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出境医 / 临床实验 / L塞林在与笑有关的脑病患者中的耐受性和功效

L塞林在与笑有关的脑病患者中的耐受性和功效

研究描述
简要摘要:

根据Ferreira等人最近发表的疾病学,与笑有关的疾病涵盖了一组新的新陈代谢错误(Genet Med,2019年)。

这些罕见的疾病代表了导致智力障碍,性低下,沟通缺陷和运动障碍的小儿脑病的亚型(Orphanet条目:178469,289266,101685,分别用于Grin1,Grin1,Grin2a和Grin2b)。

根据我们小组发表的一项试点研究,可能会用L丝氨酸来治疗导致谷氨酸能递送的突变(Soto等,2019)。

在我们的研究中,研究人员将包括大约20名2岁以上的西班牙患者,含有功能性疾病的笑容变种,作为功能丧失的致病变异。研究人员将根据神经认知和运动量表以及L链在微生物组组成中的影响评估剂量耐受性,治疗的功效。


病情或疾病 干预/治疗阶段
笑有关的疾病饮食补充剂:L塞林不适用

展示显示详细说明
学习规划
研究信息的布局表
研究类型介入(临床试验)
估计入学人数 20名参与者
分配: N/A。
干预模型:单组分配
掩蔽:无(开放标签)
主要意图:治疗
官方标题: L塞林在笑有关的脑病患者中的耐受性和功效
实际学习开始日期 2020年7月30日
估计初级完成日期 2021年8月31日
估计 学习完成日期 2022年5月31日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验:L塞林治疗
所有患者将在12个月内接受相同的L塞林剂量治疗。 ARM:实验:前两周的L塞林250 mg / kg /天。从第3周到​​52,500 mg / kg /天。 l塞林口服,每天分为三剂。
饮食补充剂:L塞林

L链臂L塞林被FDA视为GRA(通常被认为是安全的),并已在CFR172.320下被批准为普通食品添加剂。

所有患者将在12个月内接受相同的L塞林剂量治疗。 ARM:实验:前两周的L塞林250 mg / kg /天。从第3周到​​52,500 mg / kg /天。 l塞林口服,每天分为三剂。

L-塞林将由Nutricia或委派承包商制造,包装,标签和/或分发。它将以100 gr的氨基酸L-丝氨酸的粉末形式呈现。用于口服。

考虑到患者的重量,考虑到剂量,将在家中分配足够的L丝氨酸。


结果措施
主要结果指标
  1. 任何不良事件的参与者人数[时间范围:最多12个月]

    剂量耐受性基于主题访谈和预定评估,以评估不良事件的存在或不存在。

    不良事件的存在将根据L丝氨酸的剂量收集:250 mg / kg / day和500 mg / kg / day。

    先前存在的疾病(在研究营养摄入之前)或预处理AE(在研究营养营养前发作)被认为是伴随性疾病,不应记录为AE,但应记录在同伴疾病ECRF页面上。但是,如果该受试者的这种随之而来的疾病的频率增加或并发症,则应将恶化,频率增加或并发症记录为AE。


  2. Vineland自适应行为量表(VABS)(Vineland-3)[时间范围:基线(大约在干预前3个月),0个月(开始治疗)和干预后3、6和12个月的心理年龄变化(VINELAND-3)[时间范围:基线)]
    探索以下领域:沟通,日常生活技能,社交和运动技能(总和罚款)一旦获得了同等的精神年龄,将选择神经心理学家测试或电池来评估神经发育

  3. 婴儿和幼儿发育(BSID)的Bayley量表的变化[时间范围:基线(在干预前约3个月),0个月(开始治疗)和干预后3、6和12个月]

    婴儿和幼儿发育(BSID-III)的Bayley量表是一组标准化的评分量表,使我们能够评估1到42个月之间儿童的认知,接受语言,表达语言,精细运动和总体运动。认知电池包括对以下项目的评估:视觉感知,注意力,记忆,对象操纵和探索,沟通技巧和口头理解。

    Bayley III具有原始得分,量表得分,综合分数和增长百分位数得分。所有这些分数将在研究中给出。更高的分数意味着改进更好。

    认知的高分为91、48,接受语言为48,富有表现力的语言为49,精细电机为66,总体运动评估为72。


  4. 通过认知评估的变化(Wechsler Intelligence量表。[时间范围:基线(在干预前3个月),0个月(开始治疗)和3、6和12个月干预后的3个月和12个月的治疗效率)

    如果精神年龄超过42个月将考虑以下神经心理学家测试:将根据儿童的年龄选择特定的测试。

    1. Wechsler学前班和智力初级尺度(WPPSI-IV):年龄范围:2年6个月至7年7个月。索引分数的范围从40到160。较高的分数意味着改进更好。
    2. 儿童的韦克斯勒智能量表(WISC V):年龄范围:6:0-16:11岁的儿童。它具有5个综合分数,并基于七个子测验生成全尺度智能商(FSIQ)。主要指数得分范围为45至155; FSIQ的范围从40到160。更高的分数意味着改善更好。
    3. Wechsler成人情报量表(WAIS-IV):年龄范围:16岁至90岁11个月。该测试具有15个子测验,其中10个是核心子测验,通常用于测量四个索引分数和FSIQ。更高的分数意味着改进更好。

  5. 基于经验的评估(ASEBA)基于经验评估(ASEBA)的Achenbach系统的变化(ASEBA)+ [时间范围:基线(大约在干预前3个月),0个月(开始治疗)和三个月后干预后3、6和12个月这是给予的
    父母和老师的基于经验评估的Achenbach系统(ASEBA)提供了一种全面的方法来评估适应性和适应不良的功能

  6. 总体运动功能度量的变化88 [时间范围:-3个月,0个月(开始治疗),3个月,6个月,12个月]

