• OS [时间范围：24个月]
  随机分组后的总生存期（OS），定义为从任何原因从随机到死亡的时间
• OS率[时间范围：24个月]
  在12个月，18个月零24个月时的OS率定义为分别在随机分别出现12、18和24个月死亡的患者比例
• TTF [时间范围：24个月]
  根据研究者确定的随机分组后的TTF根据RECIST V1.1确定
• TTF [时间范围：24个月]
  根据HCC MRECIST，由IRF和研究者确定的随机分组后TTF
• 时间到EHS [时间范围：24个月]
  随机化后EHS的时间定义为从IRF和研究者确定的从随机化到EHS首次出现的时间

• AE/ADR [时间范围：24个月]
  不良事件/ADR的性质，发病率，严重性和严重性。根据NCI-CTCAE（版本5.0）对不良事件进行评分
• 脉搏率[时间范围：24个月]
  脉搏频率随机基线的变化
• 呼吸率[时间范围：24个月]
  随机基线的呼吸速率变化
• 血压[时间范围：24个月]
  血压中随机基线的变化
• 体温[时间范围：24个月]
  体温中随机基线的变化
• 身体发现[时间范围：24个月]
  目标物理发现中随机基线的变化
• 血液学[时间范围：24个月]
  血液学测试结果中随机基线的变化
• 血清化学[时间范围：24个月]
  血清化学测试结果中随机基线的变化
• 血清学[时间范围：24个月]
  血清学测试结果中随机基线的变化
• 血液凝血[时间范围：24个月]
  血液凝血测试中随机基线的变化
• 怀孕[时间范围：24个月]
  妊娠测试结果中随机基线的变化
• 尿液分析[时间范围：24个月]
  尿液分析测试结果中随机基线的变化
• C反应蛋白[时间范围：24个月]
  C反应蛋白测试结果中随机基线的变化
• α-竞争蛋白[时间范围：24个月]
  α-毒素测试结果中随机基线的变化
• TSH [时间范围：24个月]
  TSH（甲状腺刺激激素）测试结果中随机基线的变化
• 免费或总T3 [时间范围：24个月]
  自由或总T3（三碘甲氨酸）测试结果中随机基线的变化
• 免费T4 [时间范围：24个月]
  自由T4（甲状腺素）测试结果中随机基线的变化
• RFS [时间范围：24个月]
  随机化（ARM A）后无复发生存期（RFS）定义为IRF和研究者确定的局部，区域或转移性HCC的第一个记录的时间，或任何原因的死亡（无论发生任何原因）第一的）
• TTR [时间范围：24个月]
  随机分组后（ARM A）之后的时间旋转（TTR），定义为从IRF和研究者确定的从随机到第一个记录的局部，区域或转移性HCC的时间
• R0率[时间范围：24个月]
  R0率（ARM A），定义为完成肿瘤完全切除的患者的比例
• PCR率[时间范围：24个月]
  病理完全回归（PCR）率（ARM A），定义为在完整切除的样品上没有重要残留肿瘤细胞的患者的比例。 PCR状态将由每个站点的本地病理学家分析
• ORR [时间范围：24个月]
  在随机分组前和随机分组后的Atezo/BEV处理期间的客观反应率（ORR），定义为具有完整反应（CR）或部分反应（PR）的患者的比例，由IRF和IRF确定根据RECIST V1.1和HCC MRECIST的研究人员

使用PVTT的HCC的治疗策略仍存在争议，西方和东方之间有很大的差异。根据西方指南，包括EASL，BCLC和AASLD的指南，PVTT被认为是初始手术或跨性化学栓塞的障碍。

具有PVTT的HCC由具有不同疾病行为和预后的异质种群组成。由于最近的概念进化以及手术技术和围手术期管理的进展，新兴的证据表明，精选的PVTT患者可能会受益于更具侵略性的治疗方式，这是由中国，日本，韩国和亚太临床实践指南推荐的。 。日本的一项全国调查显示，肝切除疗法的总体生存期中位数比非切除疗法长1。77年，其中包括TACE，放射疗法，索拉非尼或保守治疗（分别为2。87年，分别为1。10年； P <0.001）。在患者基线特征的倾向评分匹配之后，自肝切除组诊断以来的总生存期的中位数比非切除组长0.88年。在来自中国的大规模，多中心，倾向得分匹配的分析中，手术是Cheng的I型和II型PVTT患者的最佳治疗方法，该患者具有儿童和选择的B肝功能。肝切除后（1580例患者中有745例）的总体生存期为15.9个月（95％CI 13.3-18.5个月），Cheng的I型PVTT和Cheng II型PVTT的中位数为12.5个月（10.7-14.3个月）。因此，正如东部几个三级医疗保健中心所提出的，在选定的患有血管浸润的HCC患者的侵略性手术切除似乎是合理的。

目前，尚无专门的临床试验来研究该人群中肝切除的价值。此外，累积证据表明，由于肿瘤复发的率很高，并且无疾病的生存率较低，因此，仅肝切除后的长期总生存率仍然不令人满意。围手术期疗法的组合可能更有效地改善选定人群的预后。应该产生更多新型多模式处理的高级证据。

该试验将招募患有PVTT CNLC IIIA的HCC患者，他们没有先前的抗癌治疗。考虑到这些患者的预后不良和有限的治疗选择，该人群被认为适用于初始治疗环境中更具侵略性和新型治疗候选者的试验。预计该患者人群中肝切除术与围手术期ATEZO/BEV相结合的益处风险概况预计将是有利的。

这是一项多中心，开放标签的两臂随机研究，旨在评估手术切除的功效和安全性，以及与连续的PVTT HCC患者相比，与连续的全身性ATEZO/BEV相比，ATEZO/BEV的功效和安全性。

