• 死亡率[时间范围：随机分28天]
  原油死亡率
• 严重的不良事件[时间范围：随机分28天]
  严重的不良事件
• 中性粒细胞减少热的新发作[时间范围：随机化28天]
  中性粒细胞减少热的新情节
• 发烧的天数[时间范围：28天随机分配]
  发烧的日子
• 骨髓恢复的时间[时间范围：在随机分析后长达三个月发生时，对患者进行监测]
  骨髓恢复的时间
• 下一次化学疗法的时间[时间范围：在随机化后三个月内发生这种情况时，对患者进行监测]
  下一次化疗的时间
• 肠道微生物组的改变[时间范围：随机分组后的第二天]
  通过细菌整体基因组测序在随机分析后28天收集的粪便样品上测量的肠道微生物组组成的改变。

该研究是一项全国性的，多中心，开放标签，随机对照试验。

220名儿童接受中性粒细胞热治疗和中性粒细胞计数低于0.5×10⁹细胞/L的目标人群将在抗生素治疗的前48小时（24个月纳入期）募集超过7天的目标人群。它们将被随机分为1：1如下：

• 实验组：抗生素的停用，尽管嗜中性粒细胞计数低于0.5×10⁹细胞/L，在呼吸膜和临床稳定性48小时后
• 对照组：当中性粒细胞计数等于或高于或高于0.5×10⁹细胞/L时，抗生素中断，儿童是afebrile且在临床上稳定的（在Apyrexia和临床稳定性后最多可达14天）。

主要终点是在治疗开始后28天内未经抗生素治疗的天数。次要终点是原始的死亡率，严重的不良事件，发烧复发的天数以及微生物组的改变。

背景：在癌症儿童中，感染是由于化学疗法相关的免疫抑制引起的发病率和死亡率的主要原因，占所有与治疗相关的死亡的70％。中性粒细胞减少症与威胁生命的感染之间的关系已经建立得很好，任何感染的迹象都必须用广泛的抗生素及时治疗。然而，未知来源的儿科癌症患者的抗生素治疗持续时间尚不清楚。传统上，抗生素疗法一直持续到嗜中性粒细胞恢复为止，因为担心感染的复发可能是威胁生命的败血症，但是支持该策略的科学证据是有限的。有人争论说，该策略可能过于谨慎，导致不必要的延长抗生素治疗具有重要的副作用，包括扩大医院入院，不良药物事件，对真菌的超级感染和多耐药细菌，从而影响儿童对儿童的影响短期和长期。

在成年人中的研究表明，尽管严重的中性粒细胞减少症，但基于临床评估的经验抗菌治疗的戒断仍可以大大减少抗生素治疗，而不会损害患者的安全性。这种方法是在癌症儿童中保证的，但是没有对长时间中性粒细胞减少症的高风险儿童进行随机研究。一些研究表明，低危性中性粒细胞减少症的低风险儿童的经验抗生素早期终止是安全的，但是正如最近的国际准则所强调的那样，高风险儿童对长期骨髓抑制的高风险儿童的最佳经验抗生素持续时间的强调仍然是一个主要的研究差距。

假设：在48小时的呼吸膜症和临床稳定性后，在预期延长的中性粒细胞减少症的高危儿童中，尽管有严重的中性粒细胞减少症，但在48小时的呼吸症和临床稳定性后，可以安全停止嗜中性粒细胞减少症的经验抗生素治疗。

目的：通过进行一项随机对照试验，以研究经验抗生素治疗的早期终止的疗效和安全性，为受热中性粒细胞减少症的儿童建立基于证据的治疗策略。

方法：在丹麦四个儿科肿瘤学部门之一接受中性粒细胞减减热的儿童将根据当前的常规进行评估，包括完整的身体检查，评估严重性体征和来源，血液样本（生物化学和血液学），血液培养（从中央静脉导管中收集），以及临床上所示的感染部位的其他样品。获得培养后，开始了经验性抗生素治疗中性粒细胞热的疗法。抗生素的类型将取决于当前的局部准则。尽管经验抗生素疗法，但仍将根据地方和国际准则对待和调查。

