出境医 / 临床实验 / Pembrolizumab加恩替司他用于非发炎的III / IV期黑色素瘤的探索性研究

Pembrolizumab加恩替司他用于非发炎的III / IV期黑色素瘤的探索性研究

追踪信息
First Submitted Date

2018年11月15日

First Posted Date

十二月5,2018

最后更新发布日期

十月3,2019

Actual Study Start Date

三月22,2019

预计主要完成日期

2020年12月(主要结果测量的最终数据收集日期)

当前的主要结果指标
(提交:2018年12月3日)

非发炎性黑色素瘤转化为发炎的黑色素瘤的发生时间[治疗时间:治疗开始后3周]

通过苏木精和曙红(H&E)的组织病理学分析评估从治疗前不存在的非炎症肿瘤浸润淋巴细胞/肿瘤相关淋巴细胞(TIL / TAL)到治疗后存在的TIL / TAL的转化率(已改变的受试者数) )存档的转移性黑色素瘤肿瘤的组织切片。

Original Primary Outcome Measures

与当前相同

当前的次要成果指标
(提交:2018年12月3日)

  • 总体响应率[时间范围:9周]
    放射线反应将通过实体瘤反应评估标准(RECIST)完全反应标准(CR),所有目标病变消失或部分反应(PR)来衡量,目标病变最长直径的总和减少> = 30% 。总体缓解率将是开始治疗后9周时CR或PR的受试者的百分比。
  • 无进度生存[时间范围:6个月]
    无进展生存期是指根据RECIST 1.1从研究入组之日到记录的进展日期为止无进展的患者比率。标准或死亡。根据RECIST 1.1,进行性疾病(PD)是目标病变最长直径的总和增加20%,或者非目标病变的可测量增加或新病变的出现。
  • 并用pembrolizumab-entinostat并用期间的不良事件发生率[时间范围:9周]
    将根据NCI不良事件通用术语标准v5.0(NCI-CTCAE v.5.0)报告接受至少一剂治疗的受试者中发生的AE发生率。 NCI-CTCAE是用于不良事件(AE)报告的描述性术语。为每个AE术语提供了等级(严重性)量表。 1级轻度;无症状或轻度症状;仅临床或诊断性观察;未注明干预措施。 2年级中度;最少的,局部或无创干预措施;限制适合年龄的日常生活工具活动(ADL)。 3级严重或有医学意义,但不立即威胁生命;指示住院或住院时间延长;禁用限制自我护理ADL。 4级威胁生命的后果;已指示紧急干预。与AE相关的5级死亡。

Original Secondary Outcome Measures

与当前相同

当前其他预定结果指标

不提供

其他原先预定的成果措施

不提供

描述性信息
Brief Title

Pembrolizumab加恩替司他用于非发炎的III / IV期黑色素瘤的探索性研究

Official Title

使用表观遗传修饰剂打破先天的PD-1抑制剂(PD1i)抗性;恩替司他加派姆单抗在非炎性转移性黑色素瘤(MM)中的抗肿瘤功效及相关分析

简要总结

癌症以两种不同的方式发展。首先,癌细胞可以通过停止在其表面上保留免疫系统识别它们所需的蛋白质,而对免疫系统不可见。在这种情况下,肿瘤不会吸引任何免疫细胞(例如白细胞),或者不会吸引针对癌细胞的专门白细胞(称为淋巴细胞)。白细胞是攻击外来细胞(例如癌细胞或感染了病毒或细菌的正常细胞)的免疫细胞的类型。其次,癌细胞仍然可以与白细胞并排生长,但是可以躲避它们。结果,白细胞无法找到并攻击癌细胞。不同类型的癌症在肿瘤中具有免疫细胞的机会不同。例如,免疫细胞在皮肤黑色素瘤内的可能性几乎为50%,而在眼睛黑色素瘤中的可能性仅为10%。

