• 第一阶段：确定药代动力学，毒性，最大耐受剂量和推荐的2阶段2剂量（RP2D）在接受IV Bintrafusp alfa的患者中，用于不可切除的肺转移的患者[时间框架：基线：基线，初次治疗，每条课程的结束，]
  将报告每个I期剂量水平的DLT。药代动力学分析将使用非室内方法进行。从AZA/ Bintrafusp Alfa进行首次治疗后，所有患者都可以评估所有患者的毒性。在AZA/ Bintrafusp AlfA治疗的前3个周期中，将评估剂量限制毒性。在基线时出现可测量疾病的患者至少接受了9周的AZA/Bintrafusp Alfa治疗（三个周期），并且重新评估其疾病将被视为可以评估以进行反应。
• II阶段：确定在RP2D和IV Bintrafusp Alfa处进行雾化的AZA后，静脉内物体客观临床反应的频率[时间框架：基线，每条路线的末端]
  在基线上存在可测量疾病的患者，至少接受了9周的AZA/Bintrafusp Alfa治疗（三个周期），并且对其疾病进行了重新评估，将被视为可评估以进行反应。

背景：

大约三分之一至一半死于牙外恶性疾病的人患有癌症，这些癌症已传播到肺部。手术可能会帮助某些人。但是大多数患有肺转移的人生存很长。研究人员想看看药物的组合是否可以提供帮助。

客观的：

为了找到一个安全剂量的氮杂替丁，当被视为被吸入的细雾（雾化的阿Zacytidine），以及Bintrafusp alfa，以治疗已扩散到肺部的癌症。

合格：

患有癌症的18岁及以上的成年人已经扩散到肺部，无法治愈手术，并且没有对标准治疗做出反应。

设计：

参与者每天每天3天，每天3天，每天呼吸一次治疗，将获得azacytidine。 3周的时间为1周期。每个治疗过程都是3个周期。

每个周期一次，参与者将通过iv获得Bintrafusp alfa。静脉注射是一个小管，被放入手臂静脉。

参与者将保留任何副作用的日记。

只要参与者可以继续治疗，就可以服用研究药物。

参与者将有病史和身体检查。它们将提供血液，尿液和肺衬里样品。肿瘤样品将通过支气管镜检查。他们将进行肺功能测试。

参与者将进行成像扫描，显示喷雾颗粒吸气时如何在气道中移动。他们将对胸部和大脑进行肿瘤成像扫描。

参与者停止治疗后30天将进行后续访问。

背景：

尽管各种组织学的恶性肿瘤表达了多种癌症抗原（CTA），但由于低水平，异质性抗原表达以及局部和全身免疫抑制，癌症患者对这些蛋白质的免疫反应在癌症患者中很少见。

通过DNA脱甲基化剂，例如Decitabine（DAC）和Azacytidine（AZA），可以在各种组织学但不在正常细胞的肿瘤细胞中上调CTA，例如NY-ESO-1和MAGE-A3。这些CTA的上调促进了CTL介导的肿瘤细胞裂解。

