• SARS-COV-2 [时间范围：6个月]血清学确认感染的发生率
  次要结局指标是SARS-COV-2的血清学确认感染的发展。我们将使用COX比例危害模型来计算COVID-19的危险比。与安慰剂接种后，从疫苗接种后3天到6个月，BCG疫苗接种后，BCG疫苗接种后的血清学确认的SARS-COV-2的发生率将报道为血清学确认的SARS-COV-2。
• COVID-19疾病的严重程度[时间范围：6个月]
  在Covid-19的阳性的个体中，与安慰剂相比，BCG疫苗接种后严重疾病的比例，如以下必要的护理