• 无进展生存（PFS）[时间范围：2年]
  患有遗传性HR突变/改变的晚期黑色素瘤患者的PFS，与pembrolizumab结合使用Olaparib治疗
• 总生存（OS）[时间范围：2年]
  患有遗传性HR突变/改变的晚期黑色素瘤患者的OS，与pembrolizumab结合使用Olaparib治疗
• 有不良事件的参与者数量作为衡量安全性和耐受性的量度[时间范围：2年]
  在患有遗传同源重组（HR）突变/改变的晚期黑色素瘤患者中，Olaparib与Pembrolizumab结合使用的安全性评估

用PARP抑制剂治疗可以代表一个新的机会，可以选择性地杀死DNA修复途径缺乏症的癌细胞的一部分。例如，在具有种系BRCA突变（GBRCAMUT）患者中产生的肿瘤具有缺陷的同源重组DNA修复途径，并且越来越多地依赖于NHEJ，ALT-NHEJ和BER来维持基因组完整性。 PARP抑制剂阻止了Alt-Nhej和Ber，迫使BRCA缺陷的肿瘤使用容易出错的NHEJ来固定双链断裂。同源重组DNA修复基因中的非BRCA缺陷也可以增强肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性。在非GBRCAMUT肿瘤子集中抗癌活性的基本原理是，它们与GBRCAMUT载体共享独特的DNA修复缺陷，GBRCAMUT载体是广泛被描述为“ Brcaness”的现象。 DNA修复缺陷可能是由生殖线或躯体改变引起的同源重组DNA修复途径。同源重组是一项复杂的途径，除BRCA1和BRCA2以外的其他基因是通过同源重组途径来感知或修复DNA双链破裂的。因此，PARP抑制剂也是针对BRCA1和BRCA2以外的其他DNA修复蛋白缺乏症的癌细胞的细胞毒性。

在黑色素瘤中，遗传HR突变/改变很常见。回顾性数据表明，近20％的皮肤黑色素瘤在其肿瘤中至少有1个HR基因中具有突变。通常改变的基因是ARID1A，FANCA，ATM，BRCA1，ATRX和BRCA2，ATR，BRCA1和BRIP1。这些发现表明，在转移性黑色素瘤中经常观察到人力资源突变 /改变，他们认为PARP抑制剂可能在大量晚期黑色素瘤患者中可能具有巨大的临床价值。此外，回顾性数据还表明，HR突变的存在与高TMB和对检查点免疫疗法的临床反应有关。因此，研究人员提出了一项对尼拉帕里的II期研究，对患有遗传同源重组突变/改变的晚期黑色素瘤患者。

在这项临床研究中，将通过评估具有同源性重组（HR）途径基​​因突变 /改变的晚期转移性黑色素瘤患者的客观临床反应率来评估Olaparib与Pembrolizumab结合使用的临床疗效。所有参与的患者每天将获得300毫克的Olaparib，每3周（最多2年）pembrolizumab 200 mg，直到疾病进展或经历无法忍受的毒性。

• 药物：Olaparib
  Olaparib 300毫克每日出价
  其他名称：Lynparza
• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab 200 mg iv eveyr 3周（最多2年）
  其他名称：keytruda

纳入标准：

• 组织学确认对不可切除或转移性期III或IV静脉曲张的诊断
• 必须具有遗传HR突变/改变，包括ARID1A/B，ARID2，ATM，ATR，BARD1，BRCA1/2，BAP1，BAP1，BRIP1，CHEK2，FANCA，FANCA，FANCAD，FANCD2，MRN11A，PALB2，RAD50，RAD50，RAD51，RAD51，RAD54B，RAD54B
• 疾病必须是耐火或抗PD-1疗法（在最后剂量抗PD-1抗体治疗后6个月内定义为疾病进展），并且对于V600 BRAF突变，必须在BRAF抑制剂疗法后进行疾病；或患者无法忍受标准疗法。
• 必须基于Recist 1.1有可测量的疾病。
• 必须具有0到1的ECOG性能状态。
• 先前允许先前的全身细胞毒性疗法1个方案；先前的免疫疗法或靶向治疗方案的数量没有限制。
• 由于先前的疗法≤Grade1或基线，必须从所有AE中恢复过。

排除标准：

• 以前用PARP抑制剂治疗
• 在开始研究后的2周内已接受了先前的放疗。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）对非CNS疾病进行一次冲洗。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内。
• 在过去的两年中有一个已知的额外恶性肿瘤，该恶性肿瘤正在发展或需要主动治疗
• 实体瘤的先前固体器官或同种异性骨髓移植或双脐带血移植（DUCBT）。
• 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。先前治疗的脑转移的参与者只要放射学稳定，就可以参与参与，即通过重复成像至少有4周的进展证据（请注意，请注意在研究筛查期间进行重复成像），临床稳定，并且不需要类固醇治疗以进行类固醇治疗以进行至少在第一次剂量研究治疗前14天。
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗
• 由于需要类固醇或患有当前肺炎的单一药物PD-1 / PD-L1抗体疗法，具有（非感染性的）肺炎病史。