临床试验表明，针对该CTA的采用免疫疗法后，表达NY-ESO-1的肿瘤的令人印象深刻的回归。

除共享CTA外，独特的新抗原是消除癌细胞免疫的主要靶标。

DNA脱甲基剂不仅上调了癌症疫苗（CT）基因，还诱导内源性逆转录病毒（ERV）的表达，进一步增强了癌细胞的免疫原性。

此外，DNA脱甲基剂增强了癌细胞的抗原加工和表现，并抑制髓样衍生的抑制细胞的活性（MDSC），从而提高了鼠类肿瘤模型中免疫检查点抑制剂的功效。

尽管这些挑衅性的临床前结果，由于全身毒性和药代动力学/药物学的限制，免疫检查点阻滞的表观遗传启动尚未转化为人类，从而防止DNA脱甲基剂的最佳给药。

增强DNA脱甲基剂到肺部恶性肿瘤的一种潜在策略，同时最大程度地减少全身毒性，是通过吸入技术来施用这些药物。

临床前研究表明，雾化的AZA介导了原位肺癌中基因表达的表观遗传激活，并且显着延长了具有这些肿瘤没有全身毒性的小鼠的存活。

可以想象，吸入的AZA可能有助于使肺部恶性肿瘤用于免疫检查点封锁。

在这项研究中，将在接受双重免疫检查点抑制剂-TGF-β-beta TRAP，BINTRAFUSP ALFA（M7824）的患者中确定吸入的AZA的最佳剂量。

该试验旨在建立基本原理，以进一步评估吸入性表观遗传性启动方案与免疫检查点抑制剂或局部晚期肺部恶性肿瘤患者中的免疫检查点抑制剂或收养细胞转移方案。

目标：

第一阶段分量：确定药代动力学，毒性，最大耐受剂量（MTD）和推荐的2阶段2剂量（RP2D）在接受Bintrafusp alfa的患者中，雾化AZA的AZA无法切除肺转移

II期成分：确定在RP2D和Bintrafusp alfa进行雾化的AZA后，这些患者的胸腔内临床反应的频率。

这两个组成部分：确定雾化的AZA和Bintrafusp Alfa在无法切除的肺转移患者中的安全性。

资格标准：

具有组织学或细胞学证明的患者，来自肉瘤，黑色素瘤，生殖细胞肿瘤或上皮性恶性肿瘤（肺或肾脏癌除外）的不可切除的肺转移患者，他们已接受转移性疾病的第一行护理治疗。

可测量的疾病

无论肿瘤内PD-L1表达如何，患者都有资格。

先前接受免疫检查点抑制剂和DNA脱甲基剂治疗的患者可能有资格进行研究

大于或等于18年的患者； ECOG性能状态为0-1，没有不稳定或代偿性心肌疾病的证据； FEV1证明的足够的肺部储备大于或等于预测的60％，FEV1/FVC比大于或等于60％，调整后的DLCO大于或等于预测的60％； PCO2小于或等于45毫米Hg，PO2大于或等于60毫米Hg的房间ABG

足够的肾脏，肝和造血功能

设计：

受试者将连续三天（即；第1、2和3天或第3、4、5天）接收21天周期的雾化AZA。三个周期构成了一种治疗过程。

Bintrafusp Alfa将以2400 mg的固定剂量给药。在第一阶段，将在第13天（即每3周，AZA之后的一个星期，在AZA之后的一周）开始进行Bintrafusp Alfa，从当然1的周期2开始（即，在课程1的第一个周期中没有Bintrafusp Alfa）。在II期期间，在最后一次AZA处理后的第二天，在每个治疗周期的第1周，Bintrafusp Alfa将进行。

在I期，AZA的剂量将使用3+3的设计升级，而无需内部剂量升级。

AZA的剂量将依次增加，以最大化肿瘤内DNMT1耗竭，同时避免在治疗的第一个周期中归因于该药物的3级或更高的肺或全身毒性。

治疗评估将在每种治疗过程完成后三周+/-一周。

一旦定义了雾化的AZA的RP2D，剂量水平将扩大到9例患者，以使用SIMON两级设计用于II期试验，以确定RP2D的反应率。

该试验大约有42名患者将被累积。

• 肉瘤
• 黑色素瘤
• 生殖细胞肿瘤
• 上皮恶性肿瘤（不包括肺和肾细胞癌）
• 肺转移

• 设备：AeroEclipse II呼吸驱动的雾化器
  患者将通过商用装置Aeroeclipse II呼吸驱动的雾化器接收AZA。
• 药物：Bintrafusp Alfa
  Bintrafusp Alfa将在每3周周期（即，Q3W [每3周一次]）的第13天（+/- 3天）下进行，固定静脉内剂量为2400 mg； Bintrafusp Alfa直到I期部分的2周期开始。
• 药物：偶氮丁胺
  患者将在每3周周期的第一周连续3天接收Azacytidine（Aersoliged;通过商业气氛II呼吸驱动的雾化器装置）。第一阶段：偶氮丁胺将以升级的剂量给予。第二阶段：偶氮丁胺将在第I阶段建立的RP2D上给出。

