• 抗肿瘤效应[时间范围：3年]
  完全响应/缓解（CR），将通过图像扫描评估非常好的部分响应/缓解（VGPR）
• CAR-T细胞的扩展[时间范围：3年]
  研究人员将监测患者外周血中GD2，PSMA和CD276 CAR-T细胞的扩展以及与抗肿瘤作用的相关性。
• CAR-T输注后的抗肿瘤活性[时间范围：1年]
  将评估淋巴细胞的抗肿瘤活性
• CAR-T输注后的细胞因子分泌曲线[时间范围：1年]
  将评估淋巴细胞的细胞因子分泌特征。
• 患者的生存时间[时间范围：3年]
  用CAR-T细胞治疗的患者的总生存时间

神经母细胞瘤是由神经rest细胞引起的最具侵略性的儿童肿瘤之一。即使经过多模式治疗，近50％的高风险疾病患者的长期生存率也很差。已经开发了针对肿瘤特异性抗原的新型免疫疗法，以满足迫切需求。

灾难性固醇苷（GD2）是一种良好的肿瘤相关抗原，在NB中均匀表达，但在正常组织中受到限制。在过去的几年中，NB中针对GD2的CAR-T疗法取得了令人鼓舞但适度的结果。只有一部分患者获得了可测量的反应。与许多其他实体瘤一样，NB的CAR-T治疗不像血液系统恶性肿瘤那样有效。

在这项研究中，研究人员使用“多重靶向”方法作为克服治疗NB挑战的策略。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在正常前列腺中表达，但在前列腺肿瘤中被上调。但是，PSMA表达不限于前列腺癌。通过免疫组织化学（IHC）染色，研究人员证实PSMA在包括脑肿瘤，神经母细胞瘤和某些淋巴瘤肿瘤组织在内的多种实体瘤中表达。因此，PSMA可能有可能成为NB患者抗原特异性免疫疗法的有希望的靶标。此外，CD276（B7-H3）是一种在包括NB在内的许多实体瘤上高表达的免疫检查点分子。 CD276被认为参与肿瘤逃避，因此其表达与预后不良相关。这些特征使CD276成为免疫疗法的有吸引力的候选者。鉴于患者肿瘤抗原表达的显着差异，研究人员的目的是通过IHC染色检查每个患者肿瘤切片中GD2，PSMA和CD276表达，并结合两个或三个高度表达的4Scar-T疗法靶标。这种个性化和多抗原靶向的方法是克服针对NB的4Scar-T治疗中有限的临床结果的新策略。

这项临床研究的目的是评估组合GD2，PSMA和CD276 4Scar-T细胞疗法对NB的可行性，安全性和功效。该研究的另一个目标是更多地了解多4Scar-T细胞的功能及其在患者中的持久性。

纳入标准：

• 肿瘤患者已接受标准的一线治疗，并被判断为不可切除，转移性，进行性或经常性。
• 将确定肿瘤的GD2，PSMA和CD276抗原的表达状态以获得资格。阳性表达由GD2，PMSA和CD276基于免疫组织化学或流式细胞仪分析的抗体染色结果定义。
• 体重大于或等于10公斤。
• 年龄：≥1岁，入学时≤65岁。
• 预期寿命：至少8周。

• 事先治疗：

  1. 先前治疗方案的数量没有限制。任何先前疗法的3或4级非血液毒性都必须解决2级或更低。
  2. 在收集单核细胞之前，参与者必须至少1周接受造血生长因子。
  3. 自从使用生物学剂，靶向剂，酪氨酸激酶抑制剂或测量非肌抑制剂治疗以来，至少必须已经过去7天已经过去7天。
  4. 自先前的疗法以来，至少需要4周的时间，其中包括单克隆抗体。
  5. 研究进入时进行了至少1周。
• Karnofsky/Jansky得分为60％或更高。
• 心脏功能：左心室射血分数大于或等于40/55％。
• 脉搏大于或等于90％的房间空气。
• 肝功能：定义为正常（ULN），天冬氨酸氨基转移酶（AST）<3x ULN的丙氨酸转氨酶（ALT）<3x上限；血清胆红素和碱性磷酸酶<2x ULN。
• 肾功能：患者的血清肌酐必须小于正常上限的3倍。
• 骨髓功能：白细胞计数≥1000/ul，绝对中性粒细胞计数≥500/ul，绝对淋巴细胞计数≥500/ul，血小板计数≥25,000/ul（未通过输血实现）。
• 只要符合血液学功能标准，患有已知骨髓转移性疾病的患者将有资格进行研究，并且骨髓疾病无法用于血液学毒性。
• 对于所有参加这项研究的患者，他们的父母或法定监护人必须签署知情同意和同意。

排除标准：

• 现有的严重疾病（例如心脏，肺部，肝疾病等）或主要器官功能障碍，除3级血液学毒性外。
• 未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移：已接受治疗的前CNS肿瘤受累的患者符合治疗后至少稳定的6周。
• 先前用其他基因设计的GD2，PSMA和CD276 CART细胞处理。
• 活性HIV，乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV）感染或不受控制的感染。
• 需要全身性皮质类固醇或其他免疫抑制疗法的患者。
• 肿瘤可能引起气道阻塞的证据。
• 无法遵守协议要求。
• 卡车单元的可用性不足。

