• 比较分子变化的幅度（基因上调或下调）与临床变化（肿胀关节计数的改善或恶化）之间的比较。 [时间范围：24周]
  将评估关节肿胀（0至66）。得分降低对应于改善（缓解或低疾病活动），并增加了临床状况恶化（高疾病活动）的价值。关节计数的值将与基因表达曲线中上调或下调的大小进行比较。
• 分子变化（基因上调或下调）与灰度超声（GSU）的成像变化之间的比较。 [时间范围：24周]
  滑膜炎（滑膜中的炎症）在灰度（GS）（0至3）中对我们进行了评分。 0对应于缺乏炎症，3至高炎症。美国在GS中的变化将与基因表达谱的上调或下调的大小进行比较。
• 比较分子变化（基因上调或下调）与功率多普勒超声（PDU）的成像变化之间的比较。 [时间范围：24周]
  滑膜炎（滑膜中的炎症）由我们用功率多普勒（PD）（0至3）评分。 0对应于缺乏炎症，3至高炎症。美国在PD中的变化将与基因表达谱的上调或下调的大小进行比较。

1. 简介1.1背景牛皮癣和银屑病关节炎牛皮癣是一种慢性复发性的免疫学介导的皮肤疾病，表现为红鳞状斑块，影响了大约1-3％的人口。（参考文献1-3）。十至20％的牛皮癣患者可能会出现一种关节炎，这会以对称或不对称的方式影响小关节或大关节（参考文献4）。牛皮癣关节炎（PSA）是多风湿关节炎后第二常见的炎症性关节炎，占早期关节炎诊所的患者的10％至15％（参考文献5）。

   PSA是一种影响0.3至1％人口的异质疾病（参考文献6），如果这种情况未得到充分治疗，则最近的证据表现出明显的残疾。大约15-35％的功能能力有明显的局限性。此外，与普通人群相比，PSA患者的死亡率风险增加。在男性和女性PSA患者中分别观察到59％和65％的死亡率（参考文献7）。

   不同的全身治疗方法，例如磺胺嘧啶，闪氟胺，甲氨蝶呤和生物制剂，被广泛用于治疗PSA（参考文献8），但并非所有患者都对这些治疗做出反应或忍受。此外，并非所有PSA的表现（例如关节，腺炎，头皮，肠炎或指甲）的反应可能同样好。

   APREMILAST作用和适应症Otezla（Apremilast）是一种创新的口服小分子抑制剂（PDE）4，可在细胞内调节促和抗炎介质网络（参考文献9,10）。 PDE4是一种环状腺苷单磷酸（CAMP）特异性PDE，是炎性细胞中的主要PDE。 PDE4的抑制升高了细胞内cAMP水平，这反过来降低了调节炎症反应，通过调节肿瘤坏死因子Alpha（TNF-α），白介素（IL）-23，IL-17和其他促炎细胞因子的表达。 cAMP的升高还增加了抗炎细胞因子。这些促和抗炎介质与牛皮癣和PSA有关。 PSA中上调的促炎性介质包括细胞因子TNF-α，IL-1，IL-6和IL-8，以及趋化因子单核细胞趋化蛋白-1和巨噬细胞炎症蛋白-1β（参考9，参考9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref。 11-13,17）。

   基于这些作用，已开发出用于治疗各种免疫介导的炎症状况（如牛皮癣和PSA）的治疗，并且正在对Behçet疾病进行研究。多种适应症中，总共有4089名患者接触过Apremilast，其中包括PSA 3期临床计划中的1,945例患者（Palace Program）（参考文献14）和1,184例牛皮癣III期临床计划（ESENEEM计划）的患者（Ref。 15,16）。

   Otezla于2015年1月在欧洲批准，用于单独或与修饰抗疾病药物的疾病（DMARDS）的疾病治疗，在反应不足或对先前DMARD治疗不宽容的成年患者中（参考）（参考。 17）。同时，在成年患者（≥18岁）中，Otezla被批准用于治疗中度至严重的慢性斑块牛皮癣，他们未能反应或禁忌症或对其他全身治疗不宽容，包括环孢素，甲氨蝶呤，甲氨蝶呤，或牛皮岩和紫外线 - 光。建议的剂量为5天后的初始上吐力后每天两次30毫克。 Otezla是口服的，不考虑餐食。