• 实验：1/ I期剂量升级
  azacytidine（雾化）以不断升级的剂量（每3周周期连续3天给出），均固定剂量的Bintrafusp Alfa 2400 mg（每3天给予每3天[+/- 3天）从周期2开始的周期）
  干预措施：

  • 设备：AeroEclipse II呼吸驱动的雾化器
  • 药物：Bintrafusp Alfa
  • 药物：偶氮丁胺
• 实验：2/ II期剂量扩展
  在I阶段建立的RP2D（在每3周周期的第一周连续3天给出的RP2D）的Azacytidine（雾化），其平坦剂量的Bintrafusp Alfa 2400 mg（在第13天给予[+/- 3天]每3周周期）
  干预措施：

  • 设备：AeroEclipse II呼吸驱动的雾化器
  • 药物：Bintrafusp Alfa
  • 药物：偶氮丁胺

• 纳入标准：

  1. 在组织学或细胞学上证实，不包括肺癌，黑色素瘤，生殖细胞肿瘤或上皮性恶性肿瘤，不包括肺部和肾细胞癌。
  2. 如果有5个或更少的低体积非胸部部位（小于或等于3 cm/nodule），患有牙外疾病的患者可能有资格，这些患者不危及生命，并且可以通过转移指导的疗法进行治疗，无论是症状还是可以治疗不是。
  3. 骨转移（少于5个地点）的患者可能有资格进行研究。
  4. 患者必须为自己的恶性肿瘤获得第一行护理系统治疗标准。
  5. 如果其转移酶对批准的一线靶向剂难治性，则具有潜在作用突变的肿瘤患者有资格进行研究。
  6. 通过免疫组织化学技术定量，患者在癌细胞中的PD-L1表达可能为正或阴性。
  7. 患者必须每次恢复1.1患有可测量的疾病。
  8. 可以通过支气管镜，胸腔镜或经胸腔经皮活检安全地安全地进入患者的肺部疾病，并且患者必须愿意进行活检以及治疗前和治疗前的支气管镜检查。
  9. 年龄大于或等于18岁。由于目前尚无剂量或不良事件数据在<18岁的患者中使用雾化的AZA，因此将儿童排除在这项研究之外，但可能有资格参加未来的儿科试验。
  10. ECOG性能状况小于或等于1
  11. 患者必须没有证据表明不稳定或代偿性心肌疾病，并且具有FEV1证明的足够的肺部储备，并且调整后的DLCO大于或等于预测的60％，而FEV1/FVC比大于或等于60％； PCO2小于或等于45，PO2大于房间空气上等于60的IR。

  12. 正常器官和骨髓功能如下所定义：

      • 白细胞大于或等于3,000/mcl
      • 绝对嗜中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl（没有输血或细胞因子支持）
      • 绝对淋巴细胞计数> 800/mcl
      • 血小板大于或等于100,000/mcl
      • HGB大于或等于9 g/ dl
      • PT在ULN上方不超过2秒
      • 总胆红素<1.5 x正常的机构上限

      或者

      • 总胆红素> 1.5 ULN的患者小于或等于ULN的直接胆红素
      • 血清白蛋白大于或等于2.0 mg/dl
      • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于2.5 x机构ULN
      • 肌酐小于或等于1.6 mg/ml

