• 第二阶段：确定tivozanib恢复的总体反应率，以前接受过一线治疗治疗的胆管癌患者。 [时间范围：基线，治疗后每8周一次]
  治疗开始后每8周一次对患者进行一次反应。 II期临床应答率（CR+PR）将得到确定并报告95％的置信区间。
• 第一阶段：确定安全性并确定tivozanib的建议的II期剂量（RP2D），以前接受过一线化学疗法治疗的胆管癌患者。 [时间范围：每8周（仅第一阶段）]
  不良事件频率和等级列表。将对患者DLT进行计数并报告以确定Tivozanib的安全性和耐受性，并使用标准3+3设计建立建议的II期剂量（RP2D）。

• 评估用Tivozanib治疗的胆管癌患者的总生存期（OS）[时间范围：基线，治疗后每8周一次]
  CT或MRI将用于响应标准。 PFS和OS将使用Kaplan-Meier估计值确定。
• 评估用Tivozanib治疗的胆管癌患者[时间框架：基线，治疗后每8周]评估疾病控制反应[DCR-完整反应[CR] PLUS PARNE REMPART [PR]加稳定疾病[SD]）。
  CT或MRI将用于响应标准。 DCR（CR Plus PR Plus SD）将被确定并报告以及95％的置信区间。在可能的情况下，将报告DCR的持续时间。

背景：

胆管癌（CCA）是胆管的侵袭性癌。患有CCA的人几乎没有治疗选择，生存率差。研究人员想看看新药是否可以停止或减缓CCA的增长。

客观的：

找到最安全，最有效的tivozanib来治疗CCA并了解其总体反应率。

合格：

CCA年龄在18岁及以上的成年人无法通过手术去除，并且已经接受了至少一种类型的化学疗法治疗。

设计：

参与者将通过以下内容进行筛选：

• 病史
• 体检
• 评估他们进行日常活动的能力
• 医学评论
• 血液检查，包括甲状腺功能测试
• 尿液检查
• 心电图，检查心脏功能
• 妊娠试验，如果需要
• 肿瘤活检，如果需要
• 计算机断层扫描
• 如果需要的话，磁共振成像

在研究期间，可能会重复一些筛选测试。

将要求参与者参加协议＃13C0176。这将允许将来的研究中使用任何剩余的肿瘤或血液样本。

参与者将每天每周一次或每个周期每天每天每天一次服用tivozanib。每个周期为28天。他们可以服用药物，直到副作用不良，CCA恶化或怀孕。他们每天在家中两次记录血压。他们还将保留每剂tivozanib和任何副作用的药物日记。

参与者将在每个新周期和每8周开始每一个新周期之前进行研究访问。他们还将在NIH治疗结束30天后进行后续访问，或者如果他们无法通过电话，视频通话或其他NIH批准的平台来到NIH。然后，将在6个月和12个月后与他们联系，然后每年一次与他们联系。

背景：

胆管癌（CCA）是一种侵略性的胆道恶性肿瘤，仍然是临床挑战，治疗方案有限，存活率差。与吉西他滨和顺铂的联合化疗是最有效的一线治疗方法，但缓解率仅接近22％，中位无进展生存期为8个月。

核输出蛋白Exportin 7（XPO7）的细胞质积累预示了胆管癌患者的不良预后。使用临床前模型，我们在CCA细胞中建立了XPO7作为致癌驱动器，并确定该生物学是由XPO7和迄今未完全研究的激酶（STE-20）类似激酶（SLK）之间的相互作用驱动的。

XPO7与SLK的细胞质定位和稳定性结合并促进了SLK的稳定，这又激活了致癌的Akt信号传导。通过短发夹RNA靶向SLK表达可消除3D培养物和小鼠模型中的肿瘤形成，并导致对Akt Ser 473磷酸化的强烈抑制，从而确立了SLK为胆管癌的新型善良靶标。

