• 暴露于AB154后，有或没有AB122的单细胞RNA测序[时间范围：通过研究完成，平均2年]
  每种术前治疗的药效学作用将通过肿瘤和血液的单细胞RNA测序进行评估，以确定每种干预对免疫反应的影响。
• Tregs和CD8 T细胞通过免疫荧光[时间范围：通过研究完成，平均2年]
  通过对Tregs和CD8 T细胞之间的比率进行免疫荧光，将分析B1至4中的切除肿瘤，通过计算对FOXP3或CD8染色阳性的细胞计算得出。

这是一项0阶段/I探索性研究。胶质母细胞瘤首次或第二次复发的患者将被招募。该研究将分为两个队列：队列A（安全队列）和B（手术患者队列）。

队列A：符合条件的患者将被依次招募接受静脉注射AB154与AB122联合（n = 6）。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。

队列B：扩展手术队列。队列B的目的是为AB154 + AB122以及组织和血液提供额外的安全评估，用于研究AB154 + AB122在肿瘤和肿瘤微环境中的影响。该队列总共将招收40名患者。

这是一项0阶段/I探索性研究。胶质母细胞瘤首次或第二次复发的患者将被招募。该研究将分为两个队列：队列A（安全队列）和B（手术患者队列）。

队列A：符合条件的患者将被依次招募接受静脉注射AB154与AB122联合（n = 6）。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。

队列B：扩展手术队列。队列B的目的是为AB154 + AB122以及组织和血液提供额外的安全评估，用于研究AB154 + AB122在肿瘤和肿瘤微环境中的影响。该队列总共将招收40名患者。

队列A完成后，将在手术切除前进行候选肿瘤进展治疗的候选患者（即进行诊断确认或肿瘤的抑制作用），并在切除前大约两周开始研究治疗。

根据治疗分配，患者将被随机分为四个治疗组之一，并在手术前开始治疗。

手术前剂量（新辅助治疗）将是双盲的。手术前大约两周，总共将有10例患者分配给以下每个组中的每个患者：

• B1（n = 10）：AB154单位代理（10 mg/kg） +安慰剂
• B2（n = 10）：AB122单位代理（240 mg） +安慰剂
• B3（n = 10）：AB154（10 mg/kg） +AB122（240 mg）
• B4（n = 10）：两个安慰剂输注

手术后，所有患者（n = 40）将通过AB154和AB122的组合开始治疗。

• 药物：AB122
  AB122是一种完全人类的免疫球蛋白G4（HIGG4）单克隆抗体（MAB），靶向PD-1免疫检查点。
• 药物：AB154
  AB154是一种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，靶向Tigit免疫检查点。
• 药物：安慰剂
  盐安慰剂比较剂用于术前治疗B4的术前治疗

• 实验：AB122 + AB154安全队列（队列A）
  符合条件的患者将被依次招募接受AB122（n = 6）的静脉注射AB154。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。
  干预措施：

  • 药物：AB122
  • 药物：AB154
• 实验：AB154手术队列（队列B1）

  将在切除术前两周内大约两周进行手术切除的候选手术切除术。手术前剂量（新辅助治疗）将是双盲的。

  B1（n = 10）：AB154单位代理（10 mg/kg） +安慰剂

  手术后，所有患者将通过AB154和AB122的组合开始治疗。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。

  干预措施：

  • 药物：AB154
  • 药物：安慰剂
• 实验：AB122手术队列（队列B2）

  将在切除术前两周内大约两周进行手术切除的候选手术切除术。手术前剂量（新辅助治疗）将是双盲的。

  B2（n = 10）：AB122单位代理（240 mg） +安慰剂

  手术后，所有患者将通过AB154和AB122的组合开始治疗。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。

  干预措施：

  • 药物：AB122
  • 药物：安慰剂
• 实验：AB154 + AB122手术队列（队列B3）

  将在切除术前两周内大约两周进行手术切除的候选手术切除术。手术前剂量（新辅助治疗）将是双盲的。

  B3（n = 10）：AB154（10 mg/kg） +AB122（240 mg）

  手术后，所有患者将通过AB154和AB122的组合开始治疗。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。