      或者

      - 肌酐水平高于机构正常水平的患者大于或等于30 mL/min/1.73 m^2

      当时AZA和M7824治疗开始。

  13. 脑转移病史以外的患者除脑膜癌或瘦脑脑疾病外，可能有资格接受治疗，在完成γ刀或整个脑放射疗法后至少2周，或者在手术切除脑转移后4周；提供的治疗后MR扫描没有显示活性疾病的证据，也不需要全身类固醇。
  14. Aza和Bintrafusp alfa对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知该试验中使用的药物是致死性的，因此育儿潜力和男性必须同意在研究进入之前使用足够的避孕（荷尔蒙或屏障方法；节制），在整个过程中。在最后一次剂量的Bintrafusp alfa雄性的研究参与和125天内，在最后一剂Bintrafusp alfa的女性后65天。
  15. 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。
  16. 受试者的能力以及愿意与06C​​0014的书面知情同意文件签署的能力，“对胸腔恶性肿瘤患者的遗传和表观遗传改变的前瞻性评估”。

排除标准：

1. 癌症患者携带突变的患者，可靶向批准的药物，这些药物尚未进展为有针对性的治疗。
2. 由于由于进化或治疗其恶性肿瘤而导致的肺毒性加重，因此将原发性肺癌患者排除在研究之外。
3. 由于这些高度血管转移的潜在出血，肾癌患者被排除在研究之外。
4. 活跃的吸烟者
5. 患者要么接受生理替代剂量以外的全身类固醇或吸入的皮质类固醇。

6. 在开始方案治疗前三周内，对靶向疗法，免疫检查点抑制剂，DNA脱甲基化剂，全身化疗或放射治疗的治疗。接受免疫检查点抑制剂治疗的患者和DNA脱甲基化剂可能有资格进行研究，但自治疗以来已经经过了三周以上，并且他们没有经历严重的免疫不良事件，需要停用免疫检查点

   抑制剂。

7. 过敏反应的史归因于类似于Bintrafusp alfa和Aza的化学或生物学成分的化合物。
8. 如下：临床意义的心血管 /脑血管疾病如下：脑血管事故 /中风 /中风（入学前6个月），心肌梗死（入学前6个月），不稳定的心绞痛，充血性心脏衰竭（纽约心脏病学分类大于或大于或大于或大于或大于或大于或大于或大于或等于II），严重的心律失常，临床上显着的出血或临床上显着的肺栓塞。
9. 除非肺部顾问清除，否则肺炎病史（特发性或药物诱发）。
10. 收到任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，除了不需要免疫抑制的移植（例如，角膜移植，植发）。
11. 活性丙型肝炎，丙型肝炎（例如，HBSAG反应性）或丙型肝炎（例如，检测到HCV RNA [定性]）。
12. 由于AZA对全身免疫力的不明影响，人类免疫缺陷病毒（HIV）或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病。
13. 其他需要全身疗法的活性感染，包括COVID-19（作为筛查的一部分，需要测试）。
14. 孕妇被排除在这项研究之外，因为AZA和Bintrafusp Alfa可能具有致死性或流型剂效应的潜力。因为在母亲接受Bintrafusp Alfa和Aza治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受Bintrafusp Alfa和Aza治疗，则应停止母乳喂养。
15. 其他严重的急性或慢性病或实验室异常可能会增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中会使患者不适合进入此事。学习。
16. 研究者认为最近的主要出血事件是研究药物治疗的高风险。

17. 活跃的自身免疫性疾病，在接受免疫刺激剂时可能会恶化，例外：

    • I型糖尿病，白癜风，脱发，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进疾病不需要免疫抑制治疗；
    • 如果仅出于激素替代目的和小于或等于10毫克的泼尼松或每天等效的剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者应有资格。
    • 通过已知的途径对其他条件进行类固醇的施用，从而导致最小的全身性暴露（局部，鼻内，眼内或关节内）。
18. 接受另一位研究剂的患者。
19. 正在进行或需要积极治疗的额外恶性肿瘤。
20. 在入学前28天对实时疫苗进行给药。在研究期间，允许施用灭活的疫苗（例如，灭活流感疫苗）。
21. 情绪，精神病或药物滥用障碍，会干扰试验的要求和安全性。

