• 发烧[时间范围：第3天，第4天，第6天，第7天，第14天，第30天，第45天，第60天]
  身体（腋（+0.5°C），鼓膜，口服）温度>38˚C
• CRP [时间范围：第3天（或第4天）第7天，第14天，第30天和第45天。]
  降低CRP值
• 疾病活动（医师评估）[时间范围：第2天，第3天，第4天，第6天，第7天，第14天，第30天，第45天，第60天]
  减少医师对疾病活动的评估，至少为10％，至少为50％
• 疾病活动（患者的父母评估）[时间范围：第2天，第3天，第4天，第6天，第7天，第14天，第30天，第45天，第60天]
  患者父母对疾病活动的评估减少了10点，至少为50％
• 冠状动脉异常[时间范围：第45天]
  冠状动脉异常的解决； IE最差的z得分<2.5，通过超声心动图如果存在
• 安全性和耐受性[时间范围：从基准到第60天（第2天，第3天，第4天，第6天，第7天，第14天，第30天，第45天，第45天和第60天）]
  不良事件：注射部位的疼痛/发红，细菌感染肝炎，巨噬细胞激活综合征，严重的中性粒细胞减少症，

川崎疾病（KD）是少年儿童中最常见的血管炎，也是童年时期获得性缺血性心肌病变的第一个原因。异常地，KD可能会因心肌梗塞在急性阶段引起早期死亡，但可能会通过加速动脉粥样硬化疾病来损害长期的心血管结局。

在远东国家和夏威夷的KD发病率很高，但KD在其他地区（北欧的10/100000儿童<5年的儿童）相对较少，这使得很难对这些罕见人群进行研究。

静脉免疫球蛋白（IVIG）的早期识别和治疗对预后产生积极影响。 IVIG是护理的标准，并显着降低了冠状动脉瘤的风险。然而，尽管首次注入IVIG，但有20％的KD患者仍然发热，并且患有冠状动脉炎的风险很高。最近的日本研究小组评估了第一行KD治疗中的其他环孢菌素治疗，但无法预防复发。迄今为止，尚无对更有效的二线治疗的协议。

基于KD的自动炎症模式，研究人员假设抗IL-1阻断剂可能会对KD患者的全身性和冠状动脉炎症产生快速和持续的影响。

我们的假设是：

1. Anakinra治疗可以通过对血管炎症的快速和持续作用来降低川崎疾病（KD）患者的早期和长期死亡率。
2. Anakinra的安全性很好，因为该药物的半衰期很短，因此在发生严重不良事件的情况下，它可以迅速撤离。

Anakinra的使用与传染剂污染的风险无关，这些风险仍然很少，使用IVIG可能是可能的。

它是一个多中心的国家随机对照，平行组为1：1的比例，开放标记的优越性试验。

主要目的是将Anakinra（白介素1受体1型 - 受体拮抗剂）与第二线IVIG输注的疗效，对KD患者的发烧，他们未能对IVIG的一种输注（标准治疗）反应。

两组的主要标准 - 评估功效是：患者必须在开始治疗后2天内到达身体（腋（+0.5°C），鼓膜，口服）温度<38°C（即成功/成功：成功/失败）。

次要目标是将Anakinra与IVIG撤退相比：

• 72H时发烧的功效
• 疾病活动的功效
• KD症状的功效
• 冠状动脉病变的功效（例如：扩张和动脉瘤）
• 炎症的功效
• 安全性和耐受性次要终点（与次要目标相关）

用以下方式将Anakinra与IVIG撤退进行比较：

• 开始治疗后3天（72H）的温度<38°C
• 从基线到第30天的CRP值降低（CRP <6 mg/L，第30天）
• 在基线和第14天之间，医师对疾病活动的评估减少至少为50％。
• 在基线和第14天之间，患者父母对疾病活动的评估减少至少50％。
• 冠状动脉异常的解决；即最差的z得分<2.5，超声心动图在第45天存在。
• 不良事件：注射部位的疼痛/发红，细菌感染肝炎，巨噬细胞激活综合征，严重的中性粒细胞减少症，

• 监视不利事件

  • 体格检查：每次访问时都会进行完整的临床检查，以检测KD的症状（皮疹，宫颈节点，粘液病变，四肢，GI，肺，肺，心脏血管，神经系统和肌肉/关节/关节评估）和可能的相关发病率：
  • 注射的局部耐受性：将由医师从V2到V8进行评估：疼痛，发红，肿胀，沉淀，瘙痒，出血，（并引用无，轻度，中度，严重）
  • 生命体征和身体测量值：每次访问：V1至V9。体温将每天测量直到D30。父母会收到一本后续小册子。
  • 实验室评估：将遵循血液学，肝和肾脏评估