最初的符合条件的患者（请参阅入学入学标准）将纳入诱导阶段，在此期间，他们将接受3个ATEZO/BEV周期，仅Atezo的1个周期作为主要的全身治疗。使用计算机断层扫描（CT）和/或磁共振成像（MRI）的肿瘤反应评估将由独立评估设施（IRF）根据周期2和周期4后的Recist v1.1进行。

只有评估为部分反应（PR）或稳定疾病（SD）并且被认为适合治愈性肝切除（请参阅随机标准）的患者将与以下两个臂之一的比例随机分配：

• ARM A（实验组）：肝切除术，术后atezolizumab 1200mg和贝伐单抗15mg/kg，均由每21天循环的第1天进行IV次输注。
• 手臂B（控制臂）：Atezolizumab 1200mg和Bevacizumab 15mg/kg，均通过IV输注在每21天周期的第1天进行。

第二次肿瘤评估后将进行随机分组，并根据以下分层因素进行分层：

• - 肿瘤反应：减少靶病变（与入口基线相比，最大直径≥10％）与非还原
• - 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态：0 vs 1被评估为疾病进展（PD）或完全反应（CR）和/或不适合治疗肝切除的患者将被排除在随机之外，并根据局部进行治疗。练习（没有PD的患者可以根据研究人员的酌情决定继续进行Atezo/BEV治疗）。

在ARM A中，手术是在随机分组后0-2周进行的（即，在术前最后一剂贝伐单抗后6-8周）进行手术。建议在手术后4-8周内开始进行术后治疗的第一次剂量。手术方法将根据当地标准为个体患者量身定制，以实现R0切除。

用Atezolizumab加贝伐单抗治疗将继续进行，直到失去临床益处（由研究者确定）或不可接受的毒性，撤回知情同意书（ICF），死亡或研究由发起人终止，以首先为准。对于ARM A，是否继续在12个月的治疗期结束时（大约17个循环）确定是否继续进行Atezo/BEV治疗，如果上述均未发生。

在此方案中，“研究治疗”是指本研究的一部分分配给患者的治疗方法（即肝切除术以及ARM A中的围手术术Atezo/Bev，或ARM B中的Atezo/Bev）。

在此方案中，基线测量是在患者接受第一个研究治疗的最后一个可用数据（入学基线）或随机分组后（随机基线）。

肿瘤评估将在第2周期和第4周期（随机基线）和治疗期间定期进行感应阶段进行（自随机性，每6周在头54周中每6周一次，此后每12周一次）。将按照临床指示进行其他扫描。在完成或停止治疗后，将收集有关复发或疾病进展，生存和随后的抗癌疗法的信息，直到死亡，随访丧失，撤回ICF或由赞助商终止研究，以首先发生。在没有疾病复发或进展的情况下，无论患者是否开始新的抗癌治疗，肿瘤评估都应继续进行，直到记录了治疗失败事件（请参阅疗效目标），撤回ICF或研究终止。除非撤回同意，否则将遵循所有患者的生存。

退出研究的患者将无法更换。 IRF将用于对图像和其他临床数据（例如，组织病理学，肿瘤标记等）进行集中式，独立的审查，用于评估HCC反应，复发和疾病进展。 IRF审查将在预先指定的疗效分析之前进行。 IRF成员资格和程序将在IRF宪章中详细介绍。

• 药物：atezolizumab
  Atezolizumab 1200mg和贝伐单抗15mg/kg
  其他名称：bevacizumab
• 程序：手术
  肝后切除术，术后atezolizumab 1200mg和bevacizumab 15mg/kg
  其他名称：

  • atezolizumab
  • 贝伐单抗

• 臂（实验臂）
  肝后切除术，术后atezolizumab 1200mg和贝伐单抗15mg/kg，均通过IV输注在每个21天周期的第1天进行。
  干预：手术：手术
• 手臂B（控制臂）
  Atezolizumab 1200mg和贝伐单抗15mg/kg，均通过IV次输注在每21天周期的第1天施用
  干预：药物：atezolizumab

纳入标准：

• 签署的知情同意书（ICF）
• 签署ICF时年龄≥18岁
• 在研究者的判断中遵守研究方案的能力
• 在没有肝硬化的肝硬化患者中，通过组织学/细胞学证实或通过AASLD标准证实的HCC的诊断需要进行诊断的组织学确认。
• 允许先前使用抗肿瘤治疗（包括局部区域和全身疗法）用于先前使用草药疗法/传统中国药物（TCM）在标签中包括抗癌活性，前提随机化。
• 根据日本分期系统（Kokudo N，2015年），根据放射学发现（包括VP1（门静脉的三阶分支）（门户静脉的三阶分支），包括VP1（门静脉的三阶分支）确定的PVTT的存在（Kokudo n等，2015）
• 残留肝脏体积到术的肝脏体积（RLV％）≥25％
• 至少一个可测量的病变（PER RECIST V1.1）未处理病变
• 在研究进入前7天内的ECOG性能状态为0或1
• 在学习入学前7天内的儿童pugh A类
• 预期寿命≥12周
• 除非在诱导治疗开始前14天内获得以下实验室测试结果定义的充分血液学和末端器官功能，除非另有说明：
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x109/L（1500/ul），没有粒细胞落刺激因子支持
• 淋巴细胞计数≥0.5x109/l（500/ul）
• 血小板计数≥75x109/l（75,000/ul）无输血
• 血红蛋白≥90g/L（9 g/dL）。患者可能会被输血以满足此标准。
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤5x正常的上限（ULN）
• 血清总胆红素≤3xULN
• 血清白蛋白≥28g/L（2.8 g/dl）