    项目跨越了五个维度的总体运动活动范围。

    A:撒谎和滚动,B:坐着C:爬行和跪着,D:站立和E:步行,跑步和跳跃。


  7. 社会传播问卷的更改(SCQ)[时间范围:基线(大约在干预前3个月),0个月(开始治疗)和干预后的3、6和12个月]
    评估可能患有自闭症或自闭症谱系障碍的儿童的沟通技巧和社交功能,而SCQ是一项40项调查,每个问题都是“是”或“否”答案。总分的总得分范围为0-39(言语儿童)或0-33(非语言儿童),分数较高,表明症状频率更高。他们由父母或其他主要护理人员完成。

  8. 儿童睡眠障碍量表的变化(SDSC)[时间范围:基线(在干预前约3个月),0个月(开始治疗)和干预后3、6和12个月]

    儿童的睡眠障碍量表(SDSC)是以5点李克特型量表进行的27个项目库存。 0 =最不重要,5 =最严重

    该工具的目的是对儿童的睡眠障碍进行分类。除了给出整体分数外,乐器使用了五个子域:发起和维持睡眠的障碍,睡眠呼吸障碍,唤醒,睡眠效果过渡疾病的障碍,过度somne​​ce弱的疾病和睡眠高Hi症。



次要结果度量
  1. 微生物群组成[时间范围:[时间范围:12个月]]
    与笑有关疾病的胃肠道胃肠道的元素分析个体


资格标准
有资格信息的布局表
符合研究资格的年龄: 2年至18岁(儿童,成人)
有资格学习的男女:全部
接受健康的志愿者:
标准

纳入标准:

  • 诊断与遗传笑变异致病性或可能致病性相关的脑病,导致功能丧失
  • 父母/法律代表给予书面知情同意书以参加审判;患者同意(如果在调查人员的身上有足够的理解)
  • 患者和护理人员愿意并且有能力(在调查人员的意见中)遵守所有试验要求(包括在整个审判过程中由同一护理人员完成所有护理人员评估)。

排除标准:

  • 诊断脑病,缺乏遗传笑变异的致病性或可能的致病性。
  • 目前在筛选L塞林补充之前的30天内使用或已使用
  • 患者以前已被随机分为该试验
联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
联系人:AngelsGarcíaCazorla,医学博士,博士0034 93 280 40 00 agarcia@sjdhospitalbarcelona.org
联系人:纳塔利亚·朱利亚·帕拉西奥斯(MD) 0034 93 280 40 00 njulia@sjdhospitalbarcelona.org

位置
位置表的布局表
西班牙
桑特·琼·德·杜医院招募
巴塞罗那,西班牙巴塞罗那的埃夫拉格斯·德洛布雷格特,08950
联系人:Angels Garcia Cazorla,医学博士,博士0034 93 600 97 33 agarcia@sjdhospitalbarcelona.org
首席研究员:ÁngelsGarcia Cazorla,医学博士,博士
分组投票人员:纳塔利亚·朱利亚·帕拉西奥斯(MD)
首席研究员:Xavier Altafaj,博士
赞助商和合作者
FundacióSantojoandeDéu
桑特·琼·德·杜医院
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2020年9月28日
第一个发布日期ICMJE 2020年11月30日
最后更新发布日期2020年11月30日
实际学习开始日期ICMJE 2020年7月30日
估计初级完成日期2021年8月31日(主要结果度量的最终数据收集日期)
当前的主要结果度量ICMJE
(提交:2020年11月20日)
  • 任何不良事件的参与者人数[时间范围:最多12个月]
    剂量耐受性基于主题访谈和预定评估,以评估不良事件的存在或不存在。不良事件的存在将根据L丝氨酸的剂量收集:250 mg / kg / day和500 mg / kg / day。先前存在的疾病(在研究营养摄入之前)或预处理AE(在研究营养营养前发作)被认为是伴随性疾病,不应记录为AE,但应记录在同伴疾病ECRF页面上。但是,如果该受试者的这种随之而来的疾病的频率增加或并发症,则应将恶化,频率增加或并发症记录为AE。
  • Vineland自适应行为量表(VABS)(Vineland-3)[时间范围:基线(大约在干预前3个月),0个月(开始治疗)和干预后3、6和12个月的心理年龄变化(VINELAND-3)[时间范围:基线)]
    探索以下领域:沟通,日常生活技能,社交和运动技能(总和罚款)一旦获得了同等的精神年龄,将选择神经心理学家测试或电池来评估神经发育
  • 婴儿和幼儿发育(BSID)的Bayley量表的变化[时间范围:基线(在干预前约3个月),0个月(开始治疗)和干预后3、6和12个月]
    婴儿和幼儿发育(BSID-III)的Bayley量表是一组标准化的评分量表,使我们能够评估1到42个月之间儿童的认知,接受语言,表达语言,精细运动和总体运动。认知电池包括对以下项目的评估:视觉感知,注意力,记忆,对象操纵和探索,沟通技巧和口头理解。 Bayley III具有原始得分,量表得分,综合分数和增长百分位数得分。所有这些分数将在研究中给出。更高的分数意味着改进更好。认知的高分为91、48,接受语言为48,富有表现力的语言为49,精细电机为66,总体运动评估为72。
  • 通过认知评估的变化(Wechsler Intelligence量表。[时间范围:基线(在干预前3个月),0个月(开始治疗)和3、6和12个月干预后的3个月和12个月的治疗效率)
    如果精神年龄超过42个月将考虑以下神经心理学家测试:将根据儿童的年龄选择特定的测试。
    1. Wechsler学前班和智力初级尺度(WPPSI-IV):年龄范围:2年6个月至7年7个月。索引分数的范围从40到160。较高的分数意味着改进更好。
    2. 儿童的韦克斯勒智能量表(WISC V):年龄范围:6:0-16:11岁的儿童。它具有5个综合分数,并基于七个子测验生成全尺度智能商(FSIQ)。主要指数得分范围为45至155; FSIQ的范围从40到160。更高的分数意味着改善更好。
    3. Wechsler成人情报量表(WAIS-IV):年龄范围:16岁至90岁11个月。该测试具有15个子测验,其中10个是核心子测验,通常用于测量四个索引分数和FSIQ。更高的分数意味着改进更好。
  • 基于经验的评估(ASEBA)基于经验评估(ASEBA)的Achenbach系统的变化(ASEBA)+ [时间范围:基线(大约在干预前3个月),0个月(开始治疗)和三个月后干预后3、6和12个月这是给予的
    父母和老师的基于经验评估的Achenbach系统(ASEBA)提供了一种全面的方法来评估适应性和适应不良的功能
  • 总体运动功能度量的变化88 [时间范围:-3个月,0个月(开始治疗),3个月,6个月,12个月]
    项目跨越了五个维度的总体运动活动范围。 A:撒谎和滚动,B:坐着C:爬行和跪着,D:站立和E:步行,跑步和跳跃。
  • 社会传播问卷的更改(SCQ)[时间范围:基线(大约在干预前3个月),0个月(开始治疗)和干预后的3、6和12个月]
    评估可能患有自闭症或自闭症谱系障碍的儿童的沟通技巧和社交功能,而SCQ是一项40项调查,每个问题都是“是”或“否”答案。总分的总得分范围为0-39(言语儿童)或0-33(非语言儿童),分数较高,表明症状频率更高。他们由父母或其他主要护理人员完成。
  • 儿童睡眠障碍量表的变化(SDSC)[时间范围:基线(在干预前约3个月),0个月(开始治疗)和干预后3、6和12个月]
    儿童的睡眠障碍量表(SDSC)是以5点李克特型量表进行的27个项目库存。 0 =最不重要,5 =最严重的仪器的目的是分类儿童的睡眠障碍。除了给出整体分数外,乐器使用了五个子域:发起和维持睡眠的障碍,睡眠呼吸障碍,唤醒,睡眠效果过渡疾病的障碍,过度somne​​ce弱的疾病和睡眠高Hi症。
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史没有发布更改
当前的次要结果度量ICMJE
(提交:2020年11月20日)
微生物群组成[时间范围:[时间范围:12个月]]
与笑有关疾病的胃肠道胃肠道的元素分析个体
原始次要结果措施ICMJE与电流相同
当前其他预先指定的结果指标不提供
其他其他预先指定的结果指标不提供
描述性信息
简短的标题ICMJE L塞林在笑有关的脑病患者中的耐受性和功效
官方标题ICMJE L塞林在笑有关的脑病患者中的耐受性和功效
简要摘要

