何筛选程序之前获得签署的知情同意书。
• 女性≥18岁，在知情同意时
• 那些自我识别为非裔美国人或黑人的人有资格获得各自的队列
• 那些自我识别为非西班牙裔白人的人有资格获得各自的队列
• 绝经后或绝经前。在知情同意书签名时，患者具有已知的更年期状态。如果：i）她已经进行了双侧卵巢切除术； ii）年龄≥60岁； iii）年龄<60岁，已经闭经12个月或更长时间（在没有化学疗法的情况下，他莫昔芬，心形米粉或卵巢抑制）和卵泡刺激的激素（FSH）和雌二醇，在术后每个当地正常范围内。所有其他不符合绝经后状态标准的患者均被视为绝经前，并将接受卵巢抑制的戈瑟林
• 每个基于种族的队列都有预定数量的患者，每个CYP3A5表型每个样本量计算（第9.1节）。患者将成为CYP3A5的筛查： - 非裔美国人或黑人（3名参与者，CYP3A5较差的代谢者，15名CYP3A5中级或正常代谢者的参与者）； - 非西班牙裔白人（CYP3A5中间或正常代谢者的3名参与者，15名参与者CYP3A5代谢者）
• 患者患有乳腺癌不适合治疗治疗（劳动区域复发或转移性）乳腺癌
• 允许治疗，稳定和无症状的脑转移
• ECOG性能状态0-3
• 基于最新的肿瘤活检，雌激素受体（ER）阳性和/或孕激素受体（PR）阳性肿瘤（≥1％阳性染色细胞）的文献证明（与主要研究者讨论不同活检的结果与激素受体不一致有关利用与本地标准一致的测定法。
• 基于局部测试的最新肿瘤活检记录的HER2阴性肿瘤：HER2阴性肿瘤被确定为免疫组织化学评分0/1+或通过原位杂交（FISH/CISH/SISH）定义为当前ASCO/CAP（美国社会）（美国社会）定义的。临床肿瘤学/美国病理学家学院的指南。根据当前的ASCO/CAP指南，具有模棱两可的HER2原位杂交结果的患者符合条件，只要他们尚未收到并且未安排接受抗HER2治疗。
• 必须能够理解并遵守协议中概述的参数，并能够在启动任何特定于筛选或研究的程序之前签署和日期由IRB批准的知情同意书。
• 患者必须能够吞下ribociclib片。
• 患者必须能够与研究人员进行沟通并遵守研究程序的要求。

• 患者具有足够的骨髓和器官功能，如以下实验室值所定义：

  1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,200/mm；患者必须能够在2周内不收到菌落刺激因素的情况下符合标准，然后再获得样品
  2. 血小板≥100,000/mm3;患者必须能够在2周内不收到输血的情况下符合标准，然后再获得样本
  3. 血红蛋白≥9g/dL;患者必须能够在2周内不收到输血的情况下符合标准，然后再获得样本
  4. INR≤1.5（除非患者接受抗凝剂，并且INR在研究药物的第一个剂量之前的7天内在该抗凝剂的预期用途内均在治疗范围内）。
  5. 根据Cockcroft-Gault公式，估计的肾小球过滤率（EGFR）≥30mL/min/1.73m2
  6. 除吉尔伯特综合征患者外，只有胆红素总≤3.0×ULN或直接胆红素≤1.5×uln，胆红素<uln总<uln。
  7. 天冬氨酸转氨酶（AST）<2.5×ULN，除肝转移患者外，仅当AST <5×ULN时才包括在内。
  8. 丙氨酸转氨酶（ALT）<2.5×ULN，除肝转移患者外，仅当ALT <5×ULN时才包括在内。
  9. 碱性磷酸酶≤2.5x ULN（≤5.0x ULN如果存在骨转移）

