• 最大耐受剂量（I期）[时间范围：最多14天]
• 推荐的2阶段剂量（I期）[时间范围：最多14天]
• 无进展的生存率（II阶段）[时间范围：从随机到进展或死亡的时间首先发生，最多评估2年]
  将提供95％的置信区间。

• 总生存期（OS）[时间范围：随机日期和患者死亡日期之间的时间，评估长达2年]
  将使用对数秩检验分析生存经验中治疗组之间的差异。使用Kaplan-Meier估算值比较武器之间的两年中生存2年的患者比例（即2年OS率）。
• 两年OS [时间范围：2年]
  在完成研究治疗后2年（基于Kaplan-Meier方法）定义为患者生存率。
• 总回应率[时间范围：最多2年]
  通过在研究治疗后通过成像成像的完整或部分响应的速率，根据实体瘤（RECIST）版本（v）1.1的反应评估标准评估。将汇总并在武器之间进行比较。
• 疾病控制率[时间范围：最多2年]
  定义为稳定疾病的速率，通过recist v1.1评估的成像进行完全或部分反应。将汇总并在武器之间进行比较。
• M3814的药代动力学标记[时间范围：最多2年]
  M3814浓度时间数据将在非室内分析并描述性地报告。
• 肿瘤的基因特征[时间范围：最多2年]
  根据整个外显子组测序（WES）和核糖核酸测序（RNASEQ）定义，重点是脱氧核糖核酸（DNA）损伤修复特征。将被描述性地报告。

主要目标：

I.在接受局部晚期胰腺腺癌（LAPC）治疗的患者中，评估M3814（peposertib）的安全性和耐受性。 （I阶段）II。与单独接受次级放射疗法治疗的患者相比，用降压放射疗法与M3814（Peposertib）结合使用的LAPC患者之间的无进展生存期（PFS）的差异。 （第二阶段）

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 （I阶段）II。评估接受低分放疗的患者中M3814（Peposertib）的血浆药代动力学（PK）谱。 （I阶段）III。要比较接受次级放射疗法加上M3814（peposertib）治疗的患者的2年总生存率（OS）与单独使用低分化放射疗法治疗的患者。 （II阶段）IV。通过对接受次级放射疗法的患者成像，比较客观的反应率（ORR），加上M3814（Peposertib）与单独接受降级放射疗法治疗的患者。 （II阶段）V。与单独接受降级放射疗法治疗的患者相比，用降低放射疗法加M3814（Peposertib）治疗的患者的疾病控制率。 （第二阶段）VI。探索基线患者肿瘤组织中的基因特征模式，这可能表明对M3814（peposertib）和放射疗法的组合响应，如在整个外显子组测序和核糖核酸（RNA）测序（SEQ）上所述。 （第二阶段）

探索目标：

I.探索M3814（peposertib）诱导的基因特征的变化以及在分析外周血的无细胞脱氧核糖核酸（DNA）时发现的。 （第二阶段）

大纲：这是M3814的I期，剂量降低研究，然后进行了II期研究。

第一阶段：患者每隔一天（QOD）进行降压辐射疗法，并在2周内接受M3814（PO）的M3814（QD）14天，而没有疾病进展或不可接受的毒性。

第二阶段：患者被随机分为2组中的1。

I组：患者在2周内接受5个QOD的降压放射治疗，并在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下接受M3814 PO QD 14天。

II组：患者在2周内接受5个分数的降压放射疗法，并在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下接受安慰剂PO QD 14天。

完成研究治疗后，患者在30、60和90天后进行随访，然后每3个月每3个月进行2年。

• 局部高级胰腺腺癌
• 局部高级不可切除的胰腺腺癌
• II期胰腺癌AJCC V8
• IIA期胰腺癌AJCC V8
• IIB期胰腺癌AJCC V8
• 第三阶段胰腺癌AJCC V8
• 不可切除的胰腺腺癌

• 辐射：低分辐射疗法
  进行次级放射治疗
  其他名称：

  • 降低放射疗法
  • 降压
  • 辐射，低分
• 药物：peposertib
  给定po
  其他名称：

  • 3-吡啶唑甲醇，α-（2-氯-4-氟-5-（7-（4-苯基烯基）-4-喹唑啉基）苯基）-6-甲氧基 - （Alphas） - （Alphas） -
  • M 3814
  • M-3814
  • M3814
  • MSC 2490484a
  • MSC-2490484A
  • MSC2490484A
  • 尼迪替伯
• 其他：安慰剂管理
  给定po

• 实验：I期（降低放射治疗，M3814）
  I期中的患者在2周内进行了5个QOD的降压放射治疗，并在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下接受M3814 PO QD 14天。
  干预措施：

  • 辐射：低分辐射疗法
  • 药物：peposertib
• 实验：I阶段I组I（低分化辐射疗法M3814）
  II期的患者在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下接受了2周的5个QOD的降压放射治疗，并接受M3814 PO QD 14天。
  干预措施：

  • 辐射：低分辐射疗法
  • 药物：peposertib
• 主动比较器：II期II期（次级放射治疗，安慰剂）
  II期的患者在不存在疾病进展或不可接受的毒性的情况下接受了2周的降级放射治疗，并在2周内接受了14天的安慰剂PO QD。
  干预措施：