• 血清肌酐（SCR）≤1.5x ULN或肌酐清除率（CCR）≥50ml/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）：

  （140-AGE）X重量（kg）CCR（ml/min）= ---------------------------------------------------------------------------- （女性x 0.85）72 x scr（mg/dl）（140-AGE）x重量（kg）或ccr（ml/min）= ------------------------------------------------------------------------------ ------------------（女性x 0.85）0.818 x scr（umol/l）

• 对于未接受治疗性抗凝治疗的患者：国际标准化比率（INR）或激活的部分凝血酶原时间（APTT）≤1.2x ULN
• 蛋白尿<2+的尿液量（在第1周期的第1天之前的7天内）在基线时发现在量强壮的尿液分析上患有≥2+蛋白尿的患者应接受24小时的尿液收集，并且必须在24中证明24小时。
• 在研究进入之前从先前治疗到≤1级的任何急性，临床上与治疗相关的毒性的分辨率除外，除了脱发外
• 筛查时人类免疫缺陷病毒（HIV）测试阴性
• 通过筛查乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）血清学检查证实，肝炎病毒学状况
• 对于活跃HBV的患者：
• HBV DNA <500 IU / mL在启动Atezo / BEV处理前28天内获得
• 抗HBV治疗（根据当地的护理标准；例如，Entecavir）至少在研究入学前14天，并愿意继续进行研究的时间。
• 对于有生育潜力的妇女，（患者）保持戒酒（避免异性交往）或使用以下定义的避孕方法：
• 妇女必须保持戒酒或使用高效的避孕形式（即，在始终且正确地使用时，每年会导致较低的失败率[<1％]），而她们接受了atezolizumab和bevacizumab，并且至少有5个最后剂量的阿特唑珠单抗和贝伐单抗最终剂量后的6个月后的几个月。在同一时期，妇女必须避免捐卵。
• 如果妇女在经历后，尚未达到绝经后状态（≥12个连续的闭经症，没有其他原因，则尚未达到绝经后状态，但由于外科手术造成的不育（即，拆除，，拆除，删除，均未确定）（≥12个月，即连续12个月），被认为具有生育潜力（即卵巢，输卵管和/或子宫）或研究人员确定的其他原因（例如，穆勒（Müllerian）发育不全）。可以对生育潜力的定义进行调整，以与当地准则或法规保持一致。
• 每年失效率<1％的避孕方法的示例包括双侧输卵管结扎，男性灭菌，抑制排卵，激素释放宫内装置的激素避孕药和铜肠内设备
• 性禁欲的可靠性应与临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状热或卵巢方法）和戒断是不可接受的避孕方法。如果需要根据地方准则或法规，将以本地知情同意书的形式描述本地公认的可接受的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
• 对于男性：同意保持戒酒（避免异性交往）或使用避孕套，并同意避免捐赠精子，如下所示：
• 在女性育种潜力或怀孕的女性伴侣的情况下，非手术无菌的男性必须戒酒或使用避孕套加上额外的避孕方法，该方法在治疗期间每年的失败率<1％，至少在最后剂量的贝伐单抗后6个月，以避免暴露胚胎。男人必须避免在同一时期捐赠精子
• 性禁欲的可靠性应与临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状热或卵巢方法）和戒断不是预防药物暴露的可接受方法。如果需要根据地方准则或法规，将以本地知情同意书的形式描述本地公认的可接受的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。

患者必须符合以下研究随机分组的其他标准：

• 根据REFIST v1.1，IRF确定的4个周期ATEZO/BEV处理后，肿瘤被评估为PR或SD。
• 研究人员评估的疗效肝切除的可行性
• 身体状况和器官功能允许根据研究者的判断进行适当的手术管理或ATEZO/BEV治疗。
• 根据调查人员的判断，应将治疗在归纳阶段（如果有的话）（如果有的话）（如果有的话）（如果有的话）（如果有的话）（如果有的话）（如果有的话）的情况下出现。
• 在调查人员的判断中达成协议和能力