   在3个多中心，随机的，双盲的，安慰剂对照试验（Palace）中，已经证明了Apremilast在活性PSA患者治疗中的疗效和安全性数据功效和安全性的摘要（Palace） 1、2和3）（参考文献6,13,14,17）。这些试验的结果表明，与有或没有伴随的DMARD的安慰剂相比，Apremilast治疗有或没有伴随的DMARDS，导致PSA的体征和症状更大，在患有这些预及的症状的患者中，PSA的体征和症状更具体地改善了脑炎和肠炎的症状，这些改进得到了维持。在接受Apremilast的临床试验中，大多数最常见的不良反应发生在治疗的前2周内，并倾向于随着时间的推移而持续进行给药。每天两次用Otezla 30毫克治疗后，最常观察到的不良反应导致中断，是恶心，腹泻和头痛。最近，已经发布了有关自杀念头和抑郁症的报告，促使对风险的更严格评估：福利比和监测（参考文献18）。

   1.2研究原理银屑病关节炎是一种慢性炎症性疾病，导致功能受损和生活质量降低。幸运的是，改善有关疾病机制的知识已促进了该疾病有效靶向疗法的快速发展（参考文献19）。

   我们的实验室在评估关节炎患者滑膜活检的转录组模式方面获得了国际认可。我们的工作不仅导致了早期类风湿关节炎患者（RA）患者（参考文献20,21）的滑膜组织中疾病特异性分子模式的鉴定，并开发了诊断试剂盒（Rheumakit®），还可以转向鉴定疾病严重程度的滑膜标记和早期RA疗法反应不良（参考文献22）。此外，使用在治疗开始前和3个月后前瞻性地收集的纵向滑膜活检样品，我们能够鉴定出RA中几种疗法的滑膜分子靶标：甲氨蝶呤，Tocilizumab，adalimumab和Rituximab（Ref.23---23----23-----23----- 26）。虽然TNF阻滞降低了参与RA滑膜炎细胞增殖的基因的表达，但其他药物在RA滑膜下诱导了非常相似的分子变化，其特征是IL6依赖性T细胞激活的降低（参考文献26）。

   在本项目中，我们希望比较靶向治疗前后的银屑病关节炎患者滑膜炎中向上或下调的全球分子谱。该项目利用了我们在滑膜活检的分子分析领域的丰富经验，并评估对生物学剂的反应（参考文献20-26）。

2. 研究问题和目标2.1研究问题我们打算评估Apremilast（Otezla®）在开始治疗前和24周之前获得的dmard-ne to-Naïve和生物学患者的滑膜活检的全球转录组作用。

鉴定阿普美氏疗法在银屑病关节炎中的滑膜作用将不仅是了解药物在炎症部位的作用模式的一步，而且还可以鉴定出与良好反应治疗相关的分子模式。与其他生物标志物研究相比，我们方法的主要优点是我们使用滑膜材料，而不是外周血，这是药物的细胞靶标的更偏远的位置。

2.2学习目标

评估Apremilast在DMARD（CS和B）幼稚PSA患者滑膜活检中的全球转录组作用的主要目标，在Apremilast治疗之前和24周后获得。

次要目标将Apremilast疗法与临床和超声反应的分子作用相关联，并特别注意关节。

通过使用ACR20/50/70响应标准，在W24处评估临床反应。

通过将基线时的分子信号与在第24周观察到的临床反应相关联，通过将分子信号与PSA中对Apremilast的反应相关的候选滑膜标记/途径。

2.3研究持续时间研究持续时间为36个月。筛查阶段：最多4周主动治疗：24周随访期：4周

• 筛查期将开始：2020年10月
• 估计的第一名患者纳入（FPI）：2020年11月
• 估计的最后一个患者纳入（LPI）：2022年1月
• 估计上次患者上次访问（LPLV）：2022年8月
• 出版摘要：2022年9月
• 最终报告：2022年12月

• FerrándizC，Bordas X，García-Patos V，Puig S，Pujol R，SmandíaA。牛皮癣在西班牙的患病率（Epiderma Project：I阶段）。 J Eur Acad Dermatol Venereol。 2001年1月； 15（1）：20-3。
• Augustin M，Reich K，Glaeske G，Schaefer I，Radtke M.牛皮癣的合并症和与年龄有关的患病率：德国健康保险数据的分析。 Acta Derm Venereol。 2010年3月; 90（2）：147-51。 doi：10.2340/00015555-0770。
• Rodgers M，Epstein D，Bojke L，Yang H，Craig D，Fonseca T，Myers L，Bruce I，Chalmers R，Bujkiewicz S，Lai M，Cooper N，Cooper N，Abrams K，Spiegelhalter D，Sutton A，Sutton A，Sutpher A，Sculpher M，Woolacott N，Woolacott N，Woolacott N，Woolacott N 。健康技术评估。 2011年2月; 15（10）：I-XXI，1-329。 doi：10.3310/hta15100。审查。
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纳入标准：