泛血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂tivozanib在我们的体外筛查中也表现出对SLK的活性，降低了Akt磷酸化并消除了CCA肿瘤的生长以及在鼠异种移植模型中的生长。此外，我们使用表达XPO7的胆管癌患者的肝转移来评估了离体肿瘤平台中的Tivozanib，并记录了有效的肿瘤细胞变性和死亡。

由于可靠，针对胆管癌的一线或二线治疗的分子靶向方案仍然难以捉摸，因此这些结果支持评估tivozanib作为胆管癌患者的治疗选择。

目标：

第一阶段：确定并确定Tivozanib的建议的II期剂量（RP2D），以前胆管癌患者先前接受过一线化学疗法治疗。

第二阶段：确定胆管癌患者的Tivozanib的总体缓解率（RECIST）以前接受过一线治疗。

合格：

组织学或细胞学上确认的胆管癌患者不适合切除

先前用第一线化学疗法治疗

年龄> = 18岁

ECOG性能状态<= 1

保留的肝功能

足够的器官和骨髓功能

预期寿命> = 3个月

设计：

开放标签，单中心，非随机I/II期研究

试验将从在I期两剂量级的，患者内剂量的升级和可能的剂量降级阶段的入学开始，以确定安全性和RP2D，然后进行Simon Minimax两阶段II期试验设计以确定功效。

治疗的周期为28天，3周，休假1周（DL-1的患者除外，每隔一天给药）。疗效的治疗评估每2个月（8周）。

应计天花板将设置为30位患者

• 胆管癌
• 胆管肿瘤
• 胆道恶性肿瘤

• 实验：1/ I期
  Tivozanib，每天在0.89 mg（每28天周期的第1-21天给予），患者内升级为每天1.34毫克（每28天周期的1-21天给予），并可能增加剂量每隔一天至0.89毫克（如果需要28天周期，则不中断）确定RP2D
  干预：药物：tivozanib
• 实验：2/ II期
  在I期建立的RP2D的Tivozanib
  干预：药物：tivozanib

• 纳入标准：

  1. NCI病理学实验室在组织学或细胞学上确认的胆管癌患者。可以使用档案肿瘤样品，但是如果档案组织不可用或不足，则需要组织活检。
  2. 患者必须患有胆管癌，不能切除。
  3. 患者必须事先接受第一线化疗的治疗。
  4. 疾病必须通过实体瘤（RECIST）标准1.1的反应评估标准来测量。

  5. 年龄> = 18岁。

     注意：由于目前尚无剂量或不良事件数据在tivozanib在<18岁的受试者中使用，因此将儿童排除在这项研究之外，但可能有资格接受未来的儿科试验。

  6. ECOG性能状态<= 1
  7. 如果患者患有肝病；儿童pugh类A。

  8. 足够的器官和骨髓功能如下所定义：

     • 血红蛋白> = 9.0 g/dl
     • 绝对中性粒细胞> = 1,000/mcl
     • 血小板> = 75,000/mcl
     • 总胆红素<= 2 x正常的机构上限（ULN）
     • ast（sgot）/alt（sgpt）<= 5 x机构ULN
     • 肌酐清除> = = 60 ml/min/1.73 m^2在临床实验室中使用EGRF计算得出
     • 血清白蛋白（g/l）> 35

     • 碱性磷酸酶** <= 2.5 x ULN

       **除非存在骨转移

     • INR <1.7

  9. 筛查生育潜力的女性（WOCBP）时血清或尿液妊娠试验阴性或尿液妊娠试验。

     注意：WOCBP被定义为任何经历过初任，没有成功的手术灭菌或不是绝经后的女性。 WOCBP在筛查过程中必须进行阴性妊娠试验（HCG血液或尿液）。

  10. 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意在研究进入，在研究期间和治疗完成后1个月之前，在研究进入之前使用足够的避孕方法（荷尔蒙或障碍方法；禁欲）。
  11. 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。
  12. 能够和愿意在组织收集方案13C0176上共同入学，“肿瘤，正常组织和来自接受评估或手术切除的患者的标本”。