根据Ferreira等人最近发表的疾病学,与笑有关的疾病涵盖了一组新的新陈代谢错误(Genet Med,2019年)。

这些罕见的疾病代表了导致智力障碍,性低下,沟通缺陷和运动障碍的小儿脑病的亚型(Orphanet条目:178469,289266,101685,分别用于Grin1,Grin1,Grin2a和Grin2b)。

根据我们小组发表的一项试点研究,可能会用L丝氨酸来治疗导致谷氨酸能递送的突变(Soto等,2019)。

在我们的研究中,研究人员将包括大约20名2岁以上的西班牙患者,含有功能性疾病的笑容变种,作为功能丧失的致病变异。研究人员将根据神经认知和运动量表以及L链在微生物组组成中的影响评估剂量耐受性,治疗的功效。

详细说明

与笑容相关的疾病,一组新型的IEM(天生的新陈代谢错误):对笑基因的突变,编码N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)亚基,最近与常染色体主导的咧着嘴笑的笑容相关疾病有关( Lemke等,2016; Platzer等,2017; Xiangwei等,2018; Strehlow等,2019)。这些罕见的疾病代表了导致智力障碍,性低下,沟通缺陷和运动障碍的小儿脑病的亚型(Orphanet条目:178469,289266,101685,分别用于Grin1,Grin1,Grin2a和Grin2b)。

根据患者家庭进行的一项数据收集研究,并在2018年10月的第一次欧洲笑容疾病会议上举行了大约200名患者在欧洲患有这些疾病的患者(巴塞罗那,Sant JoandeDéu医院)。

在过去的几年中,我们的研究工作集中在描述这些疾病的病理生理学和个性化疗法,这些疾病现在被认为是IEM的新类别。特别是,最近的遗传代谢疾病的疾病(Ferreira等,2018)在类别中分类了与笑有关的疾病:“含有化合物的氮的疾病”和亚组:“ 20. 20.谷氨酸代谢症的疾病”:

GRIN1(OMIM138249):离子型谷氨酸受体NMDA型亚基1失调(AD,AR):常染色体显性智力低下8型;神经发育障碍,有或没有过度运动运动和癫痫发作。 GRIN2A(OMIM138253):离子型谷氨酸受体NMDA型亚基2A失调(AD):到目前为止与人类疾病无关。 GRIN2B(OMIM138252):肌功能性谷氨酸受体NMDA型亚基2B失调(AD):早期婴儿癫痫性癫痫性脑病27型;常染色体显性智力低下6型。GRIN2D(OMIM602717):离子型谷氨酸受体NMDA型亚基2D超级活动(AD):早期婴儿癫痫性癫痫性癫痫病46型。

实际上,在概念验证中,研究人员确定可以通过升高的D秒(NMDAR COOGANIST)给药来挽救GRIN2B功能丧失变体。更重要的是,研究人员表明,L-丝氨酸(D-丝氨酸天然前体)饮食补充剂与具有GRIN2B功能变异的患者的运动和沟通技巧的显着提高有关(Soto等,2019)。

丝氨酸映异构体:认知增强和潜在的与笑有关的疾病L-丝氨酸(C3H7NO3; 105.09 g/mol;同义词(S)-2-氨基-3-羟基丙酸)是一种自然脱落的饮食中氨基酸。它在大豆产品,一些可食用的海藻,地瓜,鸡蛋和肉中很丰富。由于某些L丝氨酸是由大脑中的星形胶质细胞产生的,因此被认为是非必需的氨基酸。 L丝氨酸直接参与嘌呤,嘧啶和其他氨基酸的生物合成。丝氨酸残基在大多数蛋白质中发现,蛋白质中的丝氨酸残基充当磷酸化的位点。

