• Encorafenib + Nivolumab + ipilimumab的推荐II期剂量（RP2D）[时间范围：最多12个月]
  通过Encorafenib + Nivolumab + Nivolumab + ipilimumab的三重疗法确定建议的II期剂量（RP2D），通过DLT的频率分类为可能，可能是，可能，或绝对与研究治疗有关的治疗，根据NCI常见术语标准（CTCAE V5） .0）。不良事件和DLT将分别为此三重疗法编译。接受至少一剂的患者将可以评估任何药物的毒性。
• 推荐的Encorafenib + Binimetinib + Nivolumab + ipilimumab的II期剂量（RP2D）[时间范围：最多12个月]
  通过Encorafenib + Binimetinib + Nivolumab + Nivolumab + ipilimumab确定建议的II期剂量（RP2D）通过DLT的频率，这些DLT的频率被归类为可能，可能是可能，可能或绝对与NCI常见术语有关的不良事件的研究治疗（ CTCAE v5.0）。不良事件和DLT将分别针对这种四头疗法进行编译。任何接受至少一剂研究药物的患者均可评估毒性。

• 每条恢复v1.1标准的响应率[时间范围：最多36个月]
  根据RECIST V1.1标准，完全响应[CR] +部分响应[PR]。根据recist v1.1，CR：所有靶病变的消失。任何病理淋巴结（无论靶标还是非目标）都必须在短轴上降低至<10 mm。对于非目标病变：所有非靶向病变的消失和肿瘤标记水平的归一化。所有淋巴结的大小必须非病理学（<10mm短轴）； PR：将目标病变直径的总和至少减少30％，作为参考基线总和直径。
• 中枢神经系统（CNS）临床益处（CBR）[时间范围：最多36个月]
  临床益处率（CBR）（在脑转移患者中）定义为每个RANO-BM标准的完全反应[CR] +部分反应[PR] +稳定疾病[SD]> 6个月）。 Per Rano，CR：不存在病变； PR：与基线相对于基线，SUM LD降低≥30％； SD：相对于基线降低<30％，但相对于NADIR，SUM LD增加了<20％。
• 不良事件至少可能与治疗有关[时间范围：最多36个月]
  有不良事件或严重不良事件的参与者可能与不良事件的第5版（CTCAEV5）有关的研究治疗可能或绝对有关。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多36个月]
  在研究治疗期间和之后的时间长度，患者患有癌症，但情况不会变得更糟。 PFS是评估治疗方式的一种方法。根据recist v1.1，进行性疾病定义为目标病变直径的总和至少增加20％，以研究最小的研究总和（如果是研究最小的，则包括基线总和）。除了相对增加20％之外，总和还必须证明绝对增加至少5 mm。对于非靶向病变，PD：现有非目标病变的明确进展。一个或多个新病变的外观也被认为是进展。

• 每条恢复v1.1标准的响应率[时间范围：最多36个月]
  根据RECIST V1.1标准，完全响应[CR] +部分响应[PR]。根据recist v1.1，CR：所有靶病变的消失。任何病理淋巴结（无论靶标还是非目标）都必须在短轴上降低至<10 mm。对于非目标病变：所有非靶向病变的消失和肿瘤标记水平的归一化。所有淋巴结的大小必须非病理学（<10mm短轴）； PR：将目标病变直径的总和至少减少30％，作为参考基线总和直径。
• 中枢神经系统（CNS）临床益处（CBR）[时间范围：最多36个月]
  临床益处率（CBR）（在脑转移患者中）定义为每个RANO-BM标准的完全反应[CR] +部分反应[PR] +稳定疾病[SD]> 6个月）。 Per Rano，CR：不存在病变； PR：与基线相对于基线，SUM LD降低≥30％； SD：相对于基线降低<30％，但相对于NADIR，SUM LD增加了<20％。
• 不良事件至少可能与治疗有关[时间范围：最多36个月]
  不良事件可能与不良事件5版（CTCAEV5）的标准有关或绝对与研究治疗有关。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多36个月]
  在研究治疗期间和之后的时间长度，患者患有癌症，但情况不会变得更糟。 PFS是评估治疗方式的一种方法。根据recist v1.1，进行性疾病定义为目标病变直径的总和至少增加20％，以研究最小的研究总和（如果是研究最小的，则包括基线总和）。除了相对增加20％之外，总和还必须证明绝对增加至少5 mm。对于非靶向病变，PD：现有非目标病变的明确进展。一个或多个新病变的外观也被认为是进展。