排除标准：

1. 在服用第一次剂量的研究药物前3周内，化学疗法，小分子或放射治疗。
2. 先前用Tivozanib治疗。
3. 除非与普通的胆管阻塞并用支架进行充分处理，否则总血清胆红素升高> 2x ULN和AST> 3x ULN的升高病史。
4. 过去12个月内肝性脑病的病史或对预防或控制脑病的药物的要求（例如，无乳乳糖，利法西林等。如果用于肝性脑病的目的）。
5. 在服用第一剂量药物之前的4周内，从任何先前的手术程序或主要手术程序中恢复不足。
6. 除了在过去三年内，患有先前恶性疾病的患者，除了皮肤的基底或鳞状细胞癌，原位或甲状腺癌。
7. 除皮肤癌（基底或鳞状细胞癌）或分化甲状腺癌以外，当前有活性的第二个原发性恶性肿瘤。
8. 过敏反应的史或已知或可疑的超敏反应归因于与tivozanib相似的化学或生物学成分的化合物。

9. 不受控制的发生间疾病的患者包括但不限于需要全身治疗的持续或活跃感染（请参阅下面的例外）或精神疾病/社交状况，这些疾病/社交状况将限制遵守研究要求

   • 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒疗法患者，在6个月内无法检测到的病毒载量在6个月内有资格参加该试验。
   • 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须是无法检测的，并且可以进行抑制治疗。
   • 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量无法检测到，则有资格。
10. 严重的心血管疾病，包括：活跃的临床症状性左心室衰竭，不受控制的高血压，心肌梗塞，严重的心绞痛或不稳定的心绞痛，在服用首次剂量的研究药物之前的6个月内，严重心律失常的病史，需要抗心律失常的心律失常。药物。
11. 不受控制的高血压，即> = 180/95的血压（BP）；有药物控制的高血压病史的患者必须处于稳定剂量（至少一个月），并符合所有其他纳入标准。
12. 明显的血液学，胃肠道，血栓栓塞，血管，出血或凝结疾病。
13. 胃肠道出血（例如食管静脉曲张或溃疡出血）在12个月内。 （注意：对于有胃肠道出血史的患者超过12个月，或评估为研究者食管静脉曲张的高风险，需要根据机构标准进行足够的内窥镜治疗。）
14. 临床上有意义的腹水定义为腹水，需要非药物干预（例如，可吞肠术）在首次安排剂量之前的6个月内维持症状控制。 > = 2个月的腹水稳定剂量利尿剂的受试者符合条件。
15. 主门血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（VP4）如成像所记录。 （VP4被定义为门静脉主要树干或主要涉及叶（或两者兼有）对侧的门静脉分支的门血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成。
16. 复杂的胆道阻塞需要胆管支架在多个级别的胆道或外部胆道排水处。
17. 在入学前3个月的前3个月，胆管炎的复发性发作（> 1）。
18. 除低分子量肝素或阿司匹林外，治疗性抗凝或抗血小板治疗。
19. 怀孕或哺乳的妇女。孕妇被排除在这项研究之外，因为根据动物的发现及其作用机理，替伐kanib在给孕妇时会造成胎儿伤害。在动物繁殖研究中，对怀孕大鼠的替伐尼引起了不良发育结果，包括胚胎死亡率。由于在蒂维泽尼治疗的疗养婴儿中有未知但潜在的不良事件风险，因此，如果母亲接受了tivozanib治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。

20. 在开始方案治疗前3周内，通过全身激素治疗进行治疗，除了：

    • 食欲刺激或避孕的荷尔蒙治疗
    • 鼻，眼科，吸入和局部类固醇制剂
    • 肾上腺功能不全的口服替代疗法
    • 低剂量维持类固醇疗法（相当于泼尼松10 mg/天）
    • 激素替代疗法