符合以下所有标准的患者可以注册：

• 患者必须能够理解和沟通研究人员并遵守研究的要求，并且必须在进行任何研究评估之前给予书面，签名和过时的知情同意书。
• 至少18岁的男性或非孕妇，非胸腔女性患者。
• 根据CASPAR标准诊断为主动PSA
• 天真的csdmard和bdmard，
• 在筛查或基线时（尽管NSAID疗法）至少有1个肿胀的关节，具有在W0上进行滑膜活检的能力。
• 如果在研究之前开始，则允许口服类固醇（泼尼松龙的10 mg/天），NSAID或止痛药，并且至少在基线前4周保持稳定剂量。
• 允许的伴随药物将在第24周之前保持稳定。
• 至少一个关节（小或大）到活检以获取滑膜组织。小关节必须在灰度得分/功率多普勒上获得美国得分> 2。

排除标准：

符合以下排除标准中至少一个的患者将被排除：

• 针连关节镜检查的禁忌症。
• 对Apremilast过敏或其赋形剂之一的患者
• 先前的CSDMARD或BDMARD疗法，
• 怀孕，母乳喂养或计划在药物管理局24周怀孕的妇女，
• 不使用足够避孕方法的非绝经妇女，
• 病情/伴随疾病的患者使其对主要终点不可评估
• 不可能满足特定协议要求（例如血液采样）
• 患者是研究者或任何子评论者，研究助理，药剂师，研究协调员，其他人员或其亲戚直接参与协议的行为
• 不合作或任何可能使患者可能不符合研究程序的状况
• 基线前4周内，任何关节内注射（例如皮质类固醇）进行的任何治疗。
• 基线前4周内的4周内，任何肌内皮质类固醇注射。
• 活性结核病史（TB）。

• 比较分子变化的幅度（基因上调或下调）与临床变化（肿胀关节计数的改善或恶化）之间的比较。 [时间范围：24周]
  将评估关节肿胀（0至66）。得分降低对应于改善（缓解或低疾病活动），并增加了临床状况恶化（高疾病活动）的价值。关节计数的值将与基因表达曲线中上调或下调的大小进行比较。
• 分子变化（基因上调或下调）与灰度超声（GSU）的成像变化之间的比较。 [时间范围：24周]
  滑膜炎（滑膜中的炎症）在灰度（GS）（0至3）中对我们进行了评分。 0对应于缺乏炎症，3至高炎症。美国在GS中的变化将与基因表达谱的上调或下调的大小进行比较。
• 比较分子变化（基因上调或下调）与功率多普勒超声（PDU）的成像变化之间的比较。 [时间范围：24周]
  滑膜炎（滑膜中的炎症）由我们用功率多普勒（PD）（0至3）评分。 0对应于缺乏炎症，3至高炎症。美国在PD中的变化将与基因表达谱的上调或下调的大小进行比较。

1. 简介1.1背景牛皮癣和银屑病关节炎' target='_blank'>关节炎牛皮癣是一种慢性复发性的免疫学介导的皮肤疾病，表现为红鳞状斑块，影响了大约1-3％的人口。（参考文献1-3）。十至20％的牛皮癣患者可能会出现一种关节炎' target='_blank'>关节炎，这会以对称或不对称的方式影响小关节或大关节（参考文献4）。牛皮癣关节炎' target='_blank'>关节炎（PSA）是多风湿关节炎' target='_blank'>关节炎后第二常见的炎症性关节炎' target='_blank'>关节炎，占早期关节炎' target='_blank'>关节炎诊所的患者的10％至15％（参考文献5）。

   PSA是一种影响0.3至1％人口的异质疾病（参考文献6），如果这种情况未得到充分治疗，则最近的证据表现出明显的残疾。大约15-35％的功能能力有明显的局限性。此外，与普通人群相比，PSA患者的死亡率风险增加。在男性和女性PSA患者中分别观察到59％和65％的死亡率（参考文献7）。