• 第一阶段：确定药代动力学，毒性，最大耐受剂量和推荐的2阶段2剂量（RP2D）在接受IV Bintrafusp alfa的患者中，用于不可切除的肺转移的患者[时间框架：基线：基线，初次治疗，每条课程的结束，]
  将报告每个I期剂量水平的DLT。药代动力学分析将使用非室内方法进行。从AZA/ Bintrafusp Alfa进行首次治疗后，所有患者都可以评估所有患者的毒性。在AZA/ Bintrafusp AlfA治疗的前3个周期中，将评估剂量限制毒性。在基线时出现可测量疾病的患者至少接受了9周的AZA/Bintrafusp Alfa治疗（三个周期），并且重新评估其疾病将被视为可以评估以进行反应。
• II阶段：确定在RP2D和IV Bintrafusp Alfa处进行雾化的AZA后，静脉内物体客观临床反应的频率[时间框架：基线，每条路线的末端]
  在基线上存在可测量疾病的患者，至少接受了9周的AZA/Bintrafusp Alfa治疗（三个周期），并且对其疾病进行了重新评估，将被视为可评估以进行反应。

背景：

大约三分之一至一半死于牙外恶性疾病的人患有癌症，这些癌症已传播到肺部。手术可能会帮助某些人。但是大多数患有肺转移的人生存很长。研究人员想看看药物的组合是否可以提供帮助。

客观的：

为了找到一个安全剂量的氮杂替丁，当被视为被吸入的细雾（雾化的阿Zacytidine），以及Bintrafusp alfa，以治疗已扩散到肺部的癌症。

合格：

患有癌症的18岁及以上的成年人已经扩散到肺部，无法治愈手术，并且没有对标准治疗做出反应。

设计：

参与者每天每天3天，每天3天，每天呼吸一次治疗，将获得azacytidine。 3周的时间为1周期。每个治疗过程都是3个周期。

每个周期一次，参与者将通过iv获得Bintrafusp alfa。静脉注射是一个小管，被放入手臂静脉。

参与者将保留任何副作用的日记。

只要参与者可以继续治疗，就可以服用研究药物。

参与者将有病史和身体检查。它们将提供血液，尿液和肺衬里样品。肿瘤样品将通过支气管镜检查。他们将进行肺功能测试。

参与者将进行成像扫描，显示喷雾颗粒吸气时如何在气道中移动。他们将对胸部和大脑进行肿瘤成像扫描。

参与者停止治疗后30天将进行后续访问。

背景：

尽管各种组织学的恶性肿瘤表达了多种癌症抗原（CTA），但由于低水平，异质性抗原表达以及局部和全身免疫抑制，癌症患者对这些蛋白质的免疫反应在癌症患者中很少见。

通过DNA脱甲基化剂，例如Decitabine（DAC）和Azacytidine（AZA），可以在各种组织学但不在正常细胞的肿瘤细胞中上调CTA，例如NY-ESO-1和MAGE-A3。这些CTA的上调促进了CTL介导的肿瘤细胞裂解。