第1组：Kineret：

Kineret®以每0.67毫升（150 mg/mL）为100 mg Anakinra的预灌装注射器形式，并适合儿科种群。 kg访问D1（如果可能的话，或第0天）。在访问D1和D2期间，如果患者仍然受到12小时（H12）治疗的高温，他们将接受2 mg/kg的补充剂量；否则，它们将保持4mg/kg的起始剂量。如果他们仍在H24时发热，他们将获得8mg/kg的剂量；否则，他们将保持6毫克/千克的剂量。在开始和第14天之间的任何点温度<38°C的患者，但由于KD引起的继发性发烧的患者可能会进一步升级Anakinra，直到最大剂量为8mg/kg。

第2组：用于ANACOMP研究的IVIG免疫球蛋白浓缩蛋白浓缩物最好是专业Privigen®100mg/ml（= 10G人类免疫球蛋白）溶质用于静脉输注，由CSL Behring（英联邦血清实验室）制造。 ML中的其他演示文稿（25、50、200、400存在分别对应于2.5g，5g，20和40g免疫球蛋白）。 II组患者将在VISE D1（如果可能的话）（如果可能的话）中输注2G/kg静脉免疫球蛋白（如果可能）

• 药物：阿纳基拉
  患者将以4 mg/kg的起始剂量接收Anakinra，这是IL-1受体拮抗剂的类似物。如果患者仍然受到12小时（H12）治疗的高温，则将接受2 mg/kg的补充剂量；否则，它们将保持4 mg/kg的起始剂量。如果他们仍在H24时发热，他们将获得8mg/kg的剂量；否则，他们将保持6毫克/千克的剂量。在开始和第14天之间的任何点温度<38°C的患者，但由于KD引起的继发性发烧的患者可能会进一步升级Anakinra，直到最大剂量为8mg/kg。患者将在14天内接受Anakinra，与升级剂量的期间独立于升级。在上次升级剂量之后，如果有必要的话，将测量主要标准。对Anakinra不反应的患者将遵循常规的标准护理，并将完成与所有研究访问有关的信息
  其他名称：Kineret
• 药物：静脉免疫球蛋白
  患者将接受标准疗法，IVIG输注2g/kg，他们的治疗将遵循常规的标准护理。 IVIG治疗中的患者将完成与研究访问有关的信息。

• 实验：Kineret
  患者将以4 mg/kg的起始剂量接收Anakinra，这是IL-1受体拮抗剂的类似物。如果患者仍然受到12小时（H12）治疗的高温，则将接受2 mg/kg的补充剂量；否则，它们将保持4 mg/kg的起始剂量。如果他们仍在H24时发热，他们将获得8mg/kg的剂量；否则，他们将保持6毫克/千克的剂量。在开始和第14天之间的任何点温度<38°C的患者，但由于KD引起的继发性发烧的患者可能会进一步升级Anakinra，直到最大剂量为8mg/kg。患者将在14天内接受Anakinra，与升级剂量的期间独立于升级。在上次升级剂量之后，如果有必要的话，将测量主要标准。对Anakinra不反应的患者将遵循常规的标准护理，并将完成与所有研究访问有关的信息
  干预：药物：Anakinra
• 主动比较器：静脉免疫球蛋白
  患者将接受标准疗法，IVIG输注2g/kg，他们的治疗将遵循常规的标准护理。 IVIG治疗中的患者将完成与研究访问有关的信息。
  干预：药物：静脉免疫球蛋白

纳入标准：

• 男性和女性的儿童，从3个月到18岁
• 患者≥5公斤
• 根据美国心脏协会的定义，患有KD的患者完全或不完整的KD。 （发烧≥5天（或至少3天，如果自发烧第三天以来具有美国心脏关联标准的KD）和5个主要临床体征中的≥4≥4：肢体的修饰，多态性异常和双侧囊嘴唇或口腔，宫颈淋巴结的直径通常为单侧> 1.5 cm。
• 在输注2g/kg iV Ig后48小时后，未能对KD的标准疗法，例如持久性或发烧的持久性或重现的患者。如果患者在第一次输注结束后24小时保持高温，则可以在24小时内进行筛查。
• 需要患者，父母或法定监护人的书面知情同意书
• 患者健康保险（SS或CMU）。
• 参与育龄妇女研究期间的有效避孕