• 无进展生存（PFS）[时间范围：2年]
  患有遗传性HR突变/改变的晚期黑色素瘤患者的PFS，与pembrolizumab结合使用Olaparib治疗
• 总生存（OS）[时间范围：2年]
  患有遗传性HR突变/改变的晚期黑色素瘤患者的OS，与pembrolizumab结合使用Olaparib治疗
• 有不良事件的参与者数量作为衡量安全性和耐受性的量度[时间范围：2年]
  在患有遗传同源重组（HR）突变/改变的晚期黑色素瘤患者中，Olaparib与Pembrolizumab结合使用的安全性评估

用PARP抑制剂治疗可以代表一个新的机会，可以选择性地杀死DNA修复途径缺乏症的癌细胞的一部分。例如，在具有种系BRCA突变（GBRCAMUT）患者中产生的肿瘤具有缺陷的同源重组DNA修复途径，并且越来越多地依赖于NHEJ，ALT-NHEJ和BER来维持基因组完整性。 PARP抑制剂阻止了Alt-Nhej和Ber，迫使BRCA缺陷的肿瘤使用容易出错的NHEJ来固定双链断裂。同源重组DNA修复基因中的非BRCA缺陷也可以增强肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性。在非GBRCAMUT肿瘤子集中抗癌活性的基本原理是，它们与GBRCAMUT载体共享独特的DNA修复缺陷，GBRCAMUT载体是广泛被描述为“ Brcaness”的现象。 DNA修复缺陷可能是由生殖线或躯体改变引起的同源重组DNA修复途径。同源重组是一项复杂的途径，除BRCA1和BRCA2以外的其他基因是通过同源重组途径来感知或修复DNA双链破裂的。因此，PARP抑制剂也是针对BRCA1和BRCA2以外的其他DNA修复蛋白缺乏症的癌细胞的细胞毒性。

在黑色素瘤中，遗传HR突变/改变很常见。回顾性数据表明，近20％的皮肤黑色素瘤在其肿瘤中至少有1个HR基因中具有突变。通常改变的基因是ARID1A，FANCA，ATM，BRCA1，ATRX和BRCA2，ATR，BRCA1和BRIP1。这些发现表明，在转移性黑色素瘤中经常观察到人力资源突变 /改变，他们认为PARP抑制剂可能在大量晚期黑色素瘤患者中可能具有巨大的临床价值。此外，回顾性数据还表明，HR突变的存在与高TMB和对检查点免疫疗法的临床反应有关。因此，研究人员提出了一项对尼拉帕里的II期研究，对患有遗传同源重组突变/改变的晚期黑色素瘤患者。

在这项临床研究中，将通过评估具有同源性重组（HR）途径基​​因突变 /改变的晚期转移性黑色素瘤患者的客观临床反应率来评估Olaparib与Pembrolizumab结合使用的临床疗效。所有参与的患者每天将获得300毫克的Olaparib，每3周（最多2年）pembrolizumab 200 mg，直到疾病进展或经历无法忍受的毒性。

• 药物：Olaparib
  Olaparib 300毫克每日出价
  其他名称：Lynparza
• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab 200 mg iv eveyr 3周（最多2年）
  其他名称：keytruda

纳入标准：

• 组织学确认对不可切除或转移性期III或IV静脉曲张的诊断
• 必须具有遗传HR突变/改变，包括ARID1A/B，ARID2，ATM，ATR，BARD1，BRCA1/2，BAP1，BAP1，BRIP1，CHEK2，FANCA，FANCA，FANCAD，FANCD2，MRN11A，PALB2，RAD50，RAD50，RAD51，RAD51，RAD54B，RAD54B
• 疾病必须是耐火或抗PD-1疗法（在最后剂量抗PD-1抗体治疗后6个月内定义为疾病进展），并且对于V600 BRAF突变，必须在BRAF抑制剂疗法后进行疾病；或患者无法忍受标准疗法。
• 必须基于Recist 1.1有可测量的疾病。
• 必须具有0到1的ECOG性能状态。
• 先前允许先前的全身细胞毒性疗法1个方案；先前的免疫疗法或靶向治疗方案的数量没有限制。
• 由于先前的疗法≤Grade1或基线，必须从所有AE中恢复过。

排除标准：

• 以前用PARP抑制剂治疗
• 在开始研究后的2周内已接受了先前的放疗。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）对非CNS疾病进行一次冲洗。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制疗法在第一次剂量的研究药物之前的7天内。
• 在过去的两年中有一个已知的额外恶性肿瘤，该恶性肿瘤正在发展或需要主动治疗
• 实体瘤的先前固体器官或同种异性骨髓移植或双脐带血移植（DUCBT）。
• 已知有活跃的中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。先前治疗的脑转移的参与者只要放射学稳定，就可以参与参与，即通过重复成像至少有4周的进展证据（请注意，请注意在研究筛查期间进行重复成像），临床稳定，并且不需要类固醇治疗以进行类固醇治疗以进行至少在第一次剂量研究治疗前14天。
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗
• 由于需要类固醇或患有当前肺炎的单一药物PD-1 / PD-L1抗体疗法，具有（非感染性的）肺炎病史。