临床试验表明，针对该CTA的采用免疫疗法后，表达NY-ESO-1的肿瘤的令人印象深刻的回归。

除共享CTA外，独特的新抗原是消除癌细胞免疫的主要靶标。

DNA脱甲基剂不仅上调了癌症疫苗（CT）基因，还诱导内源性逆转录病毒（ERV）的表达，进一步增强了癌细胞的免疫原性。

此外，DNA脱甲基剂增强了癌细胞的抗原加工和表现，并抑制髓样衍生的抑制细胞的活性（MDSC），从而提高了鼠类肿瘤模型中免疫检查点抑制剂的功效。

尽管这些挑衅性的临床前结果，由于全身毒性和药代动力学/药物学的限制，免疫检查点阻滞的表观遗传启动尚未转化为人类，从而防止DNA脱甲基剂的最佳给药。

增强DNA脱甲基剂到肺部恶性肿瘤的一种潜在策略，同时最大程度地减少全身毒性，是通过吸入技术来施用这些药物。

临床前研究表明，雾化的AZA介导了原位肺癌中基因表达的表观遗传激活，并且显着延长了具有这些肿瘤没有全身毒性的小鼠的存活。

可以想象，吸入的AZA可能有助于使肺部恶性肿瘤用于免疫检查点封锁。

在这项研究中，将在接受双重免疫检查点抑制剂-TGF-β-beta TRAP，BINTRAFUSP ALFA（M7824）的患者中确定吸入的AZA的最佳剂量。

该试验旨在建立基本原理，以进一步评估吸入性表观遗传性启动方案与免疫检查点抑制剂或局部晚期肺部恶性肿瘤患者中的免疫检查点抑制剂或收养细胞转移方案。

目标：

第一阶段分量：确定药代动力学，毒性，最大耐受剂量（MTD）和推荐的2阶段2剂量（RP2D）在接受Bintrafusp alfa的患者中，雾化AZA的AZA无法切除肺转移

II期成分：确定在RP2D和Bintrafusp alfa进行雾化的AZA后，这些患者的胸腔内临床反应的频率。

这两个组成部分：确定雾化的AZA和Bintrafusp Alfa在无法切除的肺转移患者中的安全性。

资格标准：

具有组织学或细胞学证明的患者，来自肉瘤，黑色素瘤，生殖细胞肿瘤或上皮性恶性肿瘤（肺或肾脏癌除外）的不可切除的肺转移患者，他们已接受转移性疾病的第一行护理治疗。

可测量的疾病

无论肿瘤内PD-L1表达如何，患者都有资格。

先前接受免疫检查点抑制剂和DNA脱甲基剂治疗的患者可能有资格进行研究

大于或等于18年的患者； ECOG性能状态为0-1，没有不稳定或代偿性心肌疾病的证据； FEV1证明的足够的肺部储备大于或等于预测的60％，FEV1/FVC比大于或等于60％，调整后的DLCO大于或等于预测的60％； PCO2小于或等于45毫米Hg，PO2大于或等于60毫米Hg的房间ABG

足够的肾脏，肝和造血功能

设计：

受试者将连续三天（即；第1、2和3天或第3、4、5天）接收21天周期的雾化AZA。三个周期构成了一种治疗过程。

Bintrafusp Alfa将以2400 mg的固定剂量给药。在第一阶段，将在第13天（即每3周，AZA之后的一个星期，在AZA之后的一周）开始进行Bintrafusp Alfa，从当然1的周期2开始（即，在课程1的第一个周期中没有Bintrafusp Alfa）。在II期期间，在最后一次AZA处理后的第二天，在每个治疗周期的第1周，Bintrafusp Alfa将进行。

在I期，AZA的剂量将使用3+3的设计升级，而无需内部剂量升级。

AZA的剂量将依次增加，以最大化肿瘤内DNMT1耗竭，同时避免在治疗的第一个周期中归因于该药物的3级或更高的肺或全身毒性。

治疗评估将在每种治疗过程完成后三周+/-一周。

一旦定义了雾化的AZA的RP2D，剂量水平将扩大到9例患者，以使用SIMON两级设计用于II期试验，以确定RP2D的反应率。

该试验大约有42名患者将被累积。

• 肉瘤
• 黑色素瘤
• 生殖细胞肿瘤
• 上皮恶性肿瘤（不包括肺和肾细胞癌）
• 肺转移

• 设备：AeroEclipse II呼吸驱动的雾化器
  患者将通过商用装置Aeroeclipse II呼吸驱动的雾化器接收AZA。
• 药物：Bintrafusp Alfa
  Bintrafusp Alfa将在每3周周期（即，Q3W [每3周一次]）的第13天（+/- 3天）下进行，固定静脉内剂量为2400 mg； Bintrafusp Alfa直到I期部分的2周期开始。
• 药物：偶氮丁胺
  患者将在每3周周期的第一周连续3天接收Azacytidine（Aersoliged;通过商业气氛II呼吸驱动的雾化器装置）。第一阶段：偶氮丁胺将以升级的剂量给予。第二阶段：偶氮丁胺将在第I阶段建立的RP2D上给出。