研究参与者将包括带有BRAFV600E/K突变的转移性黑色素瘤患者，没有先前的一线治疗（辅助治疗> 6个月）。先前治疗的毒性必须已解决≤1级，并且不包括先前的3-4级免疫相关不良事件（IRAE），该事件需要治疗或先前的2级免疫相关葡萄膜炎或肺炎。

第一阶段，队列1：十二例患者将接受300mg Encorafenib和3mg/kg Nivolumab和1 mg/kg ipilimumab治疗。在1-6周之间，将评估对队列1的剂量限制毒性（DLT）。

第一阶段，队列2：将与12名参与者一起研究450mg Encorafenib，45mg binimetinib，3mg/kg nivolumab和1mg/kg ipilimumab的前期四倍疗法。第一阶段，队列2的DLT窗口将在第1-6周进行评估。

建立RP2D时间表后，只有患有晚期治疗的患有晚期治疗的参与者或在辅助治疗完成辅助治疗后已有6个月以上的参与者才能获得超过6个月（BRAF-MEK或PD1 AB）。参与高风险疾病队列的扩张（第1组或第2组）。

第二阶段将采用第一阶段的RP2D时间表，并调查具有高风险特征的参与者的早期疗效，这些特征的可能性较小，尽管毒性有可能增加，但尽管毒性有可能增加，但他们可能从标准治疗方法中受益，并且可能受益于四倍治疗。这些将包括：第1组）有症状的脑转移[最多30名患者]和第2组）LDH升高>正常（ULN）的1倍上限（a）肝转移或b）较大的内脏疾病（SLD（SLD）总和（SLD） ）> 44mm）[与1组最多60例患者结合]。

启动三重或四倍疗法后，将遵循参与者的安全和反应。安全评估将是高度优先考虑的，每12周持续进行的贝叶斯毒性监测和功效评估。基于先前的针对性，免疫和三重疗法研究，我们预计将高达30-50％的DLT，并将考虑通过CTCAEV5确定的DLT> 75％的试验入学暂停暂停。治疗疗效将使用Recist 1.1和RANO-BM标准记录，每4-12周记录一次，以及免疫疗程（IRECIST）和Immune-Rano（伊朗）标准。

• 药物：Encorafenib
  一个针对MAPK信号通路中关键酶的小分子BRAF抑制剂。
  其他名称：Braftovi®
• 药物：Nivolumab
  通过帮助免疫系统减慢或停止癌细胞生长来进行的编程死亡受体1（PD-1）阻断单克隆抗体。
  其他名称：Opdivo®
• 药物：ipilimumab
  一种单克隆抗体药物，可通过靶向CTLA-4（一种下调免疫系统的蛋白质受体）来激活免疫系统。
  其他名称：Yervoy®
• 药物：Binimetinib
  MEK的小分子，选择性抑制剂，MEK是一种促进肿瘤的MAPK途径中的中央激酶，可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
  其他名称：

  • 梅克托维
  • Arry-162

• 实验：阶段1（队列1）：300mg encorafenib + 3mg/kg nivolumab + 1 mg/kg ipilimumab
  患者将接受300mg encorafenib和3mg/kg nivolumab和1 mg/kg ipilimumab（三重治疗）治疗。
  干预措施：

  • 药物：Encorafenib
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab
• 实验：阶段1（队列2）：450mg encorafenib + 45mg binimetinib + 3mg/kg nivolumab + 1mg/kg ipilimumab
  患者将接受450mg encorafenib，45mg binimetinib，3mg/kg nivolumab和1mg/kg ipilimumab（四倍疗法）治疗。
  干预措施：

  • 药物：Encorafenib
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab
  • 药物：Binimetinib