排除标准：

• 已知的纤维状HCC，肉瘤类HCC或混合胆管癌和HCC
• EHS的证据，如CT和/或MRI扫描所证实的胸部，腹部和骨盆的MRI扫描
• HCC疾病进展的证据或在随机分组之前完全缓解
• 临床意义的腹水
• 肝脑病的史
• 未经治疗或未完全治疗的食管和/或胃静脉曲张，出血或高风险出血的风险
• 患者必须接受食管胃二维生叶镜检查（EGD），并且在入学之前，必须根据当地的护理标准对所有静脉曲张（小到大）进行评估和治疗。在启动Atezo/BEV治疗之前6个月内接受EGD的患者不需要重复该手术。
• Active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome ，或多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，除以下例外：
• 患有甲状腺替代激素的自身免疫相关甲状腺功能减退症的患者有资格进行研究。
• 在胰岛素方案上有1型糖尿病的受控糖尿病患者符合该研究的资格。
• 患有湿疹，牛皮癣，地衣慢性慢性地衣或白癜风的患者只有皮肤病表现（例如，排除牛皮癣关节炎的患者）有资格进行该研究，前提是满足以下所有疾病：
• 皮疹必须覆盖<10％的身体表面积。
• 疾病在基线时受到良好控制，仅需要低位的局部皮质类固醇。
• 没有发生急性加重的基础状况，需要牛皮岩加紫外线A辐射，甲氨蝶呤，类维生素素，生物学剂，口服钙调蛋白抑制剂，或在循环1的第1天之前的12个月内，或口服皮质激素或口服皮质激素。
• 特发性肺纤维化的史，组织肺炎（例如细支气管炎），药物诱导的肺炎或特发性肺炎的病史
• 重大心血管疾病（例如纽约心脏协会II类或更大的心脏疾病，心肌梗塞或脑血管疾病）在第1周期第1天前3个月内，不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛
• 筛查前5年之内的HCC以外的其他恶性肿瘤病史除外，具有可忽略的转移或死亡风险的恶性肿瘤（例如，5年OS率> 90％），例如宫颈癌的适当治疗，非黑色素瘤皮肤癌，局部前列腺癌，原位导管癌或I期子宫癌
• 主动结核病
• 在第1周期第1天前4周内发生严重感染，包括但不限于感染并发症，菌血症或严重肺炎的住院
• 在周期1的第1天前2周内用治疗性口服或静脉抗生素治疗
• 接受预防性抗生素的患者（例如，防止尿路感染或慢性阻塞性肺部疾病加剧）有资格进行研究。
• 先前的同种异体干细胞或固体器官移植
• 在肝移植的等待清单上
• 任何其他疾病，代谢功能障碍，体格检查发现或临床实验室发现，这些发现禁忌使用研究药物，可能会影响结果的解释，或者可能使患者因治疗并发症而处于高风险
• 怀孕或母乳喂养，或打算在研究期间或最终剂量后的5个月内或在贝伐单抗最终剂量后的6个月内怀孕
• 生育潜力的妇女必须在周期1的第1天前14天内具有阴性血清妊娠试验。
• 与HBV和HCV共同感染
• 患有HCV感染史但通过聚合酶链反应为HCV RNA阴性的患者被认为是HCV感染的阴性。
• 未受控制或有症状的高钙血症（电离钙> 1.5 mmol/L，钙，> 12mg/dL或校正后的血清钙> ULN）
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的严重过敏性过敏性反应的病史
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或atezolizumab或贝伐单抗配方的任何成分的过敏性
• 任何先前对HCC的治疗方法，包括全身疗法（包括研究剂）和局部区域治疗，例如TACE
• 允许事先使用该标签中包括抗癌活性的草药疗法或传统的中药，但必须在研究进入前7天停止使用此类疗法，并在研究期间禁止使用。
• 在周期1的第1天前4周内用活的，减毒的疫苗治疗，或者在阿特唑珠单抗治疗期间或最终剂量后5个月内预期需要这种疫苗
• 在周期1的第1天前4周内进行研究治疗的治疗
• 先前用CD137激动剂或免疫检查点阻滞疗法（包括抗CTLA-4，抗PD-1和抗PD-L1治疗抗体）治疗
• 用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白介素2）在4周内或5个药物消除半衰期（以较长为准）（以循环1的时间更长）1进行治疗。
• 用全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇，环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[TNF-α[TNF-α）在周期1之前的2周内或预期。在研究治疗过程中需要全身免疫抑制药物，但以下例外：
• 在获得医疗监测批准后，接受了急性，低剂量的全身免疫抑制剂药物或一次性脉搏剂量的全身免疫抑制剂药物（例如，48小时的皮质类固醇以进行对比过敏）有资格进行研究。
• 接受矿物皮质激素（例如，氟皮质酮），用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘的皮质类固醇或低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的资格。
• 基于两个或更多疗法的平均三个BP读数，基于两个或更多疗程的平均读数，无法充分控制的动脉高压（定义为收缩压[BP]> 150 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）
• 允许抗高血压治疗以实现这些参数。
• 高血压危机或高血压脑病病史
• 明显的血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近的周围动脉血栓形成），在第1周期1临床研究的第1天之前的6个月内
• 在周期1的第1天之前的1个月内，血压病史（每集> 2.5 ml亮红血）
• 出血性透明或显着凝血病的证据（在没有治疗性抗凝管道的情况下）
• 当前或最近（周期第1天的10天内）使用阿司匹林（> 325 mg/day）或二吡咯烷，ticlopidine，clopidogrel和Cilostazol•当前或最近（在第1天之前的10天内）周期1）使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂治疗（与预防性）目的
• 如果在周期1的第1天的14天内，预防静脉通路设备通畅的预防性抗凝治疗静脉通路设备的通畅性（根据机构标准）在正常限制范围内。
• 预防性使用低分子量肝素（LMWH）（即，依诺肝素40 mg/天）。然而，由于出血风险，不建议使用直接口服抗凝剂疗法，例如Dabigatran（Pradaxa®）和Rivaroxaban（Xarelto®）。
• 核心活检或其他次要手术程序，不包括在周期1的第1天前3天内放置血管通道装置
• 腹部或气管管道瘘，胃肠道（GI）穿孔或腹腔内脓肿的史内6个月前的第1天。
• 无腹部无腹部空气的证据，这些空气未通过可森肠术或最近的外科手术来解释
• 严重，非修整或脱落伤口，主动溃疡或未治疗的骨折
• 在周期1的第1天前4周内的主要手术程序或研究期间需要进行主要外科手术
• 腹腔内炎症过程在第1周期第1天的6个月内，包括但不限于消化性溃疡，腹炎或结肠炎
• 肠道阻塞和/或临床症状或胃肠道障碍的症状的病史，包括与潜在疾病有关的次生型疾病或常规肠胃外水合，肠胃外营养或管子喂养的症状，然后开始研究患者 - 如果初步诊断时，如果他们接受了症状的明确治疗（手术）治疗，则可能会纳入初始诊断时的闭合综合征/肠梗阻。
• 放射疗法在28天内，腹部/骨盆放射疗法在开始研究治疗前60天内。
• 用非甾体类抗炎药（NSAID）的慢性每日治疗
• 偶尔使用NSAID用于症状缓解医疗状况，例如头痛或发烧。