排除标准：

• 早产和新生儿，怀孕，怀孕和母乳喂养
• 怀疑另一种诊断
• 患有明显伴随细菌，病毒或真菌感染的患者
• 先前用类固醇和/或其他生物治疗治疗的患者
• 结核病感染风险增加的患者
• 最近的结核病感染或活性结核病
• 患有任何类型的免疫缺陷或癌症患者
• 严重肾功能障碍的患者（CLCR <30 mL/分钟）
• 肝功能不全的患者
• 中性粒细胞减少症患者（ANC <1.5 x109/L）
• 其他介入方案中包括的患者
• 在以下治疗中的患者：
• 只要患者接受研究药物，预防性抗热药（扑热息痛，除阿司匹林30-50mg/kg以外的NSAID），只要患者接受研究药物治疗
• Immunosuppressive medications given in a period less than twice of their half-life prior the patient receives the study medication (systemic steroids, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, cyclophosphamide, interferon, mycophenolate, other anti-IL-1, anti IL-6, anti CD20和抗TNF（肿瘤坏死因子），血浆置换）
• 对Anakinra或赋形剂（柠檬酸，氯化钠，EDTA二钠（乙烯二氨基二氨基），多氧化乙酸酯80，氢氧化钠，在水中注射中）的超敏反应
• 对IV IG或赋形剂的过敏性（l-丙啉和水进行注射），特别是对人正常免疫球蛋白的超敏反应，特别是如果患者患有抗IGA抗体（IgA：免疫球蛋白A）
• I型或II型高度脱脂血症患者
• 入学前1个月内实时疫苗
• 对Anakinra或免疫球蛋白或Kineret®或Privigen®的赋形剂或大肠杆菌蛋白的过敏性
• 在Kineret®和Privigen®的产品特征摘要（SMPC）中列出的Anakinra或IVIG的管理禁忌症
• 持续或最近使用任何其他药物已知的已知抑制剂/诱导剂P4​​50中的抑制剂/诱导剂，如下所示：http：//medicine.iupui.edu/clinpharm/clinpharm/ddis/main-tbarm/main-table

• 发烧[时间范围：第3天，第4天，第6天，第7天，第14天，第30天，第45天，第60天]
  身体（腋（+0.5°C），鼓膜，口服）温度>38˚C
• CRP [时间范围：第3天（或第4天）第7天，第14天，第30天和第45天。]
  降低CRP值
• 疾病活动（医师评估）[时间范围：第2天，第3天，第4天，第6天，第7天，第14天，第30天，第45天，第60天]
  减少医师对疾病活动的评估，至少为10％，至少为50％
• 疾病活动（患者的父母评估）[时间范围：第2天，第3天，第4天，第6天，第7天，第14天，第30天，第45天，第60天]
  患者父母对疾病活动的评估减少了10点，至少为50％
• 冠状动脉异常[时间范围：第45天]
  冠状动脉异常的解决； IE最差的z得分<2.5，通过超声心动图如果存在
• 安全性和耐受性[时间范围：从基准到第60天（第2天，第3天，第4天，第6天，第7天，第14天，第30天，第45天，第45天和第60天）]
  不良事件：注射部位的疼痛/发红，细菌感染肝炎，巨噬细胞激活综合征，严重的中性粒细胞减少症，

川崎疾病（KD）是少年儿童中最常见的血管炎，也是童年时期获得性缺血性心肌病变的第一个原因。异常地，KD可能会因心肌梗塞在急性阶段引起早期死亡，但可能会通过加速动脉粥样硬化疾病来损害长期的心血管结局。

在远东国家和夏威夷的KD发病率很高，但KD在其他地区（北欧的10/100000儿童<5年的儿童）相对较少，这使得很难对这些罕见人群进行研究。

静脉免疫球蛋白（IVIG）的早期识别和治疗对预后产生积极影响。 IVIG是护理的标准，并显着降低了冠状动脉瘤的风险。然而，尽管首次注入IVIG，但有20％的KD患者仍然发热，并且患有冠状动脉炎的风险很高。最近的日本研究小组评估了第一行KD治疗中的其他环孢菌素治疗，但无法预防复发。迄今为止，尚无对更有效的二线治疗的协议。