L-塞林被FDA视为GRA(通常被认为是安全的),并已在CFR172.320下被批准为正常食品添加剂。它被广泛出售为饮食补充剂。在18例遗传性感觉和自主神经病1型患者中,L链的随机试验已发表(ClinicalTrials.gov识别剂NCT01733407)。 HSAN1患者的高剂量口服L塞林补充(400 mg/kg/day)似乎是安全的,并且可能在减慢疾病进展方面有效。 )此外,自从几十年前以来,以400至600 mg/kg/day的剂量用于儿科医生中,用于治疗一组遗传的代谢疾病,即:3-磷酸甘油酸酯脱氢酶缺乏症,磷酸磷酸氨基氨基氨基氨基氨基植酸酶的缺乏症和磷酸磷酸磷酸酶缺乏症,没有报道的不良反应。在3-磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症的患者中,每天100毫克/千克均未对患者的症状或CSF丝氨酸和甘氨酸浓度产生任何影响(De Koning等,1998)。每天只有L塞林500 mg/kg的癫痫发作活性降低,并且观察到丝氨酸CSF浓度的增加(Koning 2006)。

D丝氨酸是NMDA受体的自然辅助因素,是由L链在大脑中的种族化引起的,其生物合成改变会导致神经元功能障碍(Van de Crabben等,2013)。除了其在神经元功能中的稳态作用外,D-Serine补充剂的有益作用最近在健康个体中显示出来(Levin等,2015)。 Heresco-Levy的组在NMDA受体功能中显示了D丝氨酸的认知作用。 D-丝氨酸缺陷与大鼠的衰老有关,在d- serine给药后观察到功能救援(Turpin等,2011; Billard,2015)。

此外,L链生物合成缺陷(De Koning,2006年)会导致神经表型(心理抑制作用,小头畸形癫痫发作),可以通过L塞林安全处理。

此外,正如已经提到的那样,我们的小组最近描述了5年GRIN2B患者的慢性L塞罗饮食(每天500 mg/kg/kg/day)的有益作用(Soto等,2019)。在补充11个月和17个月后,该患者在运动和认知性能和通信方面表现出显着改善。这些数据表明,补充L丝氨酸可能会改善与GRIN2B相关的严重脑病和其他由谷氨酸能信号传导缺乏引起的神经系统疾病

除了这种直接作用外,D丝氨酸还可以防止受母体免疫激活挑战的成年小鼠行为异常(Fujita等,2016),并诱导海马神经发生(Sultan等,2015)。

这些证据表明,每天500 mg/kg/是一种安全有效的剂量,可用于与笑有关的疾病患者。

总的来说,这些证据表明,在L-丝氨酸饮食补充剂中,NMDAR活性增强可以独立于分子病因,可以改善谷氨酸能功能并提高患有与笑有关的疾病的儿童的生活质量,这是一种新颖的IEM。如PILOT研究所示(Soto等,2019)所示,L链的饮食补充导致升高的D-丝氨酸血浆水平升高,并增强NMDA受体功能增加和功能低下的NMDA受体(Soto等,2019)。

目的是本研究的目的是确定L丝氨酸饮食补充功效,以治疗由于存在导致功能低通(功能丧失)NMDA受体的笑容遗传变异引起的笑有关疾病的患者。

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE不适用
研究设计ICMJE分配:N/A
干预模型:单个小组分配
蒙版:无(打开标签)
主要目的:治疗
条件ICMJE笑有关的疾病
干预ICMJE饮食补充剂:L塞林

L链臂L塞林被FDA视为GRA(通常被认为是安全的),并已在CFR172.320下被批准为普通食品添加剂。

所有患者将在12个月内接受相同的L塞林剂量治疗。 ARM:实验:前两周的L塞林250 mg / kg /天。从第3周到​​52,500 mg / kg /天。 l塞林口服,每天分为三剂。

L-塞林将由Nutricia或委派承包商制造,包装,标签和/或分发。它将以100 gr的氨基酸L-丝氨酸的粉末形式呈现。用于口服。

考虑到患者的重量,考虑到剂量,将在家中分配足够的L丝氨酸。

研究臂ICMJE实验:L塞林治疗
所有患者将在12个月内接受相同的L塞林剂量治疗。 ARM:实验:前两周的L塞林250 mg / kg /天。从第3周到​​52,500 mg / kg /天。 l塞林口服,每天分为三剂。
干预:饮食补充剂:L塞林
出版物 *不提供

*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符(NCT编号)确定的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE招募
估计注册ICMJE
(提交:2020年11月20日)
20
原始估计注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2022年5月31日
估计初级完成日期2021年8月31日(主要结果度量的最终数据收集日期)
资格标准ICMJE

纳入标准:

  • 诊断与遗传笑变异致病性或可能致病性相关的脑病,导致功能丧失
  • 父母/法律代表给予书面知情同意书以参加审判;患者同意(如果在调查人员的身上有足够的理解)
  • 患者和护理人员愿意并且有能力(在调查人员的意见中)遵守所有试验要求(包括在整个审判过程中由同一护理人员完成所有护理人员评估)。

排除标准:

  • 诊断脑病,缺乏遗传笑变异的致病性或可能的致病性。
  • 目前在筛选L塞林补充之前的30天内使用或已使用
  • 患者以前已被随机分为该试验
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女:全部
年龄ICMJE 2年至18岁(儿童,成人)
接受健康的志愿者ICMJE
联系ICMJE
联系人:AngelsGarcíaCazorla,医学博士,博士0034 93 280 40 00 agarcia@sjdhospitalbarcelona.org
联系人:纳塔利亚·朱利亚·帕拉西奥斯(MD) 0034 93 280 40 00 njulia@sjdhospitalbarcelona.org
列出的位置国家ICMJE西班牙
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04646447
其他研究ID编号ICMJE PIC-29-20
有数据监测委员会不提供
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物:
研究美国FDA调节的设备产品:
从美国生产并出口的产品:是的
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD:是的
支持材料:研究方案
支持材料:临床研究报告(CSR)
责任方FundacióSantojoandeDéu
研究赞助商ICMJE FundacióSantojoandeDéu
合作者ICMJE桑特·琼·德·杜医院
研究人员ICMJE不提供
PRS帐户FundacióSantojoandeDéu
验证日期2020年11月

国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素
研究描述
简要摘要:

根据Ferreira等人最近发表的疾病学,与笑有关的疾病涵盖了一组新的新陈代谢错误(Genet Med,2019年)。

这些罕见的疾病代表了导致智力障碍,性低下,沟通缺陷和运动障碍' target='_blank'>运动障碍的小儿脑病的亚型(Orphanet条目:178469,289266,101685,分别用于Grin1,Grin1,Grin2a和Grin2b)。

根据我们小组发表的一项试点研究,可能会用L丝氨酸来治疗导致谷氨酸能递送的突变(Soto等,2019)。

在我们的研究中,研究人员将包括大约20名2岁以上的西班牙患者,含有功能性疾病的笑容变种,作为功能丧失的致病变异。研究人员将根据神经认知和运动量表以及L链在微生物组组成中的影响评估剂量耐受性,治疗的功效。


病情或疾病 干预/治疗阶段
笑有关的疾病饮食补充剂:L塞林不适用

展示显示详细说明
学习规划
研究信息的布局表
研究类型介入(临床试验)
估计入学人数 20名参与者
分配: N/A。
干预模型:单组分配
掩蔽:无(开放标签)
主要意图:治疗
官方标题: L塞林在笑有关的脑病患者中的耐受性和功效
实际学习开始日期 2020年7月30日
估计初级完成日期 2021年8月31日
估计 学习完成日期 2022年5月31日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验:L塞林治疗
所有患者将在12个月内接受相同的L塞林剂量治疗。 ARM:实验:前两周的L塞林250 mg / kg /天。从第3周到​​52,500 mg / kg /天。 l塞林口服,每天分为三剂。
饮食补充剂:L塞林

L链臂L塞林被FDA视为GRA(通常被认为是安全的),并已在CFR172.320下被批准为普通食品添加剂。

所有患者将在12个月内接受相同的L塞林剂量治疗。 ARM:实验:前两周的L塞林250 mg / kg /天。从第3周到​​52,500 mg / kg /天。 l塞林口服,每天分为三剂。

L-塞林将由Nutricia或委派承包商制造,包装,标签和/或分发。它将以100 gr的氨基酸L-丝氨酸的粉末形式呈现。用于口服。

考虑到患者的重量,考虑到剂量,将在家中分配足够的L丝氨酸。


结果措施
主要结果指标
  1. 任何不良事件的参与者人数[时间范围:最多12个月]

    剂量耐受性基于主题访谈和预定评估,以评估不良事件的存在或不存在。

    不良事件的存在将根据L丝氨酸的剂量收集:250 mg / kg / day和500 mg / kg / day。

    先前存在的疾病(在研究营养摄入之前)或预处理AE(在研究营养营养前发作)被认为是伴随性疾病,不应记录为AE,但应记录在同伴疾病ECRF页面上。但是,如果该受试者的这种随之而来的疾病的频率增加或并发症,则应将恶化,频率增加或并发症记录为AE。


  2. Vineland自适应行为量表(VABS)(Vineland-3)[时间范围:基线(大约在干预前3个月),0个月(开始治疗)和干预后3、6和12个月的心理年龄变化(VINELAND-3)[时间范围:基线)]
    探索以下领域:沟通,日常生活技能,社交和运动技能(总和罚款)一旦获得了同等的精神年龄,将选择神经心理学家测试或电池来评估神经发育

  3. 婴儿和幼儿发育(BSID)的Bayley量表的变化[时间范围:基线(在干预前约3个月),0个月(开始治疗)和干预后3、6和12个月]

    婴儿和幼儿发育(BSID-III)的Bayley量表是一组标准化的评分量表,使我们能够评估1到42个月之间儿童的认知,接受语言,表达语言,精细运动和总体运动。认知电池包括对以下项目的评估:视觉感知,注意力,记忆,对象操纵和探索,沟通技巧和口头理解。

    Bayley III具有原始得分,量表得分,综合分数和增长百分位数得分。所有这些分数将在研究中给出。更高的分数意味着改进更好。

    认知的高分为91、48,接受语言为48,富有表现力的语言为49,精细电机为66,总体运动评估为72。


  4. 通过认知评估的变化(Wechsler Intelligence量表。[时间范围:基线(在干预前3个月),0个月(开始治疗)和3、6和12个月干预后的3个月和12个月的治疗效率)

    如果精神年龄超过42个月将考虑以下神经心理学家测试:将根据儿童的年龄选择特定的测试。

    1. Wechsler学前班和智力初级尺度(WPPSI-IV):年龄范围:2年6个月至7年7个月。索引分数的范围从40到160。较高的分数意味着改进更好。
    2. 儿童的韦克斯勒智能量表(WISC V):年龄范围:6:0-16:11岁的儿童。它具有5个综合分数,并基于七个子测验生成全尺度智能商(FSIQ)。主要指数得分范围为45至155; FSIQ的范围从40到160。更高的分数意味着改善更好。
    3. Wechsler成人情报量表(WAIS-IV):年龄范围:16岁至90岁11个月。该测试具有15个子测验,其中10个是核心子测验,通常用于测量四个索引分数和FSIQ。更高的分数意味着改进更好。

  5. 基于经验的评估(ASEBA)基于经验评估(ASEBA)的Achenbach系统的变化(ASEBA)+ [时间范围:基线(大约在干预前3个月),0个月(开始治疗)和三个月后干预后3、6和12个月这是给予的
    父母和老师的基于经验评估的Achenbach系统(ASEBA)提供了一种全面的方法来评估适应性和适应不良的功能

  6. 总体运动功能度量的变化88 [时间范围:-3个月,0个月(开始治疗),3个月,6个月,12个月]

    项目跨越了五个维度的总体运动活动范围。

    A:撒谎和滚动,B:坐着C:爬行和跪着,D:站立和E:步行,跑步和跳跃。


  7. 社会传播问卷的更改(SCQ)[时间范围:基线(大约在干预前3个月),0个月(开始治疗)和干预后的3、6和12个月]
    评估可能患有自闭症或自闭症谱系障碍的儿童的沟通技巧和社交功能,而SCQ是一项40项调查,每个问题都是“是”或“否”答案。总分的总得分范围为0-39(言语儿童)或0-33(非语言儿童),分数较高,表明症状频率更高。他们由父母或其他主要护理人员完成。