• 实验：1/ I期剂量升级
  azacytidine（雾化）以不断升级的剂量（每3周周期连续3天给出），均固定剂量的Bintrafusp Alfa 2400 mg（每3天给予每3天[+/- 3天）从周期2开始的周期）
  干预措施：

  • 设备：AeroEclipse II呼吸驱动的雾化器
  • 药物：Bintrafusp Alfa
  • 药物：偶氮丁胺
• 实验：2/ II期剂量扩展
  在I阶段建立的RP2D（在每3周周期的第一周连续3天给出的RP2D）的Azacytidine（雾化），其平坦剂量的Bintrafusp Alfa 2400 mg（在第13天给予[+/- 3天]每3周周期）
  干预措施：

  • 设备：AeroEclipse II呼吸驱动的雾化器
  • 药物：Bintrafusp Alfa
  • 药物：偶氮丁胺

• 纳入标准：

  1. 在组织学或细胞学上证实，不包括肺癌，黑色素瘤，生殖细胞肿瘤或上皮性恶性肿瘤，不包括肺部和肾细胞癌。
  2. 如果有5个或更少的低体积非胸部部位（小于或等于3 cm/nodule），患有牙外疾病的患者可能有资格，这些患者不危及生命，并且可以通过转移指导的疗法进行治疗，无论是症状还是可以治疗不是。
  3. 骨转移（少于5个地点）的患者可能有资格进行研究。
  4. 患者必须为自己的恶性肿瘤获得第一行护理系统治疗标准。
  5. 如果其转移酶对批准的一线靶向剂难治性，则具有潜在作用突变的肿瘤患者有资格进行研究。
  6. 通过免疫组织化学技术定量，患者在癌细胞中的PD-L1表达可能为正或阴性。
  7. 患者必须每次恢复1.1患有可测量的疾病。
  8. 可以通过支气管镜，胸腔镜或经胸腔经皮活检安全地安全地进入患者的肺部疾病，并且患者必须愿意进行活检以及治疗前和治疗前的支气管镜检查。
  9. 年龄大于或等于18岁。由于目前尚无剂量或不良事件数据在<18岁的患者中使用雾化的AZA，因此将儿童排除在这项研究之外，但可能有资格参加未来的儿科试验。
  10. ECOG性能状况小于或等于1
  11. 患者必须没有证据表明不稳定或代偿性心肌疾病，并且具有FEV1证明的足够的肺部储备，并且调整后的DLCO大于或等于预测的60％，而FEV1/FVC比大于或等于60％； PCO2小于或等于45，PO2大于房间空气上等于60的IR。

  12. 正常器官和骨髓功能如下所定义：

      • 白细胞大于或等于3,000/mcl
      • 绝对嗜中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl（没有输血或细胞因子支持）
      • 绝对淋巴细胞计数> 800/mcl
      • 血小板大于或等于100,000/mcl
      • HGB大于或等于9 g/ dl
      • PT在ULN上方不超过2秒
      • 总胆红素<1.5 x正常的机构上限

      或者

      • 总胆红素> 1.5 ULN的患者小于或等于ULN的直接胆红素
      • 血清白蛋白大于或等于2.0 mg/dl
      • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于2.5 x机构ULN
      • 肌酐小于或等于1.6 mg/ml

