• EPISTAXIS严重程度评分的变化（ESS）[时间范围：基线，几周； 12,18,24,30,36,42,48,60,66,72,78,84,96]
  Epitpistis的严重程度评分是用于计算HHT相关鼻子出血严重程度的六项调查表。在过去三个月内，每个问题都与受试者的典型症状有关。前三个问题与频率，持续时间和强度有关。是否寻求医疗护理的问题。其余两个问题与贫血的存在以及由于鼻子流血引起的输血的需求有关。由此产生的脑力严重程度得分在之间有所不同；无0-1，轻度出血> 1-4，中度出血> 4-7和> 7-10，用于严重出血。在整个研究的96周内，在每次诊所访问中，将向参与者施加ESS问卷。
• 慢性出血的变化[时间范围：基线，几周； 12,18,24,30,36,42,48,60,66,72,78,84,96]
  将采用血液样本来测量慢性出血作为安全措施的变化。样品将在研究产品之前获得基线值。随后将在研究产品期间每六周进行一次测量以进行比较分析
• 测量血管畸形回归的微观成像[时间范围：第12周，第36周，第60周，第84周]
  链球菌将使用已建立的医学成像技术斑点方差光学相干断层扫描（SVOCT）进行微图像。微成像将用于静脉测量和尾酶的结构图像。
• 使用毛细血管扩张组织样品来研究他克莫司的作用机理[时间范围：第36周，第84周]
  在研究期间，将在两个时间点进行一次皮肤毛细血管扩张的打孔活检。活检组织样品将在每6个月的主动比较器处理结束时进行。该组织将进行分析和染色，以进行炎症，血管生成和BMP9-Alk1- eNdoglin-SMAD1/5/9途径标记（VEGF，MMP-9，Cox-9，Cox-2，Endoglin，ALK1，ALK1），然后用他舒适的心动limususususus
• 生物标志物的变化[时间范围：周：12、24、36、48、60、72、84、96]
  为了理解他克莫司对血管畸形和HHT血肿的作用的机制，将在用克莫司治疗前后血清/血浆样本在克莫司治疗之前和之后，以测量炎症，血管生成和BMP9-Alk1- adeglin-smad1-endoglin-smad1/5/9途径（ VEGF，MMP-9，血小板传播2，ESR，CRP，内皮素）

目的是研究用拟议的“ HHT临床试验方案”评估低剂量他克莫司作为HHT的治疗方法。稀有疾病在临床试验设计中提出了许多挑战，包括招聘挑战，相关的功率限制以及对结果测量的了解更少。考虑到这些局限性，以及HHT患者的脑力学措施的巨大差异，分频器设计，每个受试者都接受了研究药物和安慰剂，因此选择了自己的控制，包括随机和盲目化，包括随机化和盲目性化，限制衡量这一主观结果的偏见。

鉴于其抗血管生成和抗炎特性以及对动静脉畸形（AVM）模型的引人注目的影响，这项研究将研究他克莫司。具体而言，他克莫司已被证明反对鉴定的促血管生成标记的基因表达上调，从而导致抗血管生成作用。有两种机制。首先，最近的证据表明他克莫司在转录水平上是一种有效的ALK1信号传导。考虑到HHT通过Hallmark ACVRL1和ENG基因丢失了ALK1途径信号传导，这一点尤其重要。与其对ALK1途径的影响无关，他克莫司已被证明是VGEF信号传导的有效抑制剂。

如前所述，HHT中的BMP9-Alk1-Endoglin-SMAD1/5/9途径是治疗HHT出血并退回血管畸形的新颖途径。鉴于ALK1途径的上游灭活，通过该途径的治疗潜力取决于SMAD1/5/8激活和信号传导，与相应的ALK1受体的功能状态无关。为此，他克莫司已被证明可以激活HHT患者衍生细胞中的Smad1/5/8信号传导，从而证实了其在HHT中的治疗潜力。

他克莫司还通过抑制促炎细胞因子，特别是IL2，具有抗炎作用，这与细胞毒性T细胞增殖和激活有关。最后，最近的证据还表明，通过他克莫司给药减少了小鼠模型中血管病理的降低。克莫司也具有长期使用的可靠安全记录，鉴于其在移植医学方面的悠久历史，并且可以口服治疗，从而使患者更容易接受。除了在实验室研究中有希望的影响外，加拿大案例研究还报告了血管增生的消退和粘膜出血减少，可能在高输出心脏衰竭和肝AVM发育后接受肝移植的可能的HHT患者。最近在患有HHT的个体中口服低剂量 - 他克莫司治疗的案例报告发现他克莫司可显着改善上脑。基于迄今为止的证据，研究人员假设口服低剂量他克莫司将通过抗血管生成和/或抗炎机制减少HHT受试者中的鼻出血，这两种机制都与HHT有关。