  干预措施：

  • 药物：AB122
  • 药物：AB154
• 实验：安慰剂手术队列（队列B4）

  将在切除术前两周内大约两周进行手术切除的候选手术切除术。手术前剂量（新辅助治疗）将是双盲的。

  B4（n = 10）：两个安慰剂输注

  手术后，所有患者将通过AB154和AB122的组合开始治疗。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。

  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

1. IV级神经胶质瘤（根据2016年世界卫生组织的胶质母细胞瘤及其变体）在初次诊断时在组织中证实。
2. 治疗后第一或第二复发。先前的治疗必须至少包括放射治疗。
3. 通过神经肿瘤（RANO）标准中的反应评估，可测量的对比度增强肿瘤。
4. 年龄≥18岁。
5. Karnofsky性能状态≥80

6. 患者必须在治疗后的14天内具有适当的器官和骨髓功能

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,500 /mcl
   • 血小板≥100,000 / mcl
   • 血红蛋白≥9g/dL或≥5.6mmol/L无输血或红细胞生成素（EPO）依赖性（在评估后的7天内）
   • 血清肌酐≤1.5x正常（ULN）或测量或计算出的肌酐清除率（也可以代替肌酐或CRCL）≥60ml/min的受试者，肌酐水平> 1.5 x机构ULN≥60ml/min
   • 血清总胆红素≤1.5x ULN或直接胆红素≤ULN的胆红素水平> 1.5 ULN的受试者
   • 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸转氨酶（SGPT）≤2.5x ULN
   • 白蛋白> 2.5 mg/dl
   • 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5x ULN，除非受试者接受抗凝治疗，否则只要PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
   • 激活的部分凝血石时间（APTT）≤1.5x ULN，除非受试者接受抗凝治疗，否则只要PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内，
7. 除非有：i）复发性肿瘤的组织病理学确认，否则需要从先前放射治疗结束开始> = 12周的间隔，或II）辐射治疗领域外MRI的新增强。
8. > = 3周的间隔或5个半衰期（以较长的速度），在任何研究剂或任何其他治疗剂量之前，都会在第一次研究剂量之前进行。
9. 生育潜力的女性受试者应有负尿液或血清妊娠试验。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。在研究药物最后剂量后的120天内，在研究过程中，育儿潜力的女性必须愿意使用2种节育方法，或在研究过程中进行手术无菌或戒除异性恋活动。生育潜力的受试者是那些尚未通过手术灭菌或未在1年内没有月经的人。男性受试者应同意使用足够的避孕方法，从研究疗法后120天开始学习治疗的第一次剂量。

10. 理解能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。

    队列B的其他标准

11. 由神经外科医生确定，被认为是肿瘤缓解的候选者。

排除标准：

1. 接受过贝伐单抗治疗的患者。
2. 除脱发和疲劳外，由于先前治疗（即1级），未从不良事件中恢复过的患者。
3. 多灶性疾病的患者。
4. 需要在注册时控制皮质类固醇（> 10 mg/d的泼尼松或> 2 mg地塞米松）的受试者在注册时控制疾病。
5. 接受免疫检查点抑制剂以前或当前治疗的患者。
6. 具有已知免疫缺陷诊断的患者，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。
7. 已知活跃的丙型肝炎（例如，丙型肝炎表面抗原反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒RNA [定性]）
8. 有活性结核病的已知史（结核菌芽孢杆菌）。
9. 具有已知的额外恶性肿瘤，正在进行或需要积极治疗。例外包括皮肤的基底细胞癌或患有潜在治疗疗法或原位宫颈癌的皮肤的鳞状细胞癌。
10. 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。
11. 有已知的病史或任何活跃的非感染性肺炎的证据。
12. 具有需要全身治疗的主动感染。
13. 有可能混淆试验结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个审判期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。
14. 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判的要求。
15. 是在试验期间预计的期限内怀孕，母乳喂养或期望在预计的审判期内受孕或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查或筛查。
16. 无法进行和没有对比度增强的大脑MRI（即起搏器，对MRI对比剂过敏或MRIS的任何其他禁忌症）。
17. 在计划开始学习治疗后的30天内，已收到实时疫苗。注意：注射季节性流感疫苗通常是灭活的流感疫苗，并被允许；但是，鼻内流感疫苗（例如Flu-Mist®）是活疫苗，不允许使用。