纳入标准：

1. 签署的书面知情同意书

   1. 参与者必须根据监管和机构指南签署并与IRB/IEC批准的书面知情同意书签署并约会。在执行任何不属于正常学科护理一部分的协议相关程序之前，必须获得这一点。
   2. 参与者必须愿意并且能够遵守计划的访问，治疗时间表，实验室测试以及研究的其他要求。
2. 年龄≥18岁
3. 组织学确认无法切除或转移性黑色素瘤的诊断
4. 在CLIA认证的实验室中确定的肿瘤组织中存在BRAFV600E/K突变
5. 如果有可能，患者必须提交档案活检材料，并在初次剂量之前提交研究血液样本。在每个阶段，IB队列中的十名患者将进行新的活检。除非医学或社会因素（例如CoVID19）限制对研究活检的追求，否则这将是前10个。
6. 在转移性环境中，辅助治疗（如果有的话）和/或治疗后，患者必须大于6个月。
7. 先前的放疗必须在研究药物给药之前至少两周完成。
8. ECOG性能状态为0或1。如果在II阶段的第1组中注册，则可以从0-2处获得性能状态。
9. 通过RANO-BM（脑转移）或RECIST V1.1标准的CT或MRI可测量疾病
10. 必须具有高风险特征，如II期扩张队列中所述 - II阶段1组中所述的脑转移或LDH/大型内脏疾病升高，如第二阶段第2阶段所述。

11. 足够的骨髓，器官功能和实验室参数：

    1. ANC> 1.5 x 109 − /l;
    2. 血红蛋白> 8 g/dl，有或没有输血；
    3. 血小板> 100 x 109 − /l;
    4. 血清肌酐≤1.5×ULN，或计算出的肌酐清除率> 50 ml/min通过Cockcroft-Gault配方或估计的肾小球过滤率> 50 mL/min/1.73 m

12. 如果与疾病负担有关，则允许患者使用皮质类固醇，并且只要不需要迫切需要辐射或手术干预，可能会有症状性脑部病变。

    1. 有症状的颅内转移可能是在类固醇上以每日总剂量高于4 mg的地塞米松或同等剂量的稳定或逐渐减少在第一次治疗前10天
    2. 不需要立即进行SRT或手术（在初次治疗之前的3周内），
    3. 具有0-2的性能状态
    4. 在初次治疗前10天内没有癫痫发作的经验。
13. 在初次剂量之前进行筛查期间，育儿潜力的女性必须具有负血清β-HCG测试结果
14. 生育潜力的女性必须同意接受方案批准的避孕方法，并且要直到最后剂量的研究药物进行筛查中的OVA捐赠。
15. 男性患者必须使用非常有效或可接受的避孕药，并且在最后剂量的研究药物后90天之前，不得从筛查中捐赠精子。
16. 研究人员认为该患者具有主动权和手段，以遵守预定的访问，治疗计划和研究程序。

排除标准：

1. 对研究治疗或其赋形剂的任何组成部分的已知过敏或禁忌症。
2. 先前的3-4级AES或PD-1或CTLA-4抑制剂治疗或BRAF/MEK抑制剂疗法的停用
3. 无法吞咽和保留研究治疗
4. 胃肠道功能或疾病的损害可能会显着改变研究治疗的吸收（例如，主动溃疡性疾病；无控制的恶心，呕吐或腹泻；不良吸收综合征；小肠切除）。
5. 患有非黑色素瘤相关疾病的参与者需要在研究药物管理后的14天内使用皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量> 10 mg每天泼尼松当量。
6. 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的参与者，包括那些在前2年中需要全身性抗风湿疗法的参与者。患有白癜风，I型糖尿病的参与者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗，或者在没有外部触发因素的情况下预期不预期会重复出现。