• OS [时间范围：24个月]
  随机分组后的总生存期（OS），定义为从任何原因从随机到死亡的时间
• OS率[时间范围：24个月]
  在12个月，18个月零24个月时的OS率定义为分别在随机分别出现12、18和24个月死亡的患者比例
• TTF [时间范围：24个月]
  根据研究者确定的随机分组后的TTF根据RECIST V1.1确定
• TTF [时间范围：24个月]
  根据HCC MRECIST，由IRF和研究者确定的随机分组后TTF
• 时间到EHS [时间范围：24个月]
  随机化后EHS的时间定义为从IRF和研究者确定的从随机化到EHS首次出现的时间

• AE/ADR [时间范围：24个月]
  不良事件/ADR的性质，发病率，严重性和严重性。根据NCI-CTCAE（版本5.0）对不良事件进行评分
• 脉搏率[时间范围：24个月]
  脉搏频率随机基线的变化
• 呼吸率[时间范围：24个月]
  随机基线的呼吸速率变化
• 血压[时间范围：24个月]
  血压中随机基线的变化
• 体温[时间范围：24个月]
  体温中随机基线的变化
• 身体发现[时间范围：24个月]
  目标物理发现中随机基线的变化
• 血液学[时间范围：24个月]
  血液学测试结果中随机基线的变化
• 血清化学[时间范围：24个月]
  血清化学测试结果中随机基线的变化
• 血清学[时间范围：24个月]
  血清学测试结果中随机基线的变化
• 血液凝血[时间范围：24个月]
  血液凝血测试中随机基线的变化
• 怀孕[时间范围：24个月]
  妊娠测试结果中随机基线的变化
• 尿液分析[时间范围：24个月]
  尿液分析测试结果中随机基线的变化
• C反应蛋白[时间范围：24个月]
  C反应蛋白测试结果中随机基线的变化
• α-竞争蛋白[时间范围：24个月]
  α-毒素测试结果中随机基线的变化
• TSH [时间范围：24个月]
  TSH（甲状腺刺激激素）测试结果中随机基线的变化
• 免费或总T3 [时间范围：24个月]
  自由或总T3（三碘甲氨酸）测试结果中随机基线的变化
• 免费T4 [时间范围：24个月]
  自由T4（甲状腺素）测试结果中随机基线的变化
• RFS [时间范围：24个月]
  随机化（ARM A）后无复发生存期（RFS）定义为IRF和研究者确定的局部，区域或转移性HCC的第一个记录的时间，或任何原因的死亡（无论发生任何原因）第一的）
• TTR [时间范围：24个月]
  随机分组后（ARM A）之后的时间旋转（TTR），定义为从IRF和研究者确定的从随机到第一个记录的局部，区域或转移性HCC的时间
• R0率[时间范围：24个月]
  R0率（ARM A），定义为完成肿瘤完全切除的患者的比例
• PCR率[时间范围：24个月]
  病理完全回归（PCR）率（ARM A），定义为在完整切除的样品上没有重要残留肿瘤细胞的患者的比例。 PCR状态将由每个站点的本地病理学家分析
• ORR [时间范围：24个月]
  在随机分组前和随机分组后的Atezo/BEV处理期间的客观反应率（ORR），定义为具有完整反应（CR）或部分反应（PR）的患者的比例，由IRF和IRF确定根据RECIST V1.1和HCC MRECIST的研究人员

使用PVTT的HCC的治疗策略仍存在争议，西方和东方之间有很大的差异。根据西方指南，包括EASL，BCLC和AASLD的指南，PVTT被认为是初始手术或跨性化学栓塞的障碍。

具有PVTT的HCC由具有不同疾病行为和预后的异质种群组成。由于最近的概念进化以及手术技术和围手术期管理的进展，新兴的证据表明，精选的PVTT患者可能会受益于更具侵略性的治疗方式，这是由中国，日本，韩国和亚太临床实践指南推荐的。 。日本的一项全国调查显示，肝切除疗法的总体生存期中位数比非切除疗法长1。77年，其中包括TACE，放射疗法，索拉非尼或保守治疗（分别为2。87年，分别为1。10年； P <0.001）。在患者基线特征的倾向评分匹配之后，自肝切除组诊断以来的总生存期的中位数比非切除组长0.88年。在来自中国的大规模，多中心，倾向得分匹配的分析中，手术是Cheng的I型和II型PVTT患者的最佳治疗方法，该患者具有儿童和选择的B肝功能。肝切除后（1580例患者中有745例）的总体生存期为15.9个月（95％CI 13.3-18.5个月），Cheng的I型PVTT和Cheng II型PVTT的中位数为12.5个月（10.7-14.3个月）。因此，正如东部几个三级医疗保健中心所提出的，在选定的患有血管浸润的HCC患者的侵略性手术切除似乎是合理的。

目前，尚无专门的临床试验来研究该人群中肝切除的价值。此外，累积证据表明，由于肿瘤复发的率很高，并且无疾病的生存率较低，因此，仅肝切除后的长期总生存率仍然不令人满意。围手术期疗法的组合可能更有效地改善选定人群的预后。应该产生更多新型多模式处理的高级证据。

该试验将招募患有PVTT CNLC IIIA的HCC患者，他们没有先前的抗癌治疗。考虑到这些患者的预后不良和有限的治疗选择，该人群被认为适用于初始治疗环境中更具侵略性和新型治疗候选者的试验。预计该患者人群中肝切除术与围手术期ATEZO/BEV相结合的益处风险概况预计将是有利的。

这是一项多中心，开放标签的两臂随机研究，旨在评估手术切除的功效和安全性，以及与连续的PVTT HCC患者相比，与连续的全身性ATEZO/BEV相比，ATEZO/BEV的功效和安全性。