符合条件的受试者将被筛选并如下所述。

启动经验抗生素治疗或直到嗜中性粒细胞恢复后，将随访28天，以最长为准。

它们将在以下原始时间点进行评估：

1. 在48小时的Apyrexia
2. 恢复中性粒细胞减少症
3. 在28（±2）天（最终评估）
4. 如果在随访期间最初48小时的呼吸膜病后发烧。

每项评估将包括临床访谈，有针对性的体格检查以及对患者图表的审查，包括生物化学和血液学。将在最终评估中收集并存储粪便和咽部交换。

根据当地部门的指南，接受抗生素不需要院内治疗的抗生素可以通过连续输注便携式泵并将其排放到门诊治疗中，可以接受抗生素治疗。

统计：通过线性回归分析，将比较两组之间没有抗生素的天数。多元线性回归分析将针对年龄，性别，中性粒细胞减少持续时间以及潜在的恶性疾病和其他重要危险因素进行调整。

次级结果将通过非劣效率假设进行比较，其自卑缘为10％。所有测试将是双面的，p值为0.05被认为是显着的。当招募50％的患者以评估研究的安全性时，将进行临时分析。在探索性敏感性分析中，将使用一种最坏情况的插补方法用于丢失数据。

• 中性粒细胞减少，高温
• 小儿癌

• 实验：实验组

  在48小时的呼吸症和临床稳定性后，尽管中性粒细胞计数低于0.5x10⁹细胞/L，但中性粒细胞的中性抗生素中性疾病的中断。

  当有所有症状和感染的迹象解决以及包括心率，呼吸率，氧气饱和度，血压和每日尿液在内的生命体征的归一化时，儿童被认为在临床上稳定。

  干预：其他：经验抗生素的早期终止
• 没有干预：对照组
  当中性粒细胞计数等于或高于或高于0.5x10⁹细胞/L时，抗生素停用，儿童是Afebrile且临床稳定的，或者儿童已接受10天的抗生素，并且在临床上已经稳定了7天

纳入标准（每一集）：

1. 18岁或以下的癌症患者
2. 绝对嗜中性粒细胞计数低于0.5x10⁹/L，预期的中性粒细胞减少持续时间超过7天，并且
3. 至少38.5°C的单个温度在1小时内（耳，口服或直肠）的温度高于38.0°C的温度。

排除标准（每一集）：

1. 尽管在发烧发作期间收集的临床明显阳性培养（血液，尿液，气管）定义的发烧病因学或临床记录的局灶性感染，尽管培养（例如肺炎和纤维炎），
2. 明显的非感染原因（例如药物和输血相关），
3. 发热发作后，还需要根据方案进行预防性抗菌抗生素的儿童以肺炎的肺炎刺激。

• 死亡率[时间范围：随机分28天]
  原油死亡率
• 严重的不良事件[时间范围：随机分28天]
  严重的不良事件
• 中性粒细胞减少热的新发作[时间范围：随机化28天]
  中性粒细胞减少热的新情节
• 发烧的天数[时间范围：28天随机分配]
  发烧的日子
• 骨髓恢复的时间[时间范围：在随机分析后长达三个月发生时，对患者进行监测]
  骨髓恢复的时间
• 下一次化学疗法的时间[时间范围：在随机化后三个月内发生这种情况时，对患者进行监测]
  下一次化疗的时间
• 肠道微生物组的改变[时间范围：随机分组后的第二天]
  通过细菌整体基因组测序在随机分析后28天收集的粪便样品上测量的肠道微生物组组成的改变。

该研究是一项全国性的，多中心，开放标签，随机对照试验。

220名儿童接受中性粒细胞热治疗和中性粒细胞计数低于0.5×10⁹细胞/L的目标人群将在抗生素治疗的前48小时（24个月纳入期）募集超过7天的目标人群。它们将被随机分为1：1如下：

• 实验组：抗生素的停用，尽管嗜中性粒细胞计数低于0.5×10⁹细胞/L，在呼吸膜和临床稳定性48小时后
• 对照组：当中性粒细胞计数等于或高于或高于0.5×10⁹细胞/L时，抗生素中断，儿童是afebrile且在临床上稳定的（在Apyrexia和临床稳定性后最多可达14天）。

主要终点是在治疗开始后28天内未经抗生素治疗的天数。次要终点是原始的死亡率，严重的不良事件，发烧复发的天数以及微生物组的改变。

背景：在癌症儿童中，感染是由于化学疗法相关的免疫抑制引起的发病率和死亡率的主要原因，占所有与治疗相关的死亡的70％。中性粒细胞减少症与威胁生命的感染之间的关系已经建立得很好，任何感染的迹象都必须用广泛的抗生素及时治疗。然而，未知来源的儿科癌症患者的抗生素治疗持续时间尚不清楚。传统上，抗生素疗法一直持续到嗜中性粒细胞恢复为止，因为担心感染的复发可能是威胁生命的败血症，但是支持该策略的科学证据是有限的。有人争论说，该策略可能过于谨慎，导致不必要的延长抗生素治疗具有重要的副作用，包括扩大医院入院，不良药物事件，对真菌的超级感染和多耐药细菌，从而影响儿童对儿童的影响短期和长期。