7. 心血管功能受损或临床意义的心血管疾病包括但不限于以下内容：

   1. 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥移植，冠状动脉成形术或支架）<筛查前6个月
   2. 需要治疗的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会≥2级）
   3. 由MUGA或ECHO确定的已知LVEF <50％
   4. 尽管当前治疗
   5. 临床上意外心律失常的病史或存在（包括静止心动过缓，不受控制的心房颤动或不受控制的偏发性室外心动过速）
   6. 基线QTCF间隔≥480毫秒。
8. 需要主动治疗或干扰治疗功效评估的第二个恶性肿瘤。接受治疗意图治疗的第二次恶性肿瘤的参与者符合条件。
9. 在入学前2周期间持续或使用全身性抗生素
10. 丙型肝炎或丙型肝炎病毒已知的急性或慢性感染。接受治疗抗病毒疗法治疗的参与者符合条件。
11. 人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）的已知史，即使对ART对ART的完全免疫能力对HIV对艾滋病毒的未知作用完全免疫能力，对尼古拉姆布（Nivolumab Plus ipilimumab）的免疫反应的未知作用或这些独特的毒性频谱的综合反应艾滋病毒患者的药物。
12. 开始研究治疗前12周的血栓栓塞事件的历史。血栓栓塞事件的例子包括短暂性缺血攻击，脑血管事故，深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞。即使在开始研究治疗前<12周，与导管相关的血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成也不被认为是该试验的血栓栓塞事件。
13. 在研究治疗开始前，使用细胞色素P450（CYP）3A4/5≤1周的中等或强抑制剂或诱导剂的草药补充剂，药物或食物（第4.5.1节）。
14. RVO的历史或当前RVO的危险因素的证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高率史或高凝性综合症病史）；视网膜退行性疾病的史。

II期第1组特定标准

1.对于II期第1阶段（脑转移）：患者的ECOG状态可能为0-2，如果与疾病负担相关，则可以使用皮质类固醇，并且只要不认为放射线或手术干预措施，可能会有症状性脑部病变。迫切需要。

1. 有症状的颅内转移可能是在类固醇上以每日总剂量高于4 mg的地塞米松或同等剂量的稳定或逐渐减少在第一次治疗前10天
2. 不需要立即进行SRT或手术（在初次治疗之前的3周内），
3. 在初次治疗前10天内没有癫痫发作的经验。

• Encorafenib + Nivolumab + ipilimumab的推荐II期剂量（RP2D）[时间范围：最多12个月]
  通过Encorafenib + Nivolumab + Nivolumab + ipilimumab的三重疗法确定建议的II期剂量（RP2D），通过DLT的频率分类为可能，可能是，可能，或绝对与研究治疗有关的治疗，根据NCI常见术语标准（CTCAE V5） .0）。不良事件和DLT将分别为此三重疗法编译。接受至少一剂的患者将可以评估任何药物的毒性。
• 推荐的Encorafenib + Binimetinib + Nivolumab + ipilimumab的II期剂量（RP2D）[时间范围：最多12个月]
  通过Encorafenib + Binimetinib + Nivolumab + Nivolumab + ipilimumab确定建议的II期剂量（RP2D）通过DLT的频率，这些DLT的频率被归类为可能，可能是可能，可能或绝对与NCI常见术语有关的不良事件的研究治疗（ CTCAE v5.0）。不良事件和DLT将分别针对这种四头疗法进行编译。任何接受至少一剂研究药物的患者均可评估毒性。

• 每条恢复v1.1标准的响应率[时间范围：最多36个月]
  根据RECIST V1.1标准，完全响应[CR] +部分响应[PR]。根据recist v1.1，CR：所有靶病变的消失。任何病理淋巴结（无论靶标还是非目标）都必须在短轴上降低至<10 mm。对于非目标病变：所有非靶向病变的消失和肿瘤标记水平的归一化。所有淋巴结的大小必须非病理学（<10mm短轴）； PR：将目标病变直径的总和至少减少30％，作为参考基线总和直径。
• 中枢神经系统（CNS）临床益处（CBR）[时间范围：最多36个月]
  临床益处率（CBR）（在脑转移患者中）定义为每个RANO-BM标准的完全反应[CR] +部分反应[PR] +稳定疾病[SD]> 6个月）。 Per Rano，CR：不存在病变； PR：与基线相对于基线，SUM LD降低≥30％； SD：相对于基线降低<30％，但相对于NADIR，SUM LD增加了<20％。
• 不良事件至少可能与治疗有关[时间范围：最多36个月]
  有不良事件或严重不良事件的参与者可能与不良事件的第5版（CTCAEV5）有关的研究治疗可能或绝对有关。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多36个月]
  在研究治疗期间和之后的时间长度，患者患有癌症，但情况不会变得更糟。 PFS是评估治疗方式的一种方法。根据recist v1.1，进行性疾病定义为目标病变直径的总和至少增加20％，以研究最小的研究总和（如果是研究最小的，则包括基线总和）。除了相对增加20％之外，总和还必须证明绝对增加至少5 mm。对于非靶向病变，PD：现有非目标病变的明确进展。一个或多个新病变的外观也被认为是进展。