  8. 儿童睡眠障碍量表的变化(SDSC)[时间范围:基线(在干预前约3个月),0个月(开始治疗)和干预后3、6和12个月]

    儿童的睡眠障碍量表(SDSC)是以5点李克特型量表进行的27个项目库存。 0 =最不重要,5 =最严重

    该工具的目的是对儿童的睡眠障碍进行分类。除了给出整体分数外,乐器使用了五个子域:发起和维持睡眠的障碍,睡眠呼吸障碍,唤醒,睡眠效果过渡疾病的障碍,过度somne​​ce弱的疾病和睡眠高Hi症。



次要结果度量
  1. 微生物群组成[时间范围:[时间范围:12个月]]
    与笑有关疾病的胃肠道胃肠道的元素分析个体


资格标准
有资格信息的布局表
符合研究资格的年龄: 2年至18岁(儿童,成人)
有资格学习的男女:全部
接受健康的志愿者:
标准

纳入标准:

  • 诊断与遗传笑变异致病性或可能致病性相关的脑病,导致功能丧失
  • 父母/法律代表给予书面知情同意书以参加审判;患者同意(如果在调查人员的身上有足够的理解)
  • 患者和护理人员愿意并且有能力(在调查人员的意见中)遵守所有试验要求(包括在整个审判过程中由同一护理人员完成所有护理人员评估)。

排除标准:

  • 诊断脑病,缺乏遗传笑变异的致病性或可能的致病性。
  • 目前在筛选L塞林补充之前的30天内使用或已使用
  • 患者以前已被随机分为该试验
联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
联系人:AngelsGarcíaCazorla,医学博士,博士0034 93 280 40 00 agarcia@sjdhospitalbarcelona.org
联系人:纳塔利亚·朱利亚·帕拉西奥斯(MD) 0034 93 280 40 00 njulia@sjdhospitalbarcelona.org

位置
位置表的布局表
西班牙
桑特·琼·德·杜医院招募
巴塞罗那,西班牙巴塞罗那的埃夫拉格斯·德洛布雷格特,08950
联系人:Angels Garcia Cazorla,医学博士,博士0034 93 600 97 33 agarcia@sjdhospitalbarcelona.org
首席研究员:ÁngelsGarcia Cazorla,医学博士,博士
分组投票人员:纳塔利亚·朱利亚·帕拉西奥斯(MD)
首席研究员:Xavier Altafaj,博士
赞助商和合作者
FundacióSantojoandeDéu
桑特·琼·德·杜医院
追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2020年9月28日
第一个发布日期ICMJE 2020年11月30日
最后更新发布日期2020年11月30日
实际学习开始日期ICMJE 2020年7月30日
估计初级完成日期2021年8月31日(主要结果度量的最终数据收集日期)
当前的主要结果度量ICMJE
(提交:2020年11月20日)
  • 任何不良事件的参与者人数[时间范围:最多12个月]
    剂量耐受性基于主题访谈和预定评估,以评估不良事件的存在或不存在。不良事件的存在将根据L丝氨酸的剂量收集:250 mg / kg / day和500 mg / kg / day。先前存在的疾病(在研究营养摄入之前)或预处理AE(在研究营养营养前发作)被认为是伴随性疾病,不应记录为AE,但应记录在同伴疾病ECRF页面上。但是,如果该受试者的这种随之而来的疾病的频率增加或并发症,则应将恶化,频率增加或并发症记录为AE。
  • Vineland自适应行为量表(VABS)(Vineland-3)[时间范围:基线(大约在干预前3个月),0个月(开始治疗)和干预后3、6和12个月的心理年龄变化(VINELAND-3)[时间范围:基线)]
    探索以下领域:沟通,日常生活技能,社交和运动技能(总和罚款)一旦获得了同等的精神年龄,将选择神经心理学家测试或电池来评估神经发育
  • 婴儿和幼儿发育(BSID)的Bayley量表的变化[时间范围:基线(在干预前约3个月),0个月(开始治疗)和干预后3、6和12个月]
    婴儿和幼儿发育(BSID-III)的Bayley量表是一组标准化的评分量表,使我们能够评估1到42个月之间儿童的认知,接受语言,表达语言,精细运动和总体运动。认知电池包括对以下项目的评估:视觉感知,注意力,记忆,对象操纵和探索,沟通技巧和口头理解。 Bayley III具有原始得分,量表得分,综合分数和增长百分位数得分。所有这些分数将在研究中给出。更高的分数意味着改进更好。认知的高分为91、48,接受语言为48,富有表现力的语言为49,精细电机为66,总体运动评估为72。
  • 通过认知评估的变化(Wechsler Intelligence量表。[时间范围:基线(在干预前3个月),0个月(开始治疗)和3、6和12个月干预后的3个月和12个月的治疗效率)
    如果精神年龄超过42个月将考虑以下神经心理学家测试:将根据儿童的年龄选择特定的测试。
    1. Wechsler学前班和智力初级尺度(WPPSI-IV):年龄范围:2年6个月至7年7个月。索引分数的范围从40到160。较高的分数意味着改进更好。
    2. 儿童的韦克斯勒智能量表(WISC V):年龄范围:6:0-16:11岁的儿童。它具有5个综合分数,并基于七个子测验生成全尺度智能商(FSIQ)。主要指数得分范围为45至155; FSIQ的范围从40到160。更高的分数意味着改善更好。
    3. Wechsler成人情报量表(WAIS-IV):年龄范围:16岁至90岁11个月。该测试具有15个子测验,其中10个是核心子测验,通常用于测量四个索引分数和FSIQ。更高的分数意味着改进更好。
  • 基于经验的评估(ASEBA)基于经验评估(ASEBA)的Achenbach系统的变化(ASEBA)+ [时间范围:基线(大约在干预前3个月),0个月(开始治疗)和三个月后干预后3、6和12个月这是给予的
    父母和老师的基于经验评估的Achenbach系统(ASEBA)提供了一种全面的方法来评估适应性和适应不良的功能
  • 总体运动功能度量的变化88 [时间范围:-3个月,0个月(开始治疗),3个月,6个月,12个月]
    项目跨越了五个维度的总体运动活动范围。 A:撒谎和滚动,B:坐着C:爬行和跪着,D:站立和E:步行,跑步和跳跃。
  • 社会传播问卷的更改(SCQ)[时间范围:基线(大约在干预前3个月),0个月(开始治疗)和干预后的3、6和12个月]
    评估可能患有自闭症或自闭症谱系障碍的儿童的沟通技巧和社交功能,而SCQ是一项40项调查,每个问题都是“是”或“否”答案。总分的总得分范围为0-39(言语儿童)或0-33(非语言儿童),分数较高,表明症状频率更高。他们由父母或其他主要护理人员完成。
  • 儿童睡眠障碍量表的变化(SDSC)[时间范围:基线(在干预前约3个月),0个月(开始治疗)和干预后3、6和12个月]
    儿童的睡眠障碍量表(SDSC)是以5点李克特型量表进行的27个项目库存。 0 =最不重要,5 =最严重的仪器的目的是分类儿童的睡眠障碍。除了给出整体分数外,乐器使用了五个子域:发起和维持睡眠的障碍,睡眠呼吸障碍,唤醒,睡眠效果过渡疾病的障碍,过度somne​​ce弱的疾病和睡眠高Hi症。
原始主要结果措施ICMJE与电流相同
改变历史没有发布更改
当前的次要结果度量ICMJE
(提交:2020年11月20日)
微生物群组成[时间范围:[时间范围:12个月]]
与笑有关疾病的胃肠道胃肠道的元素分析个体
原始次要结果措施ICMJE与电流相同
当前其他预先指定的结果指标不提供
其他其他预先指定的结果指标不提供
描述性信息
简短的标题ICMJE L塞林在笑有关的脑病患者中的耐受性和功效
官方标题ICMJE L塞林在笑有关的脑病患者中的耐受性和功效
简要摘要