最初的符合条件的患者（请参阅入学入学标准）将纳入诱导阶段，在此期间，他们将接受3个ATEZO/BEV周期，仅Atezo的1个周期作为主要的全身治疗。使用计算机断层扫描（CT）和/或磁共振成像（MRI）的肿瘤反应评估将由独立评估设施（IRF）根据周期2和周期4后的Recist v1.1进行。

只有评估为部分反应（PR）或稳定疾病（SD）并且被认为适合治愈性肝切除（请参阅随机标准）的患者将与以下两个臂之一的比例随机分配：

• ARM A（实验组）：肝切除术，术后atezolizumab 1200mg和贝伐单抗15mg/kg，均由每21天循环的第1天进行IV次输注。
• 手臂B（控制臂）：Atezolizumab 1200mg和Bevacizumab 15mg/kg，均通过IV输注在每21天周期的第1天进行。

第二次肿瘤评估后将进行随机分组，并根据以下分层因素进行分层：

• - 肿瘤反应：减少靶病变（与入口基线相比，最大直径≥10％）与非还原
• - 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态：0 vs 1被评估为疾病进展（PD）或完全反应（CR）和/或不适合治疗肝切除的患者将被排除在随机之外，并根据局部进行治疗。练习（没有PD的患者可以根据研究人员的酌情决定继续进行Atezo/BEV治疗）。

在ARM A中，手术是在随机分组后0-2周进行的（即，在术前最后一剂贝伐单抗后6-8周）进行手术。建议在手术后4-8周内开始进行术后治疗的第一次剂量。手术方法将根据当地标准为个体患者量身定制，以实现R0切除。

用Atezolizumab加贝伐单抗治疗将继续进行，直到失去临床益处（由研究者确定）或不可接受的毒性，撤回知情同意书（ICF），死亡或研究由发起人终止，以首先为准。对于ARM A，是否继续在12个月的治疗期结束时（大约17个循环）确定是否继续进行Atezo/BEV治疗，如果上述均未发生。

在此方案中，“研究治疗”是指本研究的一部分分配给患者的治疗方法（即肝切除术以及ARM A中的围手术术Atezo/Bev，或ARM B中的Atezo/Bev）。

在此方案中，基线测量是在患者接受第一个研究治疗的最后一个可用数据（入学基线）或随机分组后（随机基线）。

肿瘤评估将在第2周期和第4周期（随机基线）和治疗期间定期进行感应阶段进行（自随机性，每6周在头54周中每6周一次，此后每12周一次）。将按照临床指示进行其他扫描。在完成或停止治疗后，将收集有关复发或疾病进展，生存和随后的抗癌疗法的信息，直到死亡，随访丧失，撤回ICF或由赞助商终止研究，以首先发生。在没有疾病复发或进展的情况下，无论患者是否开始新的抗癌治疗，肿瘤评估都应继续进行，直到记录了治疗失败事件（请参阅疗效目标），撤回ICF或研究终止。除非撤回同意，否则将遵循所有患者的生存。

退出研究的患者将无法更换。 IRF将用于对图像和其他临床数据（例如，组织病理学，肿瘤标记等）进行集中式，独立的审查，用于评估HCC反应，复发和疾病进展。 IRF审查将在预先指定的疗效分析之前进行。 IRF成员资格和程序将在IRF宪章中详细介绍。

• 药物：atezolizumab
  Atezolizumab 1200mg和贝伐单抗15mg/kg
  其他名称：bevacizumab
• 程序：手术
  肝后切除术，术后atezolizumab 1200mg和bevacizumab 15mg/kg
  其他名称：

  • atezolizumab
  • 贝伐单抗

• 臂（实验臂）
  肝后切除术，术后atezolizumab 1200mg和贝伐单抗15mg/kg，均通过IV输注在每个21天周期的第1天进行。
  干预：手术：手术
• 手臂B（控制臂）
  Atezolizumab 1200mg和贝伐单抗15mg/kg，均通过IV次输注在每21天周期的第1天施用
  干预：药物：atezolizumab

纳入标准：

• 签署的知情同意书（ICF）
• 签署ICF时年龄≥18岁
• 在研究者的判断中遵守研究方案的能力
• 在没有肝硬化的肝硬化患者中，通过组织学/细胞学证实或通过AASLD标准证实的HCC的诊断需要进行诊断的组织学确认。
• 允许先前使用抗肿瘤治疗（包括局部区域和全身疗法）用于先前使用草药疗法/传统中国药物（TCM）在标签中包括抗癌活性，前提随机化。
• 根据日本分期系统（Kokudo N，2015年），根据放射学发现（包括VP1（门静脉的三阶分支）（门户静脉的三阶分支），包括VP1（门静脉的三阶分支）确定的PVTT的存在（Kokudo n等，2015）
• 残留肝脏体积到术的肝脏体积（RLV％）≥25％
• 至少一个可测量的病变（PER RECIST V1.1）未处理病变
• 在研究进入前7天内的ECOG性能状态为0或1
• 在学习入学前7天内的儿童pugh A类
• 预期寿命≥12周
• 除非在诱导治疗开始前14天内获得以下实验室测试结果定义的充分血液学和末端器官功能，除非另有说明：
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x109/L（1500/ul），没有粒细胞落刺激因子支持
• 淋巴细胞计数≥0.5x109/l（500/ul）
• 血小板计数≥75x109/l（75,000/ul）无输血
• 血红蛋白≥90g/L（9 g/dL）。患者可能会被输血以满足此标准。
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤5x正常的上限（ULN）
• 血清总胆红素≤3xULN
• 血清白蛋白≥28g/L（2.8 g/dl）