      或者

      - 肌酐水平高于机构正常水平的患者大于或等于30 mL/min/1.73 m^2

      当时AZA和M7824治疗开始。

  13. 脑转移病史以外的患者除脑膜癌或瘦脑脑疾病外，可能有资格接受治疗，在完成γ刀或整个脑放射疗法后至少2周，或者在手术切除脑转移后4周；提供的治疗后MR扫描没有显示活性疾病的证据，也不需要全身类固醇。
  14. Aza和Bintrafusp alfa对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，由于已知该试验中使用的药物是致死性的，因此育儿潜力和男性必须同意在研究进入之前使用足够的避孕（荷尔蒙或屏障方法；节制），在整个过程中。在最后一次剂量的Bintrafusp alfa雄性的研究参与和125天内，在最后一剂Bintrafusp alfa的女性后65天。
  15. 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。
  16. 受试者的能力以及愿意与06C​​0014的书面知情同意文件签署的能力，“对胸腔恶性肿瘤患者的遗传和表观遗传改变的前瞻性评估”。

排除标准：

1. 癌症患者携带突变的患者，可靶向批准的药物，这些药物尚未进展为有针对性的治疗。
2. 由于由于进化或治疗其恶性肿瘤而导致的肺毒性加重，因此将原发性肺癌患者排除在研究之外。
3. 由于这些高度血管转移的潜在出血，肾癌患者被排除在研究之外。
4. 活跃的吸烟者
5. 患者要么接受生理替代剂量以外的全身类固醇或吸入的皮质类固醇。

6. 在开始方案治疗前三周内，对靶向疗法，免疫检查点抑制剂，DNA脱甲基化剂，全身化疗或放射治疗的治疗。接受免疫检查点抑制剂治疗的患者和DNA脱甲基化剂可能有资格进行研究，但自治疗以来已经经过了三周以上，并且他们没有经历严重的免疫不良事件，需要停用免疫检查点

   抑制剂。

7. 过敏反应的史归因于类似于Bintrafusp alfa和Aza的化学或生物学成分的化合物。
8. 如下：临床意义的心血管 /脑血管疾病如下：脑血管事故 /中风 /中风（入学前6个月），心肌梗死（入学前6个月），不稳定的心绞痛，充血性心脏衰竭（纽约心脏病学分类大于或大于或大于或大于或大于或大于或大于或大于或等于II），严重的心律失常，临床上显着的出血或临床上显着的肺栓塞。
9. 除非肺部顾问清除，否则肺炎病史（特发性或药物诱发）。
10. 收到任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，除了不需要免疫抑制的移植（例如，角膜移植，植发）。
11. 活性丙型肝炎，丙型肝炎（例如，HBSAG反应性）或丙型肝炎（例如，检测到HCV RNA [定性]）。
12. 由于AZA对全身免疫力的不明影响，人类免疫缺陷病毒（HIV）或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病。
13. 其他需要全身疗法的活性感染，包括COVID-19（作为筛查的一部分，需要测试）。
14. 孕妇被排除在这项研究之外，因为AZA和Bintrafusp Alfa可能具有致死性或流型剂效应的潜力。因为在母亲接受Bintrafusp Alfa和Aza治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受Bintrafusp Alfa和Aza治疗，则应停止母乳喂养。
15. 其他严重的急性或慢性病或实验室异常可能会增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中会使患者不适合进入此事。学习。
16. 研究者认为最近的主要出血事件是研究药物治疗的高风险。

17. 活跃的自身免疫性疾病，在接受免疫刺激剂时可能会恶化，例外：

    • I型糖尿病，白癜风，脱发，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进疾病不需要免疫抑制治疗；
    • 如果仅出于激素替代目的和小于或等于10毫克的泼尼松或每天等效的剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者应有资格。
    • 通过已知的途径对其他条件进行类固醇的施用，从而导致最小的全身性暴露（局部，鼻内，眼内或关节内）。
18. 接受另一位研究剂的患者。
19. 正在进行或需要积极治疗的额外恶性肿瘤。
20. 在入学前28天对实时疫苗进行给药。在研究期间，允许施用灭活的疫苗（例如，灭活流感疫苗）。
21. 情绪，精神病或药物滥用障碍，会干扰试验的要求和安全性。