• 第二阶段：确定tivozanib恢复的总体反应率，以前接受过一线治疗治疗的胆管癌患者。 [时间范围：基线，治疗后每8周一次]
  治疗开始后每8周一次对患者进行一次反应。 II期临床应答率（CR+PR）将得到确定并报告95％的置信区间。
• 第一阶段：确定安全性并确定tivozanib的建议的II期剂量（RP2D），以前接受过一线化学疗法治疗的胆管癌患者。 [时间范围：每8周（仅第一阶段）]
  不良事件频率和等级列表。将对患者DLT进行计数并报告以确定Tivozanib的安全性和耐受性，并使用标准3+3设计建立建议的II期剂量（RP2D）。

• 评估用Tivozanib治疗的胆管癌患者的总生存期（OS）[时间范围：基线，治疗后每8周一次]
  CT或MRI将用于响应标准。 PFS和OS将使用Kaplan-Meier估计值确定。
• 评估用Tivozanib治疗的胆管癌患者[时间框架：基线，治疗后每8周]评估疾病控制反应[DCR-完整反应[CR] PLUS PARNE REMPART [PR]加稳定疾病[SD]）。
  CT或MRI将用于响应标准。 DCR（CR Plus PR Plus SD）将被确定并报告以及95％的置信区间。在可能的情况下，将报告DCR的持续时间。

背景：

胆管癌（CCA）是胆管的侵袭性癌。患有CCA的人几乎没有治疗选择，生存率差。研究人员想看看新药是否可以停止或减缓CCA的增长。

客观的：

找到最安全，最有效的tivozanib来治疗CCA并了解其总体反应率。

合格：

CCA年龄在18岁及以上的成年人无法通过手术去除，并且已经接受了至少一种类型的化学疗法治疗。

设计：

参与者将通过以下内容进行筛选：

• 病史
• 体检
• 评估他们进行日常活动的能力
• 医学评论
• 血液检查，包括甲状腺功能测试
• 尿液检查
• 心电图，检查心脏功能
• 妊娠试验，如果需要
• 肿瘤活检，如果需要
• 计算机断层扫描
• 如果需要的话，磁共振成像

在研究期间，可能会重复一些筛选测试。

将要求参与者参加协议＃13C0176。这将允许将来的研究中使用任何剩余的肿瘤或血液样本。

参与者将每天每周一次或每个周期每天每天每天一次服用tivozanib。每个周期为28天。他们可以服用药物，直到副作用不良，CCA恶化或怀孕。他们每天在家中两次记录血压。他们还将保留每剂tivozanib和任何副作用的药物日记。

参与者将在每个新周期和每8周开始每一个新周期之前进行研究访问。他们还将在NIH治疗结束30天后进行后续访问，或者如果他们无法通过电话，视频通话或其他NIH批准的平台来到NIH。然后，将在6个月和12个月后与他们联系，然后每年一次与他们联系。

背景：

胆管癌（CCA）是一种侵略性的胆道恶性肿瘤，仍然是临床挑战，治疗方案有限，存活率差。与吉西他滨和顺铂的联合化疗是最有效的一线治疗方法，但缓解率仅接近22％，中位无进展生存期为8个月。

核输出蛋白Exportin 7（XPO7）的细胞质积累预示了胆管癌患者的不良预后。使用临床前模型，我们在CCA细胞中建立了XPO7作为致癌驱动器，并确定该生物学是由XPO7和迄今未完全研究的激酶（STE-20）类似激酶（SLK）之间的相互作用驱动的。

XPO7与SLK的细胞质定位和稳定性结合并促进了SLK的稳定，这又激活了致癌的Akt信号传导。通过短发夹RNA靶向SLK表达可消除3D培养物和小鼠模型中的肿瘤形成，并导致对Akt Ser 473磷酸化的强烈抑制，从而确立了SLK为胆管癌的新型善良靶标。