在成年人中的研究表明，尽管严重的中性粒细胞减少症，但基于临床评估的经验抗菌治疗的戒断仍可以大大减少抗生素治疗，而不会损害患者的安全性。这种方法是在癌症儿童中保证的，但是没有对长时间中性粒细胞减少症的高风险儿童进行随机研究。一些研究表明，低危性中性粒细胞减少症的低风险儿童的经验抗生素早期终止是安全的，但是正如最近的国际准则所强调的那样，高风险儿童对长期骨髓抑制的高风险儿童的最佳经验抗生素持续时间的强调仍然是一个主要的研究差距。

假设：在48小时的呼吸膜症和临床稳定性后，在预期延长的中性粒细胞减少症的高危儿童中，尽管有严重的中性粒细胞减少症，但在48小时的呼吸症和临床稳定性后，可以安全停止嗜中性粒细胞减少症的经验抗生素治疗。

目的：通过进行一项随机对照试验，以研究经验抗生素治疗的早期终止的疗效和安全性，为受热中性粒细胞减少症的儿童建立基于证据的治疗策略。

方法：在丹麦四个儿科肿瘤学部门之一接受中性粒细胞减减热的儿童将根据当前的常规进行评估，包括完整的身体检查，评估严重性体征和来源，血液样本（生物化学和血液学），血液培养（从中央静脉导管中收集），以及临床上所示的感染部位的其他样品。获得培养后，开始了经验性抗生素治疗中性粒细胞热的疗法。抗生素的类型将取决于当前的局部准则。尽管经验抗生素疗法，但仍将根据地方和国际准则对待和调查。

符合条件的受试者将被筛选并如下所述。

启动经验抗生素治疗或直到嗜中性粒细胞恢复后，将随访28天，以最长为准。

它们将在以下原始时间点进行评估：

1. 在48小时的Apyrexia
2. 恢复中性粒细胞减少症
3. 在28（±2）天（最终评估）
4. 如果在随访期间最初48小时的呼吸膜病后发烧。

每项评估将包括临床访谈，有针对性的体格检查以及对患者图表的审查，包括生物化学和血液学。将在最终评估中收集并存储粪便和咽部交换。

根据当地部门的指南，接受抗生素不需要院内治疗的抗生素可以通过连续输注便携式泵并将其排放到门诊治疗中，可以接受抗生素治疗。

统计：通过线性回归分析，将比较两组之间没有抗生素的天数。多元线性回归分析将针对年龄，性别，中性粒细胞减少持续时间以及潜在的恶性疾病和其他重要危险因素进行调整。

次级结果将通过非劣效率假设进行比较，其自卑缘为10％。所有测试将是双面的，p值为0.05被认为是显着的。当招募50％的患者以评估研究的安全性时，将进行临时分析。在探索性敏感性分析中，将使用一种最坏情况的插补方法用于丢失数据。

• 中性粒细胞减少，高温
• 小儿癌

• 实验：实验组

  在48小时的呼吸症和临床稳定性后，尽管中性粒细胞计数低于0.5x10⁹细胞/L，但中性粒细胞的中性抗生素中性疾病的中断。

  当有所有症状和感染的迹象解决以及包括心率，呼吸率，氧气饱和度，血压和每日尿液在内的生命体征的归一化时，儿童被认为在临床上稳定。

  干预：其他：经验抗生素的早期终止
• 没有干预：对照组
  当中性粒细胞计数等于或高于或高于0.5x10⁹细胞/L时，抗生素停用，儿童是Afebrile且临床稳定的，或者儿童已接受10天的抗生素，并且在临床上已经稳定了7天

纳入标准（每一集）：

1. 18岁或以下的癌症患者
2. 绝对嗜中性粒细胞计数低于0.5x10⁹/L，预期的中性粒细胞减少持续时间超过7天，并且
3. 至少38.5°C的单个温度在1小时内（耳，口服或直肠）的温度高于38.0°C的温度。

排除标准（每一集）：

1. 尽管在发烧发作期间收集的临床明显阳性培养（血液，尿液，气管）定义的发烧病因学或临床记录的局灶性感染，尽管培养（例如肺炎和纤维炎），
2. 明显的非感染原因（例如药物和输血相关），
3. 发热发作后，还需要根据方案进行预防性抗菌抗生素的儿童以肺炎的肺炎刺激。