• 抗肿瘤效应[时间范围：3年]
  完全响应/缓解（CR），将通过图像扫描评估非常好的部分响应/缓解（VGPR）
• CAR-T细胞的扩展[时间范围：3年]
  研究人员将监测患者外周血中GD2，PSMA和CD276 CAR-T细胞的扩展以及与抗肿瘤作用的相关性。
• CAR-T输注后的抗肿瘤活性[时间范围：1年]
  将评估淋巴细胞的抗肿瘤活性
• CAR-T输注后的细胞因子分泌曲线[时间范围：1年]
  将评估淋巴细胞的细胞因子分泌特征。
• 患者的生存时间[时间范围：3年]
  用CAR-T细胞治疗的患者的总生存时间

神经母细胞瘤是由神经rest细胞引起的最具侵略性的儿童肿瘤之一。即使经过多模式治疗，近50％的高风险疾病患者的长期生存率也很差。已经开发了针对肿瘤特异性抗原的新型免疫疗法，以满足迫切需求。

灾难性固醇苷（GD2）是一种良好的肿瘤相关抗原，在NB中均匀表达，但在正常组织中受到限制。在过去的几年中，NB中针对GD2的CAR-T疗法取得了令人鼓舞但适度的结果。只有一部分患者获得了可测量的反应。与许多其他实体瘤一样，NB的CAR-T治疗不像血液系统恶性肿瘤那样有效。

在这项研究中，研究人员使用“多重靶向”方法作为克服治疗NB挑战的策略。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在正常前列腺中表达，但在前列腺肿瘤中被上调。但是，PSMA表达不限于前列腺癌。通过免疫组织化学（IHC）染色，研究人员证实PSMA在包括脑肿瘤，神经母细胞瘤和某些淋巴瘤肿瘤组织在内的多种实体瘤中表达。因此，PSMA可能有可能成为NB患者抗原特异性免疫疗法的有希望的靶标。此外，CD276（B7-H3）是一种在包括NB在内的许多实体瘤上高表达的免疫检查点分子。 CD276被认为参与肿瘤逃避，因此其表达与预后不良相关。这些特征使CD276成为免疫疗法的有吸引力的候选者。鉴于患者肿瘤抗原表达的显着差异，研究人员的目的是通过IHC染色检查每个患者肿瘤切片中GD2，PSMA和CD276表达，并结合两个或三个高度表达的4Scar-T疗法靶标。这种个性化和多抗原靶向的方法是克服针对NB的4Scar-T治疗中有限的临床结果的新策略。

这项临床研究的目的是评估组合GD2，PSMA和CD276 4Scar-T细胞疗法对NB的可行性，安全性和功效。该研究的另一个目标是更多地了解多4Scar-T细胞的功能及其在患者中的持久性。

纳入标准：

• 肿瘤患者已接受标准的一线治疗，并被判断为不可切除，转移性，进行性或经常性。
• 将确定肿瘤的GD2，PSMA和CD276抗原的表达状态以获得资格。阳性表达由GD2，PMSA和CD276基于免疫组织化学或流式细胞仪分析的抗体染色结果定义。
• 体重大于或等于10公斤。
• 年龄：≥1岁，入学时≤65岁。
• 预期寿命：至少8周。

• 事先治疗：

  1. 先前治疗方案的数量没有限制。任何先前疗法的3或4级非血液毒性都必须解决2级或更低。
  2. 在收集单核细胞之前，参与者必须至少1周接受造血生长因子。
  3. 自从使用生物学剂，靶向剂，酪氨酸激酶抑制剂或测量非肌抑制剂治疗以来，至少必须已经过去7天已经过去7天。
  4. 自先前的疗法以来，至少需要4周的时间，其中包括单克隆抗体。
  5. 研究进入时进行了至少1周。
• Karnofsky/Jansky得分为60％或更高。
• 心脏功能：左心室射血分数大于或等于40/55％。
• 脉搏大于或等于90％的房间空气。
• 肝功能：定义为正常（ULN），天冬氨酸氨基转移酶（AST）<3x ULN的丙氨酸转氨酶（ALT）<3x上限；血清胆红素和碱性磷酸酶<2x ULN。
• 肾功能：患者的血清肌酐必须小于正常上限的3倍。
• 骨髓功能：白细胞计数≥1000/ul，绝对中性粒细胞计数≥500/ul，绝对淋巴细胞计数≥500/ul，血小板计数≥25,000/ul（未通过输血实现）。
• 只要符合血液学功能标准，患有已知骨髓转移性疾病的患者将有资格进行研究，并且骨髓疾病无法用于血液学毒性。
• 对于所有参加这项研究的患者，他们的父母或法定监护人必须签署知情同意和同意。

排除标准：

• 现有的严重疾病（例如心脏，肺部，肝疾病等）或主要器官功能障碍，除3级血液学毒性外。
• 未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移：已接受治疗的前CNS肿瘤受累的患者符合治疗后至少稳定的6周。
• 先前用其他基因设计的GD2，PSMA和CD276 CART细胞处理。
• 活性HIV，乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV）感染或不受控制的感染。
• 需要全身性皮质类固醇或其他免疫抑制疗法的患者。
• 肿瘤可能引起气道阻塞的证据。
• 无法遵守协议要求。
• 卡车单元的可用性不足。