  • 辐射：低分辐射疗法
  • 其他：安慰剂管理

纳入标准：

• 患者必须有病理确认的胰腺腺癌
• 按照标准，接受了4-6个月的氟尿嘧啶，伊立曲霉，白细胞蛋白和奥沙利铂（FOLFIRINOX）或吉西他滨/阿布拉辛的诱导化疗，根据护理标准

• 根据国家综合癌症网络（NCCN）指南（版本1.2020）在注册后21天内进行的CT扫描，患者必须患有局部晚期胰腺癌。局部晚期疾病定义为以下任何一个：

  • 用于头部或毫无疑问过程肿瘤：

    • 实体瘤与上肠系膜动脉的接触> 180度
    • 实体瘤与腹腔轴> 180度的接触
    • 实体瘤与> 180度的常见或合适的肝动脉接触或

  • 用于胰腺或尾部肿瘤：

    • 与肠系膜上动脉或乳糜泻的实体瘤接触> 180度
    • 实体瘤与腹腔轴和主动脉受累或
  • 由于肿瘤的受累或遮挡而导致的不结构性上肠静脉或门静脉（可能是由于肿瘤或平淡的血栓引起的）
• 年龄> = 18岁。由于目前没有使用M3814（Peposertib）与<18岁的患者使用低分辐射的使用有关M3814（peposertib）的使用情况的剂量或不良事件数据，因此将儿童排除在这项研究之外，但有资格参加未来的儿科试验
• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
• 白细胞> = 4,000/mcl
• 绝对中性粒细胞计数> =正常的下限（LLN）
• 血红蛋白> = 9 g/dl
• 血小板> = lln
• 总胆红素= <2.0 x正常的机构上限（ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸跨激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（Alt）（血清谷氨酰胺基因氨基氨酸酶[sgpt]）= <3 x制度ULN
• 肌酐= <1.5 x机构Uln
• 肾小球滤过率（GFR）> = 51 ml/min/1.73 m^2
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒治疗患者，可在6个月内进行无法检测到的病毒载量。
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格

• 育种潜力的女性患者必须在接受第一次剂量的研究药物之前的72小时内进行阴性尿液或血清妊娠试验。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。生育潜力和男性患者的女性患者必须愿意在最后剂量研究药物后的12周内在研究过程中使用足够的避孕方法。

  • 注意：如果这是患者通常的生活方式和首选避孕，则禁欲是可以接受的。
• 患有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B级或更高
• 能够理解的能力和愿意签署书面知情同意文件的意愿。具有合法授权代表（LAR）和/或家庭成员的决策能力受损（IDMC）的参与者也将符合资格

排除标准：

• 在研究入学前完成诱导化疗的患者少于2周或超过8周
• 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），尚未从不良事件中恢复过的患者，除了脱发和神经病级= <2
• 接受任何其他研究代理的患者
• 过敏反应的史归因于与M3814相似的化学或生物学组成的化合物（Peposertib）
• 远处转移性疾病的证据
• 用于治疗局部胰腺癌的1系化学疗法以上
• 先前的腹部辐射
• 主动炎症性肠病或结缔组织疾病
• 无法吞咽口服药物或胃肠道疾病限制口服剂的吸收
• 放射模拟所需的过敏反应的过敏反应史。可能会招募轻度反应的患者，但必须在成像之前接受对比过敏的预言

• 无法停止伴随药物或草药补充剂的患者，这些药物是强抑制剂或强诱导剂的细胞色素P450（CYP）同工酶CYP3A4/5和CYP2C19。还排除了具有狭窄治疗指数的CYP3A4/5底物的同时使用。患者可以与研究医生进行会议，以确定是否可以使用替代药物。至少必须在患者接受治疗之前的指定时间段内停用以下药物和草药补充剂类别：

  • CYP3A4/5和CYP2C19的强诱导剂：> = =研究治疗前3周
  • CYP3A4/5和CYP2C19的强抑制剂：> =在研究治疗前1周
  • CYP3A4/5的底物具有狭窄的治疗指数：> =在研究治疗前1天
  • 由于这些代理商的清单正在不断变化，因此定期咨询经常升级的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将就与其他代理人互动的风险进行咨询，以及如果需要开处方新药，或者如果患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
• 无法停止伴随H2阻滞剂或质子泵抑制剂（PPI）的患者。患者可以与研究医生进行会议，以确定是否可以停止使用此类药物。这些必须在研究治疗前5天停止> = = =。患者不需要停止碳酸钙
• 用M3814给药后30天内接受了活疫苗的患者（Peposertib）
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为M3814（Peposertib）是一种DNA-蛋白激酶（PK）抑制剂，具有致病性或流脂型作用的潜力。因为在母亲接受M3814（peposertib）之后的护理婴儿中存在不良但潜在的风险，因此，如果母亲接受M3814（Peposertib）治疗，则应停止母乳喂养
• 筛查后3年内有恶性肿瘤病史的患者。皮肤癌或原位癌的患者将被视为逐案研究