• 血清肌酐（SCR）≤1.5x ULN或肌酐清除率（CCR）≥50ml/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）：

  （140-AGE）X重量（kg）CCR（ml/min）= ---------------------------------------------------------------------------- （女性x 0.85）72 x scr（mg/dl）（140-AGE）x重量（kg）或ccr（ml/min）= ------------------------------------------------------------------------------ ------------------（女性x 0.85）0.818 x scr（umol/l）

• 对于未接受治疗性抗凝治疗的患者：国际标准化比率（INR）或激活的部分凝血酶原时间（APTT）≤1.2x ULN
• 蛋白尿<2+的尿液量（在第1周期的第1天之前的7天内）在基线时发现在量强壮的尿液分析上患有≥2+蛋白尿的患者应接受24小时的尿液收集，并且必须在24中证明24小时。
• 在研究进入之前从先前治疗到≤1级的任何急性，临床上与治疗相关的毒性的分辨率除外，除了脱发外
• 筛查时人类免疫缺陷病毒（HIV）测试阴性
• 通过筛查乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）血清学检查证实，肝炎病毒学状况
• 对于活跃HBV的患者：
• HBV DNA <500 IU / mL在启动Atezo / BEV处理前28天内获得
• 抗HBV治疗（根据当地的护理标准；例如，Entecavir）至少在研究入学前14天，并愿意继续进行研究的时间。
• 对于有生育潜力的妇女，（患者）保持戒酒（避免异性交往）或使用以下定义的避孕方法：
• 妇女必须保持戒酒或使用高效的避孕形式（即，在始终且正确地使用时，每年会导致较低的失败率[<1％]），而她们接受了atezolizumab和bevacizumab，并且至少有5个最后剂量的阿特唑珠单抗和贝伐单抗最终剂量后的6个月后的几个月。在同一时期，妇女必须避免捐卵。
• 如果妇女在经历后，尚未达到绝经后状态（≥12个连续的闭经症，没有其他原因，则尚未达到绝经后状态，但由于外科手术造成的不育（即，拆除，，拆除，删除，均未确定）（≥12个月，即连续12个月），被认为具有生育潜力（即卵巢，输卵管和/或子宫）或研究人员确定的其他原因（例如，穆勒（Müllerian）发育不全）。可以对生育潜力的定义进行调整，以与当地准则或法规保持一致。
• 每年失效率<1％的避孕方法的示例包括双侧输卵管结扎，男性灭菌，抑制排卵，激素释放宫内装置的激素避孕药和铜肠内设备
• 性禁欲的可靠性应与临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状热或卵巢方法）和戒断是不可接受的避孕方法。如果需要根据地方准则或法规，将以本地知情同意书的形式描述本地公认的可接受的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
• 对于男性：同意保持戒酒（避免异性交往）或使用避孕套，并同意避免捐赠精子，如下所示：
• 在女性育种潜力或怀孕的女性伴侣的情况下，非手术无菌的男性必须戒酒或使用避孕套加上额外的避孕方法，该方法在治疗期间每年的失败率<1％，至少在最后剂量的贝伐单抗后6个月，以避免暴露胚胎。男人必须避免在同一时期捐赠精子
• 性禁欲的可靠性应与临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状热或卵巢方法）和戒断不是预防药物暴露的可接受方法。如果需要根据地方准则或法规，将以本地知情同意书的形式描述本地公认的可接受的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。

患者必须符合以下研究随机分组的其他标准：

• 根据REFIST v1.1，IRF确定的4个周期ATEZO/BEV处理后，肿瘤被评估为PR或SD。
• 研究人员评估的疗效肝切除的可行性
• 身体状况和器官功能允许根据研究者的判断进行适当的手术管理或ATEZO/BEV治疗。
• 根据调查人员的判断，应将治疗在归纳阶段（如果有的话）（如果有的话）（如果有的话）（如果有的话）（如果有的话）（如果有的话）（如果有的话）的情况下出现。
• 在调查人员的判断中达成协议和能力