根据Ferreira等人最近发表的疾病学,与笑有关的疾病涵盖了一组新的新陈代谢错误(Genet Med,2019年)。

这些罕见的疾病代表了导致智力障碍,性低下,沟通缺陷和运动障碍' target='_blank'>运动障碍的小儿脑病的亚型(Orphanet条目:178469,289266,101685,分别用于Grin1,Grin1,Grin2a和Grin2b)。

根据我们小组发表的一项试点研究,可能会用L丝氨酸来治疗导致谷氨酸能递送的突变(Soto等,2019)。

在我们的研究中,研究人员将包括大约20名2岁以上的西班牙患者,含有功能性疾病的笑容变种,作为功能丧失的致病变异。研究人员将根据神经认知和运动量表以及L链在微生物组组成中的影响评估剂量耐受性,治疗的功效。

详细说明

与笑容相关的疾病,一组新型的IEM(天生的新陈代谢错误):对笑基因的突变,编码N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)亚基,最近与常染色体主导的咧着嘴笑的笑容相关疾病有关( Lemke等,2016; Platzer等,2017; Xiangwei等,2018; Strehlow等,2019)。这些罕见的疾病代表了导致智力障碍,性低下,沟通缺陷和运动障碍' target='_blank'>运动障碍的小儿脑病的亚型(Orphanet条目:178469,289266,101685,分别用于Grin1,Grin1,Grin2a和Grin2b)。

根据患者家庭进行的一项数据收集研究,并在2018年10月的第一次欧洲笑容疾病会议上举行了大约200名患者在欧洲患有这些疾病的患者(巴塞罗那,Sant JoandeDéu医院)。

在过去的几年中,我们的研究工作集中在描述这些疾病的病理生理学和个性化疗法,这些疾病现在被认为是IEM的新类别。特别是,最近的遗传代谢疾病的疾病(Ferreira等,2018)在类别中分类了与笑有关的疾病:“含有化合物的氮的疾病”和亚组:“ 20. 20.谷氨酸代谢症的疾病”:

GRIN1(OMIM138249):离子型谷氨酸受体NMDA型亚基1失调(AD,AR):常染色体显性智力低下8型;神经发育障碍,有或没有过度运动运动和癫痫发作。 GRIN2A(OMIM138253):离子型谷氨酸受体NMDA型亚基2A失调(AD):到目前为止与人类疾病无关。 GRIN2B(OMIM138252):肌功能性谷氨酸受体NMDA型亚基2B失调(AD):早期婴儿癫痫性癫痫性脑病27型;常染色体显性智力低下6型。GRIN2D(OMIM602717):离子型谷氨酸受体NMDA型亚基2D超级活动(AD):早期婴儿癫痫性癫痫性癫痫病46型。

实际上,在概念验证中,研究人员确定可以通过升高的D秒(NMDAR COOGANIST)给药来挽救GRIN2B功能丧失变体。更重要的是,研究人员表明,L-丝氨酸(D-丝氨酸天然前体)饮食补充剂与具有GRIN2B功能变异的患者的运动和沟通技巧的显着提高有关(Soto等,2019)。

丝氨酸映异构体:认知增强和潜在的与笑有关的疾病L-丝氨酸(C3H7NO3; 105.09 g/mol;同义词(S)-2-氨基-3-羟基丙酸)是一种自然脱落的饮食中氨基酸。它在大豆产品,一些可食用的海藻,地瓜,鸡蛋和肉中很丰富。由于某些L丝氨酸是由大脑中的星形胶质细胞产生的,因此被认为是非必需的氨基酸。 L丝氨酸直接参与嘌呤,嘧啶和其他氨基酸的生物合成。丝氨酸残基在大多数蛋白质中发现,蛋白质中的丝氨酸残基充当磷酸化的位点。