   不同的全身治疗方法，例如磺胺嘧啶，闪氟胺，甲氨蝶呤和生物制剂，被广泛用于治疗PSA（参考文献8），但并非所有患者都对这些治疗做出反应或忍受。此外，并非所有PSA的表现（例如关节，腺炎，头皮，肠炎或指甲）的反应可能同样好。

   APREMILAST作用和适应症Otezla（Apremilast）是一种创新的口服小分子抑制剂（PDE）4，可在细胞内调节促和抗炎介质网络（参考文献9,10）。 PDE4是一种环状腺苷单磷酸（CAMP）特异性PDE，是炎性细胞中的主要PDE。 PDE4的抑制升高了细胞内cAMP水平，这反过来降低了调节炎症反应，通过调节肿瘤坏死因子Alpha（TNF-α），白介素（IL）-23，IL-17和其他促炎细胞因子的表达。 cAMP的升高还增加了抗炎细胞因子。这些促和抗炎介质与牛皮癣和PSA有关。 PSA中上调的促炎性介质包括细胞因子TNF-α，IL-1，IL-6和IL-8，以及趋化因子单核细胞趋化蛋白-1和巨噬细胞炎症蛋白-1β（参考9，参考9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref.9，Ref。 11-13,17）。

   基于这些作用，已开发出用于治疗各种免疫介导的炎症状况（如牛皮癣和PSA）的治疗，并且正在对Behçet疾病进行研究。多种适应症中，总共有4089名患者接触过Apremilast，其中包括PSA 3期临床计划中的1,945例患者（Palace Program）（参考文献14）和1,184例牛皮癣III期临床计划（ESENEEM计划）的患者（Ref。 15,16）。

   Otezla于2015年1月在欧洲批准，用于单独或与修饰抗疾病药物的疾病（DMARDS）的疾病治疗，在反应不足或对先前DMARD治疗不宽容的成年患者中（参考）（参考。 17）。同时，在成年患者（≥18岁）中，Otezla被批准用于治疗中度至严重的慢性斑块牛皮癣，他们未能反应或禁忌症或对其他全身治疗不宽容，包括环孢素，甲氨蝶呤，甲氨蝶呤，或牛皮岩和紫外线 - 光。建议的剂量为5天后的初始上吐力后每天两次30毫克。 Otezla是口服的，不考虑餐食。

   在3个多中心，随机的，双盲的，安慰剂对照试验（Palace）中，已经证明了Apremilast在活性PSA患者治疗中的疗效和安全性数据功效和安全性的摘要（Palace） 1、2和3）（参考文献6,13,14,17）。这些试验的结果表明，与有或没有伴随的DMARD的安慰剂相比，Apremilast治疗有或没有伴随的DMARDS，导致PSA的体征和症状更大，在患有这些预及的症状的患者中，PSA的体征和症状更具体地改善了脑炎和肠炎的症状，这些改进得到了维持。在接受Apremilast的临床试验中，大多数最常见的不良反应发生在治疗的前2周内，并倾向于随着时间的推移而持续进行给药。每天两次用Otezla 30毫克治疗后，最常观察到的不良反应导致中断，是恶心，腹泻和头痛。最近，已经发布了有关自杀念头和抑郁症的报告，促使对风险的更严格评估：福利比和监测（参考文献18）。

   1.2研究原理银屑病关节炎' target='_blank'>关节炎是一种慢性炎症性疾病，导致功能受损和生活质量降低。幸运的是，改善有关疾病机制的知识已促进了该疾病有效靶向疗法的快速发展（参考文献19）。

   我们的实验室在评估关节炎' target='_blank'>关节炎患者滑膜活检的转录组模式方面获得了国际认可。我们的工作不仅导致了早期类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎患者（RA）患者（参考文献20,21）的滑膜组织中疾病特异性分子模式的鉴定，并开发了诊断试剂盒（Rheumakit®），还可以转向鉴定疾病严重程度的滑膜标记和早期RA疗法反应不良（参考文献22）。此外，使用在治疗开始前和3个月后前瞻性地收集的纵向滑膜活检样品，我们能够鉴定出RA中几种疗法的滑膜分子靶标：甲氨蝶呤，Tocilizumab，adalimumab和Rituximab（Ref.23---23----23-----23----- 26）。虽然TNF阻滞降低了参与RA滑膜炎细胞增殖的基因的表达，但其他药物在RA滑膜下诱导了非常相似的分子变化，其特征是IL6依赖性T细胞激活的降低（参考文献26）。