• 患者必须在正常范围内具有以下实验室值，或在正常范围内校正，并用补充剂进行校正

  1. 钠
  2. 钾
  3. 镁
  4. 钙

• 定义为（从基线心电图获得）的标准12铅心电图值：

  1. 筛选时QTC间隔<450 ms（使用Fridericia的校正）
  2. 平均静息心率50-90 bpm（由心电图确定）

排除标准：

• 根据研究者的判断，患者有症状性内脏疾病或任何使患者无资格接受内分泌治疗的疾病负担。
• 患者目前处方CDK4/6抑制剂（例如Ribociclib，Abemaciclib或Palbociclib）。
• 任何其他先前的NEO-/辅助抗癌治疗都必须在核糖核酸杆菌启动之日之前至少停止5个半衰期或7天，以更长的时间。
• 患有中枢神经系统（CNS）症状或未治疗转移的患者
• 肝移植或同种异体骨髓移植的病史
• 患有对任何核糖核的赋形剂已知过敏的患者（例如，核糖片片涂层含有大豆卵磷脂，因此不应受到对花生或大豆过敏的患者或芬斯的患者。
• 患者同时使用其他抗癌治疗。
• 患者在开始学习药物之前的14天内进行了重大手术，或者没有从主要毒性中回收
• 患者尚未从与NCI CTCAE v5.0级≤1的先前抗癌疗法有关的急性临床和实验室毒性中恢复过来（除了脱发，神经病和闭经或其他毒性，但不认为是研究人员酌情患者的安全风险）。
• 患者已经接受了延长的场放疗≤4周或有限的场放疗≤2周，在核糖核糖开始前2周，尚未从这种疗法的相关副作用中恢复到1级或更好调查员自由裁量权的患者风险）。
• 患者同时发生恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌，1期黑色素瘤或经过经过经过切除的宫颈癌的原位。
• 患者患有胃肠道功能或胃肠道疾病的损害可能会显着改变研究药物的吸收（例如，不受控制的溃疡性疾病，不受控制的恶心，呕吐，腹泻，腹泻，吸收不良综合征或小肠子切除）。
• 患者有其他任何同时的严重和/或不受控制的医疗状况，这将在调查人员的判断中，对患者造成不可接受的安全风险，禁忌患者参与临床研究或妥协遵守该方案。

• 患者患有临床意义，不受控制的心脏病或有QT延长的巨大风险，包括以下任何一项：

  1. 在研究进入前6个月内，记录了心肌梗塞（MI），心绞痛，冠状动脉干预或心包炎
  2. 记录的心肌病，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，瓣膜心脏病，先天性心脏病' target='_blank'>先天性心脏病或先前的心脏手术
  3. 左心室射血分数（LVEF）<50％（不强制性测试）
  4. 长期QT综合征，心脏通道病，特发性突然死亡的家族史，先天性长QT综合征或通道疾病的个人诊断
  5. Torsades de Pointe（TDP）的个人危险因素，包括未经矫正的低血压，低磁性血症或需要伴随的药物，并已知具有延长QT间隔和/或已知导致TDP的药物，无法停止或替代安全的替代药物（例如，例如5个半衰期或开始学习药物的7天，以较长者为准）
  6. 临床上意义的心律不齐或传导异常，包括但不限于心室心动过速' target='_blank'>心动过速，心房心律失常，左束分支块，右束支块，QRS延长（大于120毫秒），脑室传导延迟，高级AV块（EG）（EG）双轴块，Mobitz II型和三级AV块）
  7. 收缩压> 160 mmHg的不受控制的高血压
  8. 无法确定QTC间隔

• 患者目前正在接受以下任何物质，并且在第1天周期1天之前的7天无法停止。

  1. 伴随的药物，草药补充剂和/或果实是CYP3A4/5的强诱导剂或抑制剂。
  2. 具有狭窄治疗窗口并且主要通过CYP3A4/5代谢的药物

  3. 众所周知，诸如地塞米松和泼尼松等皮质类固醇的慢性剂量会导致CYP3A酶的诱导，从而可能降低核糖核药物暴露于亚治疗水平。除：除：

     • 局部应用（例如皮疹），吸入喷雾剂（例如，阻塞气道疾病），眼滴或局部注射（例如关节内）
     • 4 mg地塞米松的抗炎效力（例如用于慢性阻塞性肺部疾病或抗杀伤力）的全身性皮质类固醇的持续时间短（<5天）。
     • 延长QTC间隔的药物。
• 无法遵守研究要求。
• 精神病或社会状况将限制遵守研究要求。
• 患有临床意义的肝病患者，包括活跃的病毒或其他已知的肝炎，当前的酗酒或肝硬化。
• 活性丙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原[HBSAG]）或活性丙型肝炎（定义为通过聚合酶链反应[PCR]定义为乙型肝炎病毒载量的阳性测试）。
• 肝炎病毒（HBV）感染或分辨HBV感染的患者（定义为HBSAG测试阴性和丙型肝炎的阳性抗体[抗HBC]抗体测试）是符合条件的。
• 丙型肝炎抗体阳性和通过PCR负面定量丙型肝炎的患者尚无肝硬化的临床/实验室证据。如果符合所有其他参数进行入学，则已经完成了HCV治疗疗法的患者有资格。
• 不受控制的HIV感染定义为以下3个标准：CD4计数≤350细胞/μL；血清HIV病毒负荷≥400份/ml;如果研究者认为抗逆转录病毒疗法是必要或适当的，则在研究药物治疗前进行抗逆转录病毒方案<4周。

• MedStar Health Research Institute
• 乳腺癌研究基金会
• 乔治敦 - 霍纳德大学临床和转化科学中心（GHUCCTS）