泛血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂tivozanib在我们的体外筛查中也表现出对SLK的活性，降低了Akt磷酸化并消除了CCA肿瘤的生长以及在鼠异种移植模型中的生长。此外，我们使用表达XPO7的胆管癌患者的肝转移来评估了离体肿瘤平台中的Tivozanib，并记录了有效的肿瘤细胞变性和死亡。

由于可靠，针对胆管癌的一线或二线治疗的分子靶向方案仍然难以捉摸，因此这些结果支持评估tivozanib作为胆管癌患者的治疗选择。

目标：

第一阶段：确定并确定Tivozanib的建议的II期剂量（RP2D），以前胆管癌患者先前接受过一线化学疗法治疗。

第二阶段：确定胆管癌患者的Tivozanib的总体缓解率（RECIST）以前接受过一线治疗。

合格：

组织学或细胞学上确认的胆管癌患者不适合切除

先前用第一线化学疗法治疗

年龄> = 18岁

ECOG性能状态<= 1

保留的肝功能

足够的器官和骨髓功能

预期寿命> = 3个月

设计：

开放标签，单中心，非随机I/II期研究

试验将从在I期两剂量级的，患者内剂量的升级和可能的剂量降级阶段的入学开始，以确定安全性和RP2D，然后进行Simon Minimax两阶段II期试验设计以确定功效。

治疗的周期为28天，3周，休假1周（DL-1的患者除外，每隔一天给药）。疗效的治疗评估每2个月（8周）。

应计天花板将设置为30位患者

• 胆管癌
• 胆管肿瘤
• 胆道恶性肿瘤

• 实验：1/ I期
  Tivozanib，每天在0.89 mg（每28天周期的第1-21天给予），患者内升级为每天1.34毫克（每28天周期的1-21天给予），并可能增加剂量每隔一天至0.89毫克（如果需要28天周期，则不中断）确定RP2D
  干预：药物：tivozanib
• 实验：2/ II期
  在I期建立的RP2D的Tivozanib
  干预：药物：tivozanib

• 纳入标准：

  1. NCI病理学实验室在组织学或细胞学上确认的胆管癌患者。可以使用档案肿瘤样品，但是如果档案组织不可用或不足，则需要组织活检。
  2. 患者必须患有胆管癌，不能切除。
  3. 患者必须事先接受第一线化疗的治疗。
  4. 疾病必须通过实体瘤（RECIST）标准1.1的反应评估标准来测量。

  5. 年龄> = 18岁。

     注意：由于目前尚无剂量或不良事件数据在tivozanib在<18岁的受试者中使用，因此将儿童排除在这项研究之外，但可能有资格接受未来的儿科试验。

  6. ECOG性能状态<= 1
  7. 如果患者患有肝病；儿童pugh类A。

  8. 足够的器官和骨髓功能如下所定义：

     • 血红蛋白> = 9.0 g/dl
     • 绝对中性粒细胞> = 1,000/mcl
     • 血小板> = 75,000/mcl
     • 总胆红素<= 2 x正常的机构上限（ULN）
     • ast（sgot）/alt（sgpt）<= 5 x机构ULN
     • 肌酐清除> = = 60 ml/min/1.73 m^2在临床实验室中使用EGRF计算得出
     • 血清白蛋白（g/l）> 35

     • 碱性磷酸酶** <= 2.5 x ULN

       **除非存在骨转移

     • INR <1.7

  9. 筛查生育潜力的女性（WOCBP）时血清或尿液妊娠试验阴性或尿液妊娠试验。

     注意：WOCBP被定义为任何经历过初任，没有成功的手术灭菌或不是绝经后的女性。 WOCBP在筛查过程中必须进行阴性妊娠试验（HCG血液或尿液）。

  10. 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意在研究进入，在研究期间和治疗完成后1个月之前，在研究进入之前使用足够的避孕方法（荷尔蒙或障碍方法；禁欲）。
  11. 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。
  12. 能够和愿意在组织收集方案13C0176上共同入学，“肿瘤，正常组织和来自接受评估或手术切除的患者的标本”。