• 每条恢复v1.1标准的响应率[时间范围：最多36个月]
  根据RECIST V1.1标准，完全响应[CR] +部分响应[PR]。根据recist v1.1，CR：所有靶病变的消失。任何病理淋巴结（无论靶标还是非目标）都必须在短轴上降低至<10 mm。对于非目标病变：所有非靶向病变的消失和肿瘤标记水平的归一化。所有淋巴结的大小必须非病理学（<10mm短轴）； PR：将目标病变直径的总和至少减少30％，作为参考基线总和直径。
• 中枢神经系统（CNS）临床益处（CBR）[时间范围：最多36个月]
  临床益处率（CBR）（在脑转移患者中）定义为每个RANO-BM标准的完全反应[CR] +部分反应[PR] +稳定疾病[SD]> 6个月）。 Per Rano，CR：不存在病变； PR：与基线相对于基线，SUM LD降低≥30％； SD：相对于基线降低<30％，但相对于NADIR，SUM LD增加了<20％。
• 不良事件至少可能与治疗有关[时间范围：最多36个月]
  不良事件可能与不良事件5版（CTCAEV5）的标准有关或绝对与研究治疗有关。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多36个月]
  在研究治疗期间和之后的时间长度，患者患有癌症，但情况不会变得更糟。 PFS是评估治疗方式的一种方法。根据recist v1.1，进行性疾病定义为目标病变直径的总和至少增加20％，以研究最小的研究总和（如果是研究最小的，则包括基线总和）。除了相对增加20％之外，总和还必须证明绝对增加至少5 mm。对于非靶向病变，PD：现有非目标病变的明确进展。一个或多个新病变的外观也被认为是进展。

研究参与者将包括带有BRAFV600E/K突变的转移性黑色素瘤患者，没有先前的一线治疗（辅助治疗> 6个月）。先前治疗的毒性必须已解决≤1级，并且不包括先前的3-4级免疫相关不良事件（IRAE），该事件需要治疗或先前的2级免疫相关葡萄膜炎或肺炎。

第一阶段，队列1：十二例患者将接受300mg Encorafenib和3mg/kg Nivolumab和1 mg/kg ipilimumab治疗。在1-6周之间，将评估对队列1的剂量限制毒性（DLT）。

第一阶段，队列2：将与12名参与者一起研究450mg Encorafenib，45mg binimetinib，3mg/kg nivolumab和1mg/kg ipilimumab的前期四倍疗法。第一阶段，队列2的DLT窗口将在第1-6周进行评估。

建立RP2D时间表后，只有患有晚期治疗的患有晚期治疗的参与者或在辅助治疗完成辅助治疗后已有6个月以上的参与者才能获得超过6个月（BRAF-MEK或PD1 AB）。参与高风险疾病队列的扩张（第1组或第2组）。

第二阶段将采用第一阶段的RP2D时间表，并调查具有高风险特征的参与者的早期疗效，这些特征的可能性较小，尽管毒性有可能增加，但尽管毒性有可能增加，但他们可能从标准治疗方法中受益，并且可能受益于四倍治疗。这些将包括：第1组）有症状的脑转移[最多30名患者]和第2组）LDH升高>正常（ULN）的1倍上限（a）肝转移或b）较大的内脏疾病（SLD（SLD）总和（SLD） ）> 44mm）[与1组最多60例患者结合]。