这是一项双盲随机安慰剂对照试验（n = 30）的口服低剂量他克莫司（0.025mg/kg/day，并调整以维持HHT受试者的血液水平2-5ng/ml 6个月）中度重度复发性鼻出血。药物剂量和安全监测将专门针对所研究的代理。主要结果将减少每周出血分钟。另外，将从某些受试者中获得血管畸形组织（皮肤）（皮肤），并在某些受试者的诊断后产物获得，并染色用于炎症，血管生成和BMP9-Alk1-1- eNdoglin-smad1/5/9途径。此外，如先前所述，将使用斑点方差光学相干断层扫描（SVOCT）（SVOCT）成像，体内非侵入性微观血管造影，以测量病变结构，血管体积和血管密度，如前所述。组织和成像可以提供对解释临床变化的生理机制的重要见解。如果研究的药物有效减少鼻腔出血，则对HHT患者具有重要的临床意义。

• 遗传性出血性毛细血管扩张
• 鼻鼻涕流鼻血

• 药物：他克莫司胶囊（低剂量）
  低剂量他克莫司将进行6个月，然后进行6个月的洗涤期
• 药物：安慰剂
  安慰剂将进行6个月，然后进行6个月的冲洗期

• 主动比较器：他克莫司立即释放胶囊
  受试者将接受6个月的口服低剂量他克莫司胶胶囊的治疗，每天两次开始剂量为0.025 mg/kg/kg/day，以维持2-5NG/ml的药物血液水平
  干预：药物：他克莫司胶囊（低剂量）
• 安慰剂比较器：安慰剂
  受试者将被给予安慰剂口腔胶囊，每天两次服用6个月。
  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

1. 年龄> 18岁
2. HHT的临床HHT诊断或个人遗传诊断
3. 每周至少15分钟的脑力（过去一个月平均）
4. 至少可用于微成像的毛细血管扩张（皮肤或粘膜）。
5. 能够给予书面知情同意，包括遵守研究要求。

排除标准：

1. 对研究药物或相关药物的过敏/不耐受
2. 不稳定的医疗疾病
3. 急性感染
4. 肌酐> ULN（正常的上限）
5. 肝转氨酶（AST或ALT）> = 2x ULN
6. 怀孕或母乳喂养或计划在研究期间怀孕的女性参与者
7. 生育潜力的妇女没有有效的避孕。繁殖潜力的男性参与者，其女性伴侣具有生育潜力，并且不打算使用高效的避孕方法
8. BHCG级<6 IUL（如果6-24 IU/L，请重新测试）
9. 研究药物的特定障碍（在产品专着中详细说明）
10. 异常心电图，其中QTC> 480msec

• EPISTAXIS严重程度评分的变化（ESS）[时间范围：基线，几周； 12,18,24,30,36,42,48,60,66,72,78,84,96]
  Epitpistis的严重程度评分是用于计算HHT相关鼻子出血严重程度的六项调查表。在过去三个月内，每个问题都与受试者的典型症状有关。前三个问题与频率，持续时间和强度有关。是否寻求医疗护理的问题。其余两个问题与贫血的存在以及由于鼻子流血引起的输血的需求有关。由此产生的脑力严重程度得分在之间有所不同；无0-1，轻度出血> 1-4，中度出血> 4-7和> 7-10，用于严重出血。在整个研究的96周内，在每次诊所访问中，将向参与者施加ESS问卷。
• 慢性出血的变化[时间范围：基线，几周； 12,18,24,30,36,42,48,60,66,72,78,84,96]
  将采用血液样本来测量慢性出血作为安全措施的变化。样品将在研究产品之前获得基线值。随后将在研究产品期间每六周进行一次测量以进行比较分析
• 测量血管畸形回归的微观成像[时间范围：第12周，第36周，第60周，第84周]
  链球菌将使用已建立的医学成像技术斑点方差光学相干断层扫描（SVOCT）进行微图像。微成像将用于静脉测量和尾酶的结构图像。
• 使用毛细血管扩张组织样品来研究他克莫司的作用机理[时间范围：第36周，第84周]
  在研究期间，将在两个时间点进行一次皮肤毛细血管扩张的打孔活检。活检组织样品将在每6个月的主动比较器处理结束时进行。该组织将进行分析和染色，以进行炎症，血管生成和BMP9-Alk1- eNdoglin-SMAD1/5/9途径标记（VEGF，MMP-9，Cox-9，Cox-2，Endoglin，ALK1，ALK1），然后用他舒适的心动limususususus
• 生物标志物的变化[时间范围：周：12、24、36、48、60、72、84、96]
  为了理解他克莫司对血管畸形和HHT血肿的作用的机制，将在用克莫司治疗前后血清/血浆样本在克莫司治疗之前和之后，以测量炎症，血管生成和BMP9-Alk1- adeglin-smad1-endoglin-smad1/5/9途径（ VEGF，MMP-9，血小板传播2，ESR，CRP，内皮素）