排除标准：

1. 在服用第一次剂量的研究药物前3周内，化学疗法，小分子或放射治疗。
2. 先前用Tivozanib治疗。
3. 除非与普通的胆管阻塞并用支架进行充分处理，否则总血清胆红素升高> 2x ULN和AST> 3x ULN的升高病史。
4. 过去12个月内肝性脑病的病史或对预防或控制脑病的药物的要求（例如，无乳乳糖，利法西林等。如果用于肝性脑病的目的）。
5. 在服用第一剂量药物之前的4周内，从任何先前的手术程序或主要手术程序中恢复不足。
6. 除了在过去三年内，患有先前恶性疾病的患者，除了皮肤的基底或鳞状细胞癌，原位或甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌。
7. 除皮肤癌（基底或鳞状细胞癌）或分化甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌以外，当前有活性的第二个原发性恶性肿瘤。
8. 过敏反应的史或已知或可疑的超敏反应归因于与tivozanib相似的化学或生物学成分的化合物。

9. 不受控制的发生间疾病的患者包括但不限于需要全身治疗的持续或活跃感染（请参阅下面的例外）或精神疾病/社交状况，这些疾病/社交状况将限制遵守研究要求

   • 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒疗法患者，在6个月内无法检测到的病毒载量在6个月内有资格参加该试验。
   • 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须是无法检测的，并且可以进行抑制治疗。
   • 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在接受治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量无法检测到，则有资格。
10. 严重的心血管疾病，包括：活跃的临床症状性左心室衰竭，不受控制的高血压，心肌梗塞，严重的心绞痛或不稳定的心绞痛，在服用首次剂量的研究药物之前的6个月内，严重心律失常的病史，需要抗心律失常的心律失常。药物。
11. 不受控制的高血压，即> = 180/95的血压（BP）；有药物控制的高血压病史的患者必须处于稳定剂量（至少一个月），并符合所有其他纳入标准。
12. 明显的血液学，胃肠道，血栓栓塞，血管，出血或凝结疾病。
13. 胃肠道出血（例如食管静脉曲张或溃疡出血）在12个月内。 （注意：对于有胃肠道出血史的患者超过12个月，或评估为研究者食管静脉曲张的高风险，需要根据机构标准进行足够的内窥镜治疗。）
14. 临床上有意义的腹水定义为腹水，需要非药物干预（例如，可吞肠术）在首次安排剂量之前的6个月内维持症状控制。 > = 2个月的腹水稳定剂量利尿剂的受试者符合条件。
15. 主门血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（VP4）如成像所记录。 （VP4被定义为门静脉主要树干或主要涉及叶（或两者兼有）对侧的门静脉分支的门血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成。
16. 复杂的胆道阻塞需要胆管支架在多个级别的胆道或外部胆道排水处。
17. 在入学前3个月的前3个月，胆管炎的复发性发作（> 1）。
18. 除低分子量肝素或阿司匹林外，治疗性抗凝或抗血小板治疗。
19. 怀孕或哺乳的妇女。孕妇被排除在这项研究之外，因为根据动物的发现及其作用机理，替伐kanib在给孕妇时会造成胎儿伤害。在动物繁殖研究中，对怀孕大鼠的替伐尼引起了不良发育结果，包括胚胎死亡率。由于在蒂维泽尼治疗的疗养婴儿中有未知但潜在的不良事件风险，因此，如果母亲接受了tivozanib治疗，则应停止母乳喂养。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。

20. 在开始方案治疗前3周内，通过全身激素治疗进行治疗，除了：

    • 食欲刺激或避孕的荷尔蒙治疗
    • 鼻，眼科，吸入和局部类固醇制剂
    • 肾上腺功能不全的口服替代疗法
    • 低剂量维持类固醇疗法（相当于泼尼松10 mg/天）
    • 激素替代疗法