因此,这项研究的首要目标是了解恩替司他是否可以使黑色素瘤肿瘤对免疫系统更为可见。为了了解恩替司他是否使肿瘤对免疫系统更加可见,参加者将在开始恩替司他治疗后3周进行强制性肿瘤活检。比较参加这项研究之前和之后收集的肿瘤组织,以观察接受恩替司他后肿瘤中是否存在更多的免疫细胞。该研究的第二个目标是观察恩替司他和派姆单抗的联合治疗是否可以缩小治疗前肿瘤中没有免疫细胞的患者的黑色素瘤肿瘤。该研究将确定在受试者开始接受治疗后6个月,有多少受试者癌症好转或未改变。我们还将确定接受恩替司他和派姆单抗的受试者发生何种类型的副作用,以观察这种组合的安全性。

在研究开始之前,研究人员还将研究黑色素瘤DNA的任何变化。由于DNA的这些变化,经常会发现蛋白质在产生其他蛋白质方面的差异。此外,该研究还将通过比较治疗前后肿瘤中的蛋白质,来研究恩替司他如何使黑色素瘤细胞对免疫系统更为可见。最后,该研究将通过比较患者处于研究期间的不同时间点的血液,来研究这种治疗是否会改变血液中发现的免疫细胞的数量和类型。

详细说明

这是一项探索性(n = 10-12位可评估患者),开放标签,单臂,II期研究,用于“非发炎”,不可切除的区域性或远处转移性黑色素瘤患者,而不论先前使用PD-1 / PD- L1途径抑制剂。主要终点是评估单药恩替司他“启动”(恩替司他单一疗法)后,转移性黑色素瘤患者从非炎性黑色素瘤到“炎性”黑色素瘤的组织病理学转变的发生率。更具体地说,根据代表性肿瘤切片(非发炎的黑色素瘤)的标准苏木精和曙红(H&E)染色,无证据显示肿瘤浸润或与肿瘤相关的淋巴细胞(TIL / TAL)的转移性黑色素瘤患者将接受每周的恩替他汀治疗在第1周期中持续3周(恩替司他单药; 5 mg PO,第1周期D1,D8,D15的qwk;周期长度= 21天)。强制性肿瘤组织活检将在第1周期结束时进行,在第2周期开始时(21±2天),紧接在第2-9周期同时用恩替司他(每周一次×3)和pembrolizumab(200 mg q3wks)治疗之前进行(请参阅第5.2.1节“药物剂量方案”)。相关研究将在基线和第1周期结束时进行,在第2周期开始时(第21±2天),以评估是否:(a)3周恩替司他单一疗法将TIL / TAL缺失的黑素瘤转化为TIL / TAL- (b)3周的单一药物恩替司他通过评估由RNA序列特征定义的独特特征(RNA序列;“免疫高”,先天性抗PD-1耐药性[IPRES]和表观遗传学1-3),(c)3周单药恩替司他通过执行甲醛辅助分离的调控元件(FAIRE)4来诱导组蛋白可接近的DNA发生变化,(4)(d)转化单药恩替司他和/或对恩替司他-pembrolizumab组合的抗肿瘤反应对非炎性至发炎的黑素瘤的治疗与基线特征相关,该特征包括独特的体细胞突变基因谱,黑素瘤组织或外周血单核的整体组蛋白修饰谱细胞(PBMC)和/或黑色素瘤细胞中的恩替司他靶标丰富(HDAC 1、2、3和11)。根据临床获益,最多有12位可评估的患者将接受恩替司他+派姆单抗治疗长达27周(约6个月)。根据护理标准,在27周后仍具有临床益处的患者可以继续使用pembrolizumab或任何其他PD-1 / PD-L1抑制剂进行治疗。次要研究终点包括:(a)评估恩替司他与下列药物同时给药的抗肿瘤反应根据实体肿瘤1.1版(RECIST v1.1)中的缓解评估标准的缓解率,在第9周(或患者进展时更早)使用pembrolizumab。 (b)评估恩替司他-派姆单抗联合治疗27周(约6个月)的无进展生存率。 (c)根据NCI不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)确定恩替司他-派姆单抗联合治疗转移性黑色素瘤患者的安全性。 (d)评估肿瘤组织和外周血中的其他探索性生物标志物。