目的是研究用拟议的“ HHT临床试验方案”评估低剂量他克莫司作为HHT的治疗方法。稀有疾病在临床试验设计中提出了许多挑战，包括招聘挑战，相关的功率限制以及对结果测量的了解更少。考虑到这些局限性，以及HHT患者的脑力学措施的巨大差异，分频器设计，每个受试者都接受了研究药物和安慰剂，因此选择了自己的控制，包括随机和盲目化，包括随机化和盲目性化，限制衡量这一主观结果的偏见。

鉴于其抗血管生成和抗炎特性以及对动静脉畸形（AVM）模型的引人注目的影响，这项研究将研究他克莫司。具体而言，他克莫司已被证明反对鉴定的促血管生成标记的基因表达上调，从而导致抗血管生成作用。有两种机制。首先，最近的证据表明他克莫司在转录水平上是一种有效的ALK1信号传导。考虑到HHT通过Hallmark ACVRL1和ENG基因丢失了ALK1途径信号传导，这一点尤其重要。与其对ALK1途径的影响无关，他克莫司已被证明是VGEF信号传导的有效抑制剂。

如前所述，HHT中的BMP9-Alk1-Endoglin-SMAD1/5/9途径是治疗HHT出血并退回血管畸形的新颖途径。鉴于ALK1途径的上游灭活，通过该途径的治疗潜力取决于SMAD1/5/8激活和信号传导，与相应的ALK1受体的功能状态无关。为此，他克莫司已被证明可以激活HHT患者衍生细胞中的Smad1/5/8信号传导，从而证实了其在HHT中的治疗潜力。

他克莫司还通过抑制促炎细胞因子，特别是IL2，具有抗炎作用，这与细胞毒性T细胞增殖和激活有关。最后，最近的证据还表明，通过他克莫司给药减少了小鼠模型中血管病理的降低。克莫司也具有长期使用的可靠安全记录，鉴于其在移植医学方面的悠久历史，并且可以口服治疗，从而使患者更容易接受。除了在实验室研究中有希望的影响外，加拿大案例研究还报告了血管增生的消退和粘膜出血减少，可能在高输出心脏衰竭和肝AVM发育后接受肝移植的可能的HHT患者。最近在患有HHT的个体中口服低剂量 - 他克莫司治疗的案例报告发现他克莫司可显着改善上脑。基于迄今为止的证据，研究人员假设口服低剂量他克莫司将通过抗血管生成和/或抗炎机制减少HHT受试者中的鼻出血，这两种机制都与HHT有关。

这是一项双盲随机安慰剂对照试验（n = 30）的口服低剂量他克莫司（0.025mg/kg/day，并调整以维持HHT受试者的血液水平2-5ng/ml 6个月）中度重度复发性鼻出血。药物剂量和安全监测将专门针对所研究的代理。主要结果将减少每周出血分钟。另外，将从某些受试者中获得血管畸形组织（皮肤）（皮肤），并在某些受试者的诊断后产物获得，并染色用于炎症，血管生成和BMP9-Alk1-1- eNdoglin-smad1/5/9途径。此外，如先前所述，将使用斑点方差光学相干断层扫描（SVOCT）（SVOCT）成像，体内非侵入性微观血管造影，以测量病变结构，血管体积和血管密度，如前所述。组织和成像可以提供对解释临床变化的生理机制的重要见解。如果研究的药物有效减少鼻腔出血，则对HHT患者具有重要的临床意义。

• 遗传性出血性毛细血管扩张
• 鼻鼻涕流鼻血

• 药物：他克莫司胶囊（低剂量）
  低剂量他克莫司将进行6个月，然后进行6个月的洗涤期
• 药物：安慰剂
  安慰剂将进行6个月，然后进行6个月的冲洗期

• 主动比较器：他克莫司立即释放胶囊
  受试者将接受6个月的口服低剂量他克莫司胶胶囊的治疗，每天两次开始剂量为0.025 mg/kg/kg/day，以维持2-5NG/ml的药物血液水平
  干预：药物：他克莫司胶囊（低剂量）
• 安慰剂比较器：安慰剂
  受试者将被给予安慰剂口腔胶囊，每天两次服用6个月。
  干预：药物：安慰剂

纳入标准：

1. 年龄> 18岁
2. HHT的临床HHT诊断或个人遗传诊断
3. 每周至少15分钟的脑力（过去一个月平均）
4. 至少可用于微成像的毛细血管扩张（皮肤或粘膜）。
5. 能够给予书面知情同意，包括遵守研究要求。

排除标准：

1. 对研究药物或相关药物的过敏/不耐受
2. 不稳定的医疗疾病
3. 急性感染
4. 肌酐> ULN（正常的上限）
5. 肝转氨酶（AST或ALT）> = 2x ULN
6. 怀孕或母乳喂养或计划在研究期间怀孕的女性参与者
7. 生育潜力的妇女没有有效的避孕。繁殖潜力的男性参与者，其女性伴侣具有生育潜力，并且不打算使用高效的避孕方法
8. BHCG级<6 IUL（如果6-24 IU/L，请重新测试）
9. 研究药物的特定障碍（在产品专着中详细说明）
10. 异常心电图，其中QTC> 480msec