基于KD的自动炎症模式，研究人员假设抗IL-1阻断剂可能会对KD患者的全身性和冠状动脉炎症产生快速和持续的影响。

我们的假设是：

1. Anakinra治疗可以通过对血管炎症的快速和持续作用来降低川崎疾病（KD）患者的早期和长期死亡率。
2. Anakinra的安全性很好，因为该药物的半衰期很短，因此在发生严重不良事件的情况下，它可以迅速撤离。

Anakinra的使用与传染剂污染的风险无关，这些风险仍然很少，使用IVIG可能是可能的。

它是一个多中心的国家随机对照，平行组为1：1的比例，开放标记的优越性试验。

主要目的是将Anakinra（白介素1受体1型 - 受体拮抗剂）与第二线IVIG输注的疗效，对KD患者的发烧，他们未能对IVIG的一种输注（标准治疗）反应。

两组的主要标准 - 评估功效是：患者必须在开始治疗后2天内到达身体（腋（+0.5°C），鼓膜，口服）温度<38°C（即成功/成功：成功/失败）。

次要目标是将Anakinra与IVIG撤退相比：

• 72H时发烧的功效
• 疾病活动的功效
• KD症状的功效
• 冠状动脉病变的功效（例如：扩张和动脉瘤）
• 炎症的功效
• 安全性和耐受性次要终点（与次要目标相关）

用以下方式将Anakinra与IVIG撤退进行比较：

• 开始治疗后3天（72H）的温度<38°C
• 从基线到第30天的CRP值降低（CRP <6 mg/L，第30天）
• 在基线和第14天之间，医师对疾病活动的评估减少至少为50％。
• 在基线和第14天之间，患者父母对疾病活动的评估减少至少50％。
• 冠状动脉异常的解决；即最差的z得分<2.5，超声心动图在第45天存在。
• 不良事件：注射部位的疼痛/发红，细菌感染肝炎，巨噬细胞激活综合征，严重的中性粒细胞减少症，

• 监视不利事件

  • 体格检查：每次访问时都会进行完整的临床检查，以检测KD的症状（皮疹，宫颈节点，粘液病变，四肢，GI，肺，肺，心脏血管，神经系统和肌肉/关节/关节评估）和可能的相关发病率：
  • 注射的局部耐受性：将由医师从V2到V8进行评估：疼痛，发红，肿胀，沉淀，瘙痒，出血，（并引用无，轻度，中度，严重）
  • 生命体征和身体测量值：每次访问：V1至V9。体温将每天测量直到D30。父母会收到一本后续小册子。
  • 实验室评估：将遵循血液学，肝和肾脏评估

第1组：Kineret：

Kineret®以每0.67毫升（150 mg/mL）为100 mg Anakinra的预灌装注射器形式，并适合儿科种群。 kg访问D1（如果可能的话，或第0天）。在访问D1和D2期间，如果患者仍然受到12小时（H12）治疗的高温，他们将接受2 mg/kg的补充剂量；否则，它们将保持4mg/kg的起始剂量。如果他们仍在H24时发热，他们将获得8mg/kg的剂量；否则，他们将保持6毫克/千克的剂量。在开始和第14天之间的任何点温度<38°C的患者，但由于KD引起的继发性发烧的患者可能会进一步升级Anakinra，直到最大剂量为8mg/kg。

第2组：用于ANACOMP研究的IVIG免疫球蛋白浓缩蛋白浓缩物最好是专业Privigen®100mg/ml（= 10G人类免疫球蛋白）溶质用于静脉输注，由CSL Behring（英联邦血清实验室）制造。 ML中的其他演示文稿（25、50、200、400存在分别对应于2.5g，5g，20和40g免疫球蛋白）。 II组患者将在VISE D1（如果可能的话）（如果可能的话）中输注2G/kg静脉免疫球蛋白（如果可能）

• 药物：阿纳基拉
  患者将以4 mg/kg的起始剂量接收Anakinra，这是IL-1受体拮抗剂的类似物。如果患者仍然受到12小时（H12）治疗的高温，则将接受2 mg/kg的补充剂量；否则，它们将保持4 mg/kg的起始剂量。如果他们仍在H24时发热，他们将获得8mg/kg的剂量；否则，他们将保持6毫克/千克的剂量。在开始和第14天之间的任何点温度<38°C的患者，但由于KD引起的继发性发烧的患者可能会进一步升级Anakinra，直到最大剂量为8mg/kg。患者将在14天内接受Anakinra，与升级剂量的期间独立于升级。在上次升级剂量之后，如果有必要的话，将测量主要标准。对Anakinra不反应的患者将遵循常规的标准护理，并将完成与所有研究访问有关的信息
  其他名称：Kineret
• 药物：静脉免疫球蛋白
  患者将接受标准疗法，IVIG输注2g/kg，他们的治疗将遵循常规的标准护理。 IVIG治疗中的患者将完成与研究访问有关的信息。