Study Type

介入

Study Phase

阶段2

Study Design

干预模型:单组分配
遮罩:无(打开标签)
主要目的:治疗

Condition

黑色素瘤

Intervention

  • 药物:恩替司他
    口服药物5 mg,每周一次,最多9个3周(21天)周期。空腹,即饭后至少2小时和下一次饭前至少1小时。在与pembrolizumab在同一天服用恩替司他的日子,应在pembrolizumab输注前服用恩替司他。
  • 药物:派姆单抗
    从第22天(周期2,第1天)开始,每3周给予200 mg静脉输注,最多持续8个周期。
    其他名称:Keytruda

Study Arms

实验性:单臂:恩替司他+派姆单抗

从研究治疗的第1天开始,每周一次(21天周期的D1,D8,D15)对恩替司​​他5mg PO给药。每3周静脉内(IV)施用200 mg派姆单抗,在第1周期结束时(第2周期开始(第21±2天))在强制性研究性肿瘤活检后的第2周期开始。如果受试者从治疗中获得临床获益长达27周(8个周期的联合治疗或大约6个月),则将继续使用这两种药物进行联合治疗。由于无法忍受的毒性,疾病进展或其他原因,研究者将自行决定停止研究治疗。
干预措施:
  • 药物:恩替司他
  • 药物:派姆单抗

出版物*

不提供

招聘信息
Recruitment Status

招聘中

预计入学人数
(提交:2018年12月3日)

14

Original Estimated Enrollment

与当前相同

Estimated Study Completion Date

2023年6月

预计主要完成日期

2020年12月(主要结果测量的最终数据收集日期)

Eligibility Criteria

入选标准:

  • 同意时年龄≥18岁。
  • 在开始任何特定于研究的活动/程序之前,受试者已提供知情同意书和《健康保险携带与责任法案》(HIPAA)。
  • 东部合作肿瘤小组(ECOG)的工作状态≤2。
  • 经组织学确认的任何亚型(皮肤,粘膜,眼)转移性(区域或远处)黑色素瘤。
  • 美国癌症联合委员会(AJCC)不可切除的III期或IV期疾病,可通过RECIST v1.1标准进行测量。
  • 必须同意在研究的第22天(±2天)进行一次治疗中的肿瘤活检。无法安全提供新鲜样品的受试者(例如,无法进行活检的肿瘤或具有转移性肺病灶(作为转移性疾病的唯一部位))将不符合参加研究的条件。
  • 必须有可用的档案组织,并且受试者已经同意允许从先前的手术中收集已归档的肿瘤块,以确认或治疗不可切除的III期或远处转移性疾病。如果有多个存档的肿瘤块,则必须分析两个块中是否存在肿瘤浸润淋巴细胞/肿瘤相关淋巴细胞(TIL / TALS)。存档的肿瘤组织必须基于两个有代表性的苏木精和曙红(H&E)染色的组织切片,满足以下条件:(1)肿瘤表面积必须至少为1cm(平方),(2)坏死不超过20%, (3)存活的肿瘤细胞与肿瘤相关基质的比率应至少为60/40,(4)如果基于H&E染色的切片显示TIL,则它们必须≤样本中细胞总数的1% ;组织的数量应≥1 cm2。

研究病理学家保拉·古格(Paula Googe)博士必须在参加研究之前签署已归档肿瘤块的资格。如果档案组织不可用或不足,则应进行新的活检以确认不可切除的III期或远处转移性疾病。

  • 允许使用免疫检查点抑制剂和化学疗法进行之前的治疗,条件是最后一次治疗应在首次服用恩替司他之前至少28天。允许以靶向疗法(例如,丝裂素活化的蛋白激酶,MAPK抑制剂)进行先前的治疗,条件是最后一次治疗在首次服用恩替司他之前至少15天进行。
  • 证明protocool表中定义的适当器官功能;在恩替司他治疗前21天内获得所有筛选实验室。

    *注:血液学和其他实验室参数≤2级但仍符合入学标准。此外,研究期间实验室参数的变化不应视为不良事件(AE),除非它们符合第5.3.1节中的方案概述的研究药物剂量修改标准和/或在治疗过程中比基线恶化。