L-塞林被FDA视为GRA(通常被认为是安全的),并已在CFR172.320下被批准为正常食品添加剂。它被广泛出售为饮食补充剂。在18例遗传性感觉和自主神经病1型患者中,L链的随机试验已发表(ClinicalTrials.gov识别剂NCT01733407)。 HSAN1患者的高剂量口服L塞林补充(400 mg/kg/day)似乎是安全的,并且可能在减慢疾病进展方面有效。 )此外,自从几十年前以来,以400至600 mg/kg/day的剂量用于儿科医生中,用于治疗一组遗传的代谢疾病,即:3-磷酸甘油酸酯脱氢酶缺乏症,磷酸磷酸氨基氨基氨基氨基氨基植酸酶的缺乏症和磷酸磷酸磷酸酶缺乏症,没有报道的不良反应。在3-磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症的患者中,每天100毫克/千克均未对患者的症状或CSF丝氨酸和甘氨酸浓度产生任何影响(De Koning等,1998)。每天只有L塞林500 mg/kg的癫痫发作活性降低,并且观察到丝氨酸CSF浓度的增加(Koning 2006)。

D丝氨酸是NMDA受体的自然辅助因素,是由L链在大脑中的种族化引起的,其生物合成改变会导致神经元功能障碍(Van de Crabben等,2013)。除了其在神经元功能中的稳态作用外,D-Serine补充剂的有益作用最近在健康个体中显示出来(Levin等,2015)。 Heresco-Levy的组在NMDA受体功能中显示了D丝氨酸的认知作用。 D-丝氨酸缺陷与大鼠的衰老有关,在d- serine给药后观察到功能救援(Turpin等,2011; Billard,2015)。

此外,L链生物合成缺陷(De Koning,2006年)会导致神经表型(心理抑制作用,小头畸形癫痫发作),可以通过L塞林安全处理。

此外,正如已经提到的那样,我们的小组最近描述了5年GRIN2B患者的慢性L塞罗饮食(每天500 mg/kg/kg/day)的有益作用(Soto等,2019)。在补充11个月和17个月后,该患者在运动和认知性能和通信方面表现出显着改善。这些数据表明,补充L丝氨酸可能会改善与GRIN2B相关的严重脑病和其他由谷氨酸能信号传导缺乏引起的神经系统疾病

除了这种直接作用外,D丝氨酸还可以防止受母体免疫激活挑战的成年小鼠行为异常(Fujita等,2016),并诱导海马神经发生(Sultan等,2015)。

这些证据表明,每天500 mg/kg/是一种安全有效的剂量,可用于与笑有关的疾病患者。

总的来说,这些证据表明,在L-丝氨酸饮食补充剂中,NMDAR活性增强可以独立于分子病因,可以改善谷氨酸能功能并提高患有与笑有关的疾病的儿童的生活质量,这是一种新颖的IEM。如PILOT研究所示(Soto等,2019)所示,L链的饮食补充导致升高的D-丝氨酸血浆水平升高,并增强NMDA受体功能增加和功能低下的NMDA受体(Soto等,2019)。

目的是本研究的目的是确定L丝氨酸饮食补充功效,以治疗由于存在导致功能低通(功能丧失)NMDA受体的笑容遗传变异引起的笑有关疾病的患者。

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE不适用
研究设计ICMJE分配:N/A
干预模型:单个小组分配
蒙版:无(打开标签)
主要目的:治疗
条件ICMJE笑有关的疾病
干预ICMJE饮食补充剂:L塞林

L链臂L塞林被FDA视为GRA(通常被认为是安全的),并已在CFR172.320下被批准为普通食品添加剂。

所有患者将在12个月内接受相同的L塞林剂量治疗。 ARM:实验:前两周的L塞林250 mg / kg /天。从第3周到​​52,500 mg / kg /天。 l塞林口服,每天分为三剂。

L-塞林将由Nutricia或委派承包商制造,包装,标签和/或分发。它将以100 gr的氨基酸L-丝氨酸的粉末形式呈现。用于口服。

考虑到患者的重量,考虑到剂量,将在家中分配足够的L丝氨酸。

研究臂ICMJE实验:L塞林治疗
所有患者将在12个月内接受相同的L塞林剂量治疗。 ARM:实验:前两周的L塞林250 mg / kg /天。从第3周到​​52,500 mg / kg /天。 l塞林口服,每天分为三剂。
干预:饮食补充剂:L塞林
出版物 *不提供

*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符(NCT编号)确定的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE招募
估计注册ICMJE
(提交:2020年11月20日)
20
原始估计注册ICMJE与电流相同
估计的研究完成日期ICMJE 2022年5月31日
估计初级完成日期2021年8月31日(主要结果度量的最终数据收集日期)
资格标准ICMJE

纳入标准:

  • 诊断与遗传笑变异致病性或可能致病性相关的脑病,导致功能丧失
  • 父母/法律代表给予书面知情同意书以参加审判;患者同意(如果在调查人员的身上有足够的理解)
  • 患者和护理人员愿意并且有能力(在调查人员的意见中)遵守所有试验要求(包括在整个审判过程中由同一护理人员完成所有护理人员评估)。

排除标准:

  • 诊断脑病,缺乏遗传笑变异的致病性或可能的致病性。
  • 目前在筛选L塞林补充之前的30天内使用或已使用
  • 患者以前已被随机分为该试验
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女:全部
年龄ICMJE 2年至18岁(儿童,成人)
接受健康的志愿者ICMJE
联系ICMJE
联系人:AngelsGarcíaCazorla,医学博士,博士0034 93 280 40 00 agarcia@sjdhospitalbarcelona.org
联系人:纳塔利亚·朱利亚·帕拉西奥斯(MD) 0034 93 280 40 00 njulia@sjdhospitalbarcelona.org
列出的位置国家ICMJE西班牙
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04646447
其他研究ID编号ICMJE PIC-29-20
有数据监测委员会不提供
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物:
研究美国FDA调节的设备产品:
从美国生产并出口的产品:是的
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD:是的
支持材料:研究方案
支持材料:临床研究报告(CSR)
责任方FundacióSantojoandeDéu
研究赞助商ICMJE FundacióSantojoandeDéu
合作者ICMJE桑特·琼·德·杜医院
研究人员ICMJE不提供
PRS帐户FundacióSantojoandeDéu
验证日期2020年11月

国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素