• 暴露于AB154后，有或没有AB122的单细胞RNA测序[时间范围：通过研究完成，平均2年]
  每种术前治疗的药效学作用将通过肿瘤和血液的单细胞RNA测序进行评估，以确定每种干预对免疫反应的影响。
• Tregs和CD8 T细胞通过免疫荧光[时间范围：通过研究完成，平均2年]
  通过对Tregs和CD8 T细胞之间的比率进行免疫荧光，将分析B1至4中的切除肿瘤，通过计算对FOXP3或CD8染色阳性的细胞计算得出。

这是一项0阶段/I探索性研究。胶质母细胞瘤首次或第二次复发的患者将被招募。该研究将分为两个队列：队列A（安全队列）和B（手术患者队列）。

队列A：符合条件的患者将被依次招募接受静脉注射AB154与AB122联合（n = 6）。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。

队列B：扩展手术队列。队列B的目的是为AB154 + AB122以及组织和血液提供额外的安全评估，用于研究AB154 + AB122在肿瘤和肿瘤微环境中的影响。该队列总共将招收40名患者。

这是一项0阶段/I探索性研究。胶质母细胞瘤首次或第二次复发的患者将被招募。该研究将分为两个队列：队列A（安全队列）和B（手术患者队列）。

队列A：符合条件的患者将被依次招募接受静脉注射AB154与AB122联合（n = 6）。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。

队列B：扩展手术队列。队列B的目的是为AB154 + AB122以及组织和血液提供额外的安全评估，用于研究AB154 + AB122在肿瘤和肿瘤微环境中的影响。该队列总共将招收40名患者。

队列A完成后，将在手术切除前进行候选肿瘤进展治疗的候选患者（即进行诊断确认或肿瘤的抑制作用），并在切除前大约两周开始研究治疗。

根据治疗分配，患者将被随机分为四个治疗组之一，并在手术前开始治疗。

手术前剂量（新辅助治疗）将是双盲的。手术前大约两周，总共将有10例患者分配给以下每个组中的每个患者：

• B1（n = 10）：AB154单位代理（10 mg/kg） +安慰剂
• B2（n = 10）：AB122单位代理（240 mg） +安慰剂
• B3（n = 10）：AB154（10 mg/kg） +AB122（240 mg）
• B4（n = 10）：两个安慰剂输注

手术后，所有患者（n = 40）将通过AB154和AB122的组合开始治疗。

• 药物：AB122
  AB122是一种完全人类的免疫球蛋白G4（HIGG4）单克隆抗体（MAB），靶向PD-1免疫检查点。
• 药物：AB154
  AB154是一种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，靶向Tigit免疫检查点。
• 药物：安慰剂
  盐安慰剂比较剂用于术前治疗B4的术前治疗

• 实验：AB122 + AB154安全队列（队列A）
  符合条件的患者将被依次招募接受AB122（n = 6）的静脉注射AB154。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。
  干预措施：

  • 药物：AB122
  • 药物：AB154
• 实验：AB154手术队列（队列B1）

  将在切除术前两周内大约两周进行手术切除的候选手术切除术。手术前剂量（新辅助治疗）将是双盲的。

  B1（n = 10）：AB154单位代理（10 mg/kg） +安慰剂

  手术后，所有患者将通过AB154和AB122的组合开始治疗。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。

  干预措施：

  • 药物：AB154
  • 药物：安慰剂
• 实验：AB122手术队列（队列B2）

  将在切除术前两周内大约两周进行手术切除的候选手术切除术。手术前剂量（新辅助治疗）将是双盲的。

  B2（n = 10）：AB122单位代理（240 mg） +安慰剂

  手术后，所有患者将通过AB154和AB122的组合开始治疗。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。

  干预措施：

  • 药物：AB122
  • 药物：安慰剂
• 实验：AB154 + AB122手术队列（队列B3）

  将在切除术前两周内大约两周进行手术切除的候选手术切除术。手术前剂量（新辅助治疗）将是双盲的。

  B3（n = 10）：AB154（10 mg/kg） +AB122（240 mg）

  手术后，所有患者将通过AB154和AB122的组合开始治疗。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。