• 实验：Kineret
  患者将以4 mg/kg的起始剂量接收Anakinra，这是IL-1受体拮抗剂的类似物。如果患者仍然受到12小时（H12）治疗的高温，则将接受2 mg/kg的补充剂量；否则，它们将保持4 mg/kg的起始剂量。如果他们仍在H24时发热，他们将获得8mg/kg的剂量；否则，他们将保持6毫克/千克的剂量。在开始和第14天之间的任何点温度<38°C的患者，但由于KD引起的继发性发烧的患者可能会进一步升级Anakinra，直到最大剂量为8mg/kg。患者将在14天内接受Anakinra，与升级剂量的期间独立于升级。在上次升级剂量之后，如果有必要的话，将测量主要标准。对Anakinra不反应的患者将遵循常规的标准护理，并将完成与所有研究访问有关的信息
  干预：药物：Anakinra
• 主动比较器：静脉免疫球蛋白
  患者将接受标准疗法，IVIG输注2g/kg，他们的治疗将遵循常规的标准护理。 IVIG治疗中的患者将完成与研究访问有关的信息。
  干预：药物：静脉免疫球蛋白

纳入标准：

• 男性和女性的儿童，从3个月到18岁
• 患者≥5公斤
• 根据美国心脏协会的定义，患有KD的患者完全或不完整的KD。 （发烧≥5天（或至少3天，如果自发烧第三天以来具有美国心脏关联标准的KD）和5个主要临床体征中的≥4≥4：肢体的修饰，多态性异常和双侧囊嘴唇或口腔，宫颈淋巴结的直径通常为单侧> 1.5 cm。
• 在输注2g/kg iV Ig后48小时后，未能对KD的标准疗法，例如持久性或发烧的持久性或重现的患者。如果患者在第一次输注结束后24小时保持高温，则可以在24小时内进行筛查。
• 需要患者，父母或法定监护人的书面知情同意书
• 患者健康保险（SS或CMU）。
• 参与育龄妇女研究期间的有效避孕

排除标准：

• 早产和新生儿，怀孕，怀孕和母乳喂养
• 怀疑另一种诊断
• 患有明显伴随细菌，病毒或真菌感染的患者
• 先前用类固醇和/或其他生物治疗治疗的患者
• 结核病感染风险增加的患者
• 最近的结核病感染或活性结核病
• 患有任何类型的免疫缺陷或癌症患者
• 严重肾功能障碍的患者（CLCR <30 mL/分钟）
• 肝功能不全的患者
• 中性粒细胞减少症患者（ANC <1.5 x109/L）
• 其他介入方案中包括的患者
• 在以下治疗中的患者：
• 只要患者接受研究药物，预防性抗热药（扑热息痛，除阿司匹林30-50mg/kg以外的NSAID），只要患者接受研究药物治疗
• Immunosuppressive medications given in a period less than twice of their half-life prior the patient receives the study medication (systemic steroids, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, cyclophosphamide, interferon, mycophenolate, other anti-IL-1, anti IL-6, anti CD20和抗TNF（肿瘤坏死因子），血浆置换）
• 对Anakinra或赋形剂（柠檬酸，氯化钠，EDTA二钠（乙烯二氨基二氨基），多氧化乙酸酯80，氢氧化钠，在水中注射中）的超敏反应
• 对IV IG或赋形剂的过敏性（l-丙啉和水进行注射），特别是对人正常免疫球蛋白的超敏反应，特别是如果患者患有抗IGA抗体（IgA：免疫球蛋白A）
• I型或II型高度脱脂血症患者
• 入学前1个月内实时疫苗
• 对Anakinra或免疫球蛋白或Kineret®或Privigen®的赋形剂或大肠杆菌蛋白的过敏性
• 在Kineret®和Privigen®的产品特征摘要（SMPC）中列出的Anakinra或IVIG的管理禁忌症
• 持续或最近使用任何其他药物已知的已知抑制剂/诱导剂P4​​50中的抑制剂/诱导剂，如下所示：http：//medicine.iupui.edu/clinpharm/clinpharm/ddis/main-tbarm/main-table