  • 有生育能力的女性在接受第一剂研究药物之前,必须在筛查期间进行血清妊娠试验阴性,并在3天内进行尿液妊娠试验阴性。如果在接受第一剂研究药物之前的3天内进行了筛查血清测试,则不需要尿液测试。有生育能力的女性必须同意在研究期间和末次服用研究药物后的120天内使用有效避孕措施。具有非生育潜力的女性定义为(出于医疗原因除外):

    -≥45岁,并且月经不超过2年,

  • 经研究前(筛查)评估,闭经<2年而无子宫切除和卵巢切除术,且绝经后范围内的促卵泡激素值,
  • 子宫切除术后,卵巢切除术或输卵管结扎术。记录的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际操作的医疗记录进行确认或通过超声波进行确认。输卵管结扎必须通过实际操作的医疗记录进行确认;否则,患者必须愿意在整个研究过程中使用2种适当的屏障方法,从最后一次使用恩替司他后的120天进行筛选访问开始,
  • 如果是男性,则同意从研究药物的第一剂开始到恩替司他最后剂后120天使用一种适当的避孕方法,
  • 有关可接受的避孕方法的信息,请参见第5.6.2节。
  • 由CTCAE v5.0经历的最新抗癌治疗(≤脱发或神经病除外)的毒性作用已得到解决。可能是自身免疫型副作用需要从以前的疗法中永久性补充激素的患者除外。
  • 如果患者接受了大手术或放射治疗,则必须在首次服用恩替司他之前至少15天进行这些操作。另外,患者必须已经从干预的毒性和/或并发症中恢复过来。
  • 受试者必须愿意并且能够根据研究者或方案指定者的判断遵守研究程序。

排除标准:

在基线时满足任何排除标准的所有受试者将被排除在研究范围之外。

  • 正在接受全身性类固醇疗法或任何其他形式的免疫抑制疗法,以治疗与先前使用黑色素瘤免疫疗法相关的自身免疫性副作用。例外情况包括:在研究治疗期间(例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)恶化,常春藤加毒)在一般情况下偶发(最多7天)使用全身性类固醇,使用皮质类固醇替代肾上腺或垂体功能不全的剂量。
  • 具有结核病(Bacillus Tuberculosis)或人类免疫缺陷病毒(HIV 1/2抗体)的已知病史。
  • 对pembrolizumab或其任何赋形剂过敏。对苯甲酰胺或恩替司他的非活性成分过敏。
  • 有活检证实的(非感染性)肺炎的病史,该病需要全身性类固醇激素或任何当前肺炎的证据。
  • 妨碍口服药物充分吸收的状况(吸收不良,明显的恶心和呕吐,近端小肠切除> 100 cm,远处小肠切除> 200cm)。
  • 具有任何可能混淆试验结果,在整个试验期间干扰受试者参与或对受试者的最大利益不佳的病史,治疗或实验室异常的病史或当前证据,主治医生认为,包括但不限于:

    一世。在筛查或严重或不稳定型心绞痛,纽约心脏协会(NYHA)IV级III级疾病或QTc间隔> 470毫秒之前的6个月内,发生心肌梗塞或动脉血栓栓塞事件,

ii。不受控制的高血压(在首次服用恩替司他后3周内,在5次或更多次单独记录的BP测量中,有超过60%的血压超过150/90;每次至少需要记录3次)或糖尿病(HbA1c>首次服用恩替司他后15天内的9.0),

iii。在恩替司他治疗的第一天就需要全身性抗生素治疗的主动感染,

iv。已知的精神疾病或药物滥用疾病会干扰与试验要求的合作。

  • 如果是女性,正在怀孕或正在哺乳,或者如果是男性,则期望在预计的试验时间内怀孕或生下孩子,则从最后一次试验治疗后的120天开始进行预筛查或筛查。
  • 已知的活动性乙型肝炎(例如,乙型肝炎表面抗原反应性)或丙型肝炎(例如,丙型肝炎病毒核糖核酸[定性])。有既往乙型肝炎病毒(HBV)感染或已解决的HBV感染(定义为存在乙型肝炎核心抗体[HBc Ab]和不存在HBs Ag)的患者是合格的。如果已知病毒性肝炎病史,则必须在研究治疗之前对这些患者进行HBV DNA测试。仅当聚合酶链反应对HCV RNA阴性时,丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性的患者才有资格。
  • 在计划开始研究治疗的30天内已收到活疫苗。注意:季节性注射流感疫苗通常是灭活的流感疫苗,允许使用;但是,鼻内流感疫苗(例如Flu-Mist®)是减毒活疫苗,不允许使用。
  • 既往恶性肿瘤的病史,但以下情况除外:

    • 非黑色素瘤皮肤癌,非侵袭性膀胱癌和子宫颈原位癌,
    • 如果患者未接受激素治疗以外的任何其他全身性治疗,并且已记录有无法检测到的PSA(<0.2ng / mL),
    • 甲状腺乳头状癌,即使患者可能在最近2年内刚刚完成甲状腺切除术,也没有接受辅助放射碘治疗,并且仅在最近被诊断出无症状性甲状腺乳头状癌,并且他们的手术尚在等待中,
    • 慢性淋巴细胞性白血病(CLL),前提是患者具有孤立的淋巴细胞增多(Rai 0期)并且不需要系统治疗[用于“ B”症状,Richter转化,淋巴细胞加倍时间(<6个月),淋巴结病或肝脾肿大],
    • 淋巴瘤,毛细胞白血病或骨髓增生异常,但前提是患者未接受积极的全身治疗且已完全缓解,PET / CT扫描和骨髓活检证明至少3个月,
    • 如果患者已完成治疗且没有疾病≥2年,则有任何其他恶性肿瘤病史。如果患者在过去两年内仅通过手术已完全治愈,但仍患有其他恶性肿瘤,则可以考虑根据最近的AJCC进行远处转移性疾病发展的风险,以考虑招募患者分期系统少于30%。
  • 已知有症状的活动性(即先前未经治疗的)实质性中枢神经系统(CNS)转移,和/或多于一个病变,最大直径> 5 mm,和/或需要抗癫痫药或全身性皮质类固醇治疗颅内症状。癌性脑膜炎患者也被排除在外。例外情况是:

    • 接受过先前脑转移治疗的受试者只要在首次服用恩替司他之前至少2周保持稳定(即没有脑磁共振成像(MRI)或具有IV对比的头颅CT的进展证据)。在首次服用恩替司他之前至少7天,任何神经系统症状都必须恢复到基线水平,并且没有新的或扩大的脑转移的证据,并且没有使用正在进行的全身性皮质类固醇治疗颅内症状,
    • 活动期(即未接受立体定向放射外科手术治疗),单发,无症状,最大直径为5毫米的脑转移患者(在首次剂量前2周内通过IV造影的脑MRI或IV造影的头部CT进行测量) entinostat)。
  • 当前参加和接受研究治疗,或已参加研究药物的研究并接受研究治疗,或在第一剂恩替司他后4周内使用研究设备。
  • 受试者正在接受协议第5.5节中列出的禁用药物或治疗,这些药物或治疗不能通过替代疗法终止/替代。
  • 事先用组蛋白/脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)治疗其黑色素瘤。

Sex/Gender

符合学习条件的性别: 所有

Ages

18岁至99岁(成人,老年人)

Accepts Healthy Volunteers

没有

Contacts

联系人︰戴安娜·瓦拉克(Diana Wallack) 919-966-4432 diana_wallack@med.unc.edu
联系人:Deeanna Bouchard 919-966-4432 deeanna_bouchard@med.unc.edu

Listed Location Countries

美国

删除位置的国家

 

行政信息
NCT Number

NCT03765229

Other Study ID Numbers

LCCC 1729

有数据监控委员会

美国FDA管制产品

研究美国FDA管制的药品:
研究美国FDA管制的器械产品: 没有

IPD Sharing Statement

不提供

责任方

UNC Lineberger综合癌症中心

Study Sponsor

UNC Lineberger综合癌症中心

Collaborators

Syndax Pharmaceuticals,Inc.

Investigators

首席研究员: 马里兰州Stergios Moschos UNC Lineberger综合癌症中心

PRS帐户

UNC Lineberger综合癌症中心

验证日期

2019年十月

治疗医院 更多