  干预措施：

  • 药物：AB122
  • 药物：AB154
• 实验：安慰剂手术队列（队列B4）

  将在切除术前两周内大约两周进行手术切除的候选手术切除术。手术前剂量（新辅助治疗）将是双盲的。

  B4（n = 10）：两个安慰剂输注

  手术后，所有患者将通过AB154和AB122的组合开始治疗。 AB154的剂量为10 mg/kg，AB122将以240 mg（平坦）的剂量给予。

  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

1. IV级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤（根据2016年世界卫生组织的胶质母细胞瘤及其变体）在初次诊断时在组织中证实。
2. 治疗后第一或第二复发。先前的治疗必须至少包括放射治疗。
3. 通过神经肿瘤（RANO）标准中的反应评估，可测量的对比度增强肿瘤。
4. 年龄≥18岁。
5. Karnofsky性能状态≥80

6. 患者必须在治疗后的14天内具有适当的器官和骨髓功能

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,500 /mcl
   • 血小板≥100,000 / mcl
   • 血红蛋白≥9g/dL或≥5.6mmol/L无输血或红细胞生成素（EPO）依赖性（在评估后的7天内）
   • 血清肌酐≤1.5x正常（ULN）或测量或计算出的肌酐清除率（也可以代替肌酐或CRCL）≥60ml/min的受试者，肌酐水平> 1.5 x机构ULN≥60ml/min
   • 血清总胆红素≤1.5x ULN或直接胆红素≤ULN的胆红素水平> 1.5 ULN的受试者
   • 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸转氨酶（SGPT）≤2.5x ULN
   • 白蛋白> 2.5 mg/dl
   • 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5x ULN，除非受试者接受抗凝治疗，否则只要PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
   • 激活的部分凝血石时间（APTT）≤1.5x ULN，除非受试者接受抗凝治疗，否则只要PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内，
7. 除非有：i）复发性肿瘤的组织病理学确认，否则需要从先前放射治疗结束开始> = 12周的间隔，或II）辐射治疗领域外MRI的新增强。
8. > = 3周的间隔或5个半衰期（以较长的速度），在任何研究剂或任何其他治疗剂量之前，都会在第一次研究剂量之前进行。
9. 生育潜力的女性受试者应有负尿液或血清妊娠试验。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。在研究药物最后剂量后的120天内，在研究过程中，育儿潜力的女性必须愿意使用2种节育方法，或在研究过程中进行手术无菌或戒除异性恋活动。生育潜力的受试者是那些尚未通过手术灭菌或未在1年内没有月经的人。男性受试者应同意使用足够的避孕方法，从研究疗法后120天开始学习治疗的第一次剂量。

10. 理解能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。

    队列B的其他标准

11. 由神经外科医生确定，被认为是肿瘤缓解的候选者。

排除标准：

1. 接受过贝伐单抗治疗的患者。
2. 除脱发和疲劳外，由于先前治疗（即1级），未从不良事件中恢复过的患者。
3. 多灶性疾病的患者。
4. 需要在注册时控制皮质类固醇（> 10 mg/d的泼尼松或> 2 mg地塞米松）的受试者在注册时控制疾病。
5. 接受免疫检查点抑制剂以前或当前治疗的患者。
6. 具有已知免疫缺陷诊断的患者，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。
7. 已知活跃的丙型肝炎（例如，丙型肝炎表面抗原反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒RNA [定性]）
8. 有活性结核病的已知史（结核菌芽孢杆菌）。
9. 具有已知的额外恶性肿瘤，正在进行或需要积极治疗。例外包括皮肤的基底细胞癌或患有潜在治疗疗法或原位宫颈癌的皮肤的鳞状细胞癌。
10. 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。
11. 有已知的病史或任何活跃的非感染性肺炎的证据。
12. 具有需要全身治疗的主动感染。
13. 有可能混淆试验结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个审判期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。
14. 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判的要求。
15. 是在试验期间预计的期限内怀孕，母乳喂养或期望在预计的审判期内受孕或父亲孩子，从最后一次试验治疗后的120天开始进行筛查或筛查。
16. 无法进行和没有对比度增强的大脑MRI（即起搏器，对MRI对比剂过敏或MRIS的任何其他禁忌症）。
17. 在计划开始学习治疗后的30天内，已收到实时疫苗。注意：注射季节性流感疫苗通常是灭活的流感疫苗，并被允许；但是，鼻内流感疫苗（例如Flu-Mist®）是活疫苗，不允许使用。