排除标准：

• 已知的纤维状HCC，肉瘤类HCC或混合胆管癌和HCC
• EHS的证据，如CT和/或MRI扫描所证实的胸部，腹部和骨盆的MRI扫描
• HCC疾病进展的证据或在随机分组之前完全缓解
• 临床意义的腹水
• 肝脑病的史
• 未经治疗或未完全治疗的食管和/或胃静脉曲张，出血或高风险出血的风险
• 患者必须接受食管胃二维生叶镜检查（EGD），并且在入学之前，必须根据当地的护理标准对所有静脉曲张（小到大）进行评估和治疗。在启动Atezo/BEV治疗之前6个月内接受EGD的患者不需要重复该手术。
• Active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome ，或多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，除以下例外：
• 患有甲状腺替代激素的自身免疫相关甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症的患者有资格进行研究。
• 在胰岛素方案上有1型糖尿病的受控糖尿病患者符合该研究的资格。
• 患有湿疹，牛皮癣，地衣慢性慢性地衣或白癜风的患者只有皮肤病表现（例如，排除牛皮癣关节炎' target='_blank'>关节炎的患者）有资格进行该研究，前提是满足以下所有疾病：
• 皮疹必须覆盖<10％的身体表面积。
• 疾病在基线时受到良好控制，仅需要低位的局部皮质类固醇。
• 没有发生急性加重的基础状况，需要牛皮岩加紫外线A辐射，甲氨蝶呤，类维生素素，生物学剂，口服钙调蛋白抑制剂，或在循环1的第1天之前的12个月内，或口服皮质激素或口服皮质激素。
• 特发性肺纤维化的史，组织肺炎（例如细支气管炎），药物诱导的肺炎或特发性肺炎的病史
• 重大心血管疾病（例如纽约心脏协会II类或更大的心脏疾病，心肌梗塞或脑血管疾病）在第1周期第1天前3个月内，不稳定的心律失常或不稳定的心绞痛
• 筛查前5年之内的HCC以外的其他恶性肿瘤病史除外，具有可忽略的转移或死亡风险的恶性肿瘤（例如，5年OS率> 90％），例如宫颈癌的适当治疗，非黑色素瘤皮肤癌，局部前列腺癌，原位导管癌或I期子宫癌
• 主动结核病
• 在第1周期第1天前4周内发生严重感染，包括但不限于感染并发症，菌血症或严重肺炎的住院
• 在周期1的第1天前2周内用治疗性口服或静脉抗生素治疗
• 接受预防性抗生素的患者（例如，防止尿路感染或慢性阻塞性肺部疾病加剧）有资格进行研究。
• 先前的同种异体干细胞或固体器官移植
• 在肝移植的等待清单上
• 任何其他疾病，代谢功能障碍，体格检查发现或临床实验室发现，这些发现禁忌使用研究药物，可能会影响结果的解释，或者可能使患者因治疗并发症而处于高风险
• 怀孕或母乳喂养，或打算在研究期间或最终剂量后的5个月内或在贝伐单抗最终剂量后的6个月内怀孕
• 生育潜力的妇女必须在周期1的第1天前14天内具有阴性血清妊娠试验。
• 与HBV和HCV共同感染
• 患有HCV感染史但通过聚合酶链反应为HCV RNA阴性的患者被认为是HCV感染的阴性。
• 未受控制或有症状的高钙血症（电离钙> 1.5 mmol/L，钙，> 12mg/dL或校正后的血清钙> ULN）
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的严重过敏性过敏性反应的病史
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或atezolizumab或贝伐单抗配方的任何成分的过敏性
• 任何先前对HCC的治疗方法，包括全身疗法（包括研究剂）和局部区域治疗，例如TACE
• 允许事先使用该标签中包括抗癌活性的草药疗法或传统的中药，但必须在研究进入前7天停止使用此类疗法，并在研究期间禁止使用。
• 在周期1的第1天前4周内用活的，减毒的疫苗治疗，或者在阿特唑珠单抗治疗期间或最终剂量后5个月内预期需要这种疫苗
• 在周期1的第1天前4周内进行研究治疗的治疗
• 先前用CD137激动剂或免疫检查点阻滞疗法（包括抗CTLA-4，抗PD-1和抗PD-L1治疗抗体）治疗
• 用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白介素2）在4周内或5个药物消除半衰期（以较长为准）（以循环1的时间更长）1进行治疗。
• 用全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇，环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）[TNF-α[TNF-α）在周期1之前的2周内或预期。在研究治疗过程中需要全身免疫抑制药物，但以下例外：
• 在获得医疗监测批准后，接受了急性，低剂量的全身免疫抑制剂药物或一次性脉搏剂量的全身免疫抑制剂药物（例如，48小时的皮质类固醇以进行对比过敏）有资格进行研究。
• 接受矿物皮质激素（例如，氟皮质酮），用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘的皮质类固醇或低剂量皮质类固醇的患者符合该研究的资格。
• 基于两个或更多疗法的平均三个BP读数，基于两个或更多疗程的平均读数，无法充分控制的动脉高压（定义为收缩压[BP]> 150 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）
• 允许抗高血压治疗以实现这些参数。
• 高血压危机或高血压脑病病史
• 明显的血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近的周围动脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成），在第1周期1临床研究的第1天之前的6个月内
• 在周期1的第1天之前的1个月内，血压病史（每集> 2.5 ml亮红血）
• 出血性透明或显着凝血病的证据（在没有治疗性抗凝管道的情况下）
• 当前或最近（周期第1天的10天内）使用阿司匹林（> 325 mg/day）或二吡咯烷，ticlopidine，clopidogrel和Cilostazol•当前或最近（在第1天之前的10天内）周期1）使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂治疗（与预防性）目的
• 如果在周期1的第1天的14天内，预防静脉通路设备通畅的预防性抗凝治疗静脉通路设备的通畅性（根据机构标准）在正常限制范围内。
• 预防性使用低分子量肝素（LMWH）（即，依诺肝素40 mg/天）。然而，由于出血风险，不建议使用直接口服抗凝剂疗法，例如Dabigatran（Pradaxa®）和Rivaroxaban（Xarelto®）。
• 核心活检或其他次要手术程序，不包括在周期1的第1天前3天内放置血管通道装置
• 腹部或气管管道瘘，胃肠道（GI）穿孔或腹腔内脓肿的史内6个月前的第1天。
• 无腹部无腹部空气的证据，这些空气未通过可森肠术或最近的外科手术来解释
• 严重，非修整或脱落伤口，主动溃疡或未治疗的骨折
• 在周期1的第1天前4周内的主要手术程序或研究期间需要进行主要外科手术
• 腹腔内炎症过程在第1周期第1天的6个月内，包括但不限于消化性溃疡，腹炎或结肠炎
• 肠道阻塞和/或临床症状或胃肠道障碍的症状的病史，包括与潜在疾病有关的次生型疾病或常规肠胃外水合，肠胃外营养或管子喂养的症状，然后开始研究患者 - 如果初步诊断时，如果他们接受了症状的明确治疗（手术）治疗，则可能会纳入初始诊断时的闭合综合征/肠梗阻。
• 放射疗法在28天内，腹部/骨盆放射疗法在开始研究治疗前60天内。
• 用非甾体类抗炎药（NSAID）的慢性每日治疗
• 偶尔使用NSAID用于症状缓解医疗状况，例如头痛或发烧。