   在本项目中，我们希望比较靶向治疗前后的银屑病关节炎' target='_blank'>关节炎患者滑膜炎中向上或下调的全球分子谱。该项目利用了我们在滑膜活检的分子分析领域的丰富经验，并评估对生物学剂的反应（参考文献20-26）。

2. 研究问题和目标2.1研究问题我们打算评估Apremilast（Otezla®）在开始治疗前和24周之前获得的dmard-ne to-Naïve和生物学患者的滑膜活检的全球转录组作用。

鉴定阿普美氏疗法在银屑病关节炎' target='_blank'>关节炎中的滑膜作用将不仅是了解药物在炎症部位的作用模式的一步，而且还可以鉴定出与良好反应治疗相关的分子模式。与其他生物标志物研究相比，我们方法的主要优点是我们使用滑膜材料，而不是外周血，这是药物的细胞靶标的更偏远的位置。

2.2学习目标

评估Apremilast在DMARD（CS和B）幼稚PSA患者滑膜活检中的全球转录组作用的主要目标，在Apremilast治疗之前和24周后获得。

次要目标将Apremilast疗法与临床和超声反应的分子作用相关联，并特别注意关节。

通过使用ACR20/50/70响应标准，在W24处评估临床反应。

通过将基线时的分子信号与在第24周观察到的临床反应相关联，通过将分子信号与PSA中对Apremilast的反应相关的候选滑膜标记/途径。

2.3研究持续时间研究持续时间为36个月。筛查阶段：最多4周主动治疗：24周随访期：4周

• 筛查期将开始：2020年10月
• 估计的第一名患者纳入（FPI）：2020年11月
• 估计的最后一个患者纳入（LPI）：2022年1月
• 估计上次患者上次访问（LPLV）：2022年8月
• 出版摘要：2022年9月
• 最终报告：2022年12月

• FerrándizC，Bordas X，García-Patos V，Puig S，Pujol R，SmandíaA。牛皮癣在西班牙的患病率（Epiderma Project：I阶段）。 J Eur Acad Dermatol Venereol。 2001年1月； 15（1）：20-3。
• Augustin M，Reich K，Glaeske G，Schaefer I，Radtke M.牛皮癣的合并症和与年龄有关的患病率：德国健康保险数据的分析。 Acta Derm Venereol。 2010年3月; 90（2）：147-51。 doi：10.2340/00015555-0770。
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纳入标准：

符合以下所有标准的患者可以注册：

• 患者必须能够理解和沟通研究人员并遵守研究的要求，并且必须在进行任何研究评估之前给予书面，签名和过时的知情同意书。
• 至少18岁的男性或非孕妇，非胸腔女性患者。
• 根据CASPAR标准诊断为主动PSA
• 天真的csdmard和bdmard，
• 在筛查或基线时（尽管NSAID疗法）至少有1个肿胀的关节，具有在W0上进行滑膜活检的能力。
• 如果在研究之前开始，则允许口服类固醇（泼尼松龙的10 mg/天），NSAID或止痛药，并且至少在基线前4周保持稳定剂量。
• 允许的伴随药物将在第24周之前保持稳定。
• 至少一个关节（小或大）到活检以获取滑膜组织。小关节必须在灰度得分/功率多普勒上获得美国得分> 2。

排除标准：

符合以下排除标准中至少一个的患者将被排除：

• 针连关节镜检查的禁忌症。
• 对Apremilast过敏或其赋形剂之一的患者
• 先前的CSDMARD或BDMARD疗法，
• 怀孕，母乳喂养或计划在药物管理局24周怀孕的妇女，
• 不使用足够避孕方法的非绝经妇女，
• 病情/伴随疾病的患者使其对主要终点不可评估
• 不可能满足特定协议要求（例如血液采样）
• 患者是研究者或任何子评论者，研究助理，药剂师，研究协调员，其他人员或其亲戚直接参与协议的行为
• 不合作或任何可能使患者可能不符合研究程序的状况
• 基线前4周内，任何关节内注射（例如皮质类固醇）进行的任何治疗。
• 基线前4周内的4周内，任何肌内皮质类固醇注射。
• 活性结核病史（TB）。