启动三重或四倍疗法后，将遵循参与者的安全和反应。安全评估将是高度优先考虑的，每12周持续进行的贝叶斯毒性监测和功效评估。基于先前的针对性，免疫和三重疗法研究，我们预计将高达30-50％的DLT，并将考虑通过CTCAEV5确定的DLT> 75％的试验入学暂停暂停。治疗疗效将使用Recist 1.1和RANO-BM标准记录，每4-12周记录一次，以及免疫疗程（IRECIST）和Immune-Rano（伊朗）标准。

• 药物：Encorafenib
  一个针对MAPK信号通路中关键酶的小分子BRAF抑制剂。
  其他名称：Braftovi®
• 药物：Nivolumab
  通过帮助免疫系统减慢或停止癌细胞生长来进行的编程死亡受体1（PD-1）阻断单克隆抗体。
  其他名称：Opdivo®
• 药物：ipilimumab
  一种单克隆抗体药物，可通过靶向CTLA-4（一种下调免疫系统的蛋白质受体）来激活免疫系统。
  其他名称：Yervoy®
• 药物：Binimetinib
  MEK的小分子，选择性抑制剂，MEK是一种促进肿瘤的MAPK途径中的中央激酶，可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
  其他名称：

  • 梅克托维
  • Arry-162

• 实验：阶段1（队列1）：300mg encorafenib + 3mg/kg nivolumab + 1 mg/kg ipilimumab
  患者将接受300mg encorafenib和3mg/kg nivolumab和1 mg/kg ipilimumab（三重治疗）治疗。
  干预措施：

  • 药物：Encorafenib
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab
• 实验：阶段1（队列2）：450mg encorafenib + 45mg binimetinib + 3mg/kg nivolumab + 1mg/kg ipilimumab
  患者将接受450mg encorafenib，45mg binimetinib，3mg/kg nivolumab和1mg/kg ipilimumab（四倍疗法）治疗。
  干预措施：

  • 药物：Encorafenib
  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab
  • 药物：Binimetinib

纳入标准：

1. 签署的书面知情同意书

   1. 参与者必须根据监管和机构指南签署并与IRB/IEC批准的书面知情同意书签署并约会。在执行任何不属于正常学科护理一部分的协议相关程序之前，必须获得这一点。
   2. 参与者必须愿意并且能够遵守计划的访问，治疗时间表，实验室测试以及研究的其他要求。
2. 年龄≥18岁
3. 组织学确认无法切除或转移性黑色素瘤的诊断
4. 在CLIA认证的实验室中确定的肿瘤组织中存在BRAFV600E/K突变
5. 如果有可能，患者必须提交档案活检材料，并在初次剂量之前提交研究血液样本。在每个阶段，IB队列中的十名患者将进行新的活检。除非医学或社会因素（例如CoVID19）限制对研究活检的追求，否则这将是前10个。
6. 在转移性环境中，辅助治疗（如果有的话）和/或治疗后，患者必须大于6个月。
7. 先前的放疗必须在研究药物给药之前至少两周完成。
8. ECOG性能状态为0或1。如果在II阶段的第1组中注册，则可以从0-2处获得性能状态。
9. 通过RANO-BM（脑转移）或RECIST V1.1标准的CT或MRI可测量疾病
10. 必须具有高风险特征，如II期扩张队列中所述 - II阶段1组中所述的脑转移或LDH/大型内脏疾病升高，如第二阶段第2阶段所述。

11. 足够的骨髓，器官功能和实验室参数：

    1. ANC> 1.5 x 109 − /l;
    2. 血红蛋白> 8 g/dl，有或没有输血；
    3. 血小板> 100 x 109 − /l;
    4. 血清肌酐≤1.5×ULN，或计算出的肌酐清除率> 50 ml/min通过Cockcroft-Gault配方或估计的肾小球过滤率> 50 mL/min/1.73 m

12. 如果与疾病负担有关，则允许患者使用皮质类固醇，并且只要不需要迫切需要辐射或手术干预，可能会有症状性脑部病变。

    1. 有症状的颅内转移可能是在类固醇上以每日总剂量高于4 mg的地塞米松或同等剂量的稳定或逐渐减少在第一次治疗前10天
    2. 不需要立即进行SRT或手术（在初次治疗之前的3周内），
    3. 具有0-2的性能状态
    4. 在初次治疗前10天内没有癫痫发作的经验。
13. 在初次剂量之前进行筛查期间，育儿潜力的女性必须具有负血清β-HCG测试结果
14. 生育潜力的女性必须同意接受方案批准的避孕方法，并且要直到最后剂量的研究药物进行筛查中的OVA捐赠。
15. 男性患者必须使用非常有效或可接受的避孕药，并且在最后剂量的研究药物后90天之前，不得从筛查中捐赠精子。
16. 研究人员认为该患者具有主动权和手段，以遵守预定的访问，治疗计划和研究程序。

排除标准：

1. 对研究治疗或其赋形剂的任何组成部分的已知过敏或禁忌症。
2. 先前的3-4级AES或PD-1或CTLA-4抑制剂治疗或BRAF/MEK抑制剂疗法的停用
3. 无法吞咽和保留研究治疗
4. 胃肠道功能或疾病的损害可能会显着改变研究治疗的吸收（例如，主动溃疡性疾病；无控制的恶心，呕吐或腹泻；不良吸收综合征；小肠切除）。
5. 患有非黑色素瘤相关疾病的参与者需要在研究药物管理后的14天内使用皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量> 10 mg每天泼尼松当量。
6. 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的参与者，包括那些在前2年中需要全身性抗风湿疗法的参与者。患有白癜风，I型糖尿病的参与者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗，或者在没有外部触发因素的情况下预期不预期会重复出现。

7. 心血管功能受损或临床意义的心血管疾病包括但不限于以下内容：

   1. 急性冠状动脉综合征的病史（包括心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥移植，冠状动脉成形术或支架）<筛查前6个月
   2. 需要治疗的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会≥2级）
   3. 由MUGA或ECHO确定的已知LVEF <50％
   4. 尽管当前治疗
   5. 临床上意外心律失常的病史或存在（包括静止心动过缓，不受控制的心房颤动或不受控制的偏发性室外心动过速' target='_blank'>心动过速）
   6. 基线QTCF间隔≥480毫秒。
8. 需要主动治疗或干扰治疗功效评估的第二个恶性肿瘤。接受治疗意图治疗的第二次恶性肿瘤的参与者符合条件。
9. 在入学前2周期间持续或使用全身性抗生素
10. 丙型肝炎或丙型肝炎病毒已知的急性或慢性感染。接受治疗抗病毒疗法治疗的参与者符合条件。
11. 人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）的已知史，即使对ART对ART的完全免疫能力对HIV对艾滋病毒的未知作用完全免疫能力，对尼古拉姆布（Nivolumab Plus ipilimumab）的免疫反应的未知作用或这些独特的毒性频谱的综合反应艾滋病毒患者的药物。
12. 开始研究治疗前12周的血栓栓塞事件的历史。血栓栓塞事件的例子包括短暂性缺血攻击，脑血管事故，深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞。即使在开始研究治疗前<12周，与导管相关的血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成也不被认为是该试验的血栓栓塞事件。
13. 在研究治疗开始前，使用细胞色素P450（CYP）3A4/5≤1周的中等或强抑制剂或诱导剂的草药补充剂，药物或食物（第4.5.1节）。
14. RVO的历史或当前RVO的危险因素的证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高率史或高凝性综合症病史）；视网膜退行性疾病的史。

II期第1组特定标准

1.对于II期第1阶段（脑转移）：患者的ECOG状态可能为0-2，如果与疾病负担相关，则可以使用皮质类固醇，并且只要不认为放射线或手术干预措施，可能会有症状性脑部病变。迫切需要。

1. 有症状的颅内转移可能是在类固醇上以每日总剂量高于4 mg的地塞米松或同等剂量的稳定或逐渐减少在第一次治疗前10天
2. 不需要立即进行SRT或手术（在初次治疗之前的3周内），
3. 在初次治疗前10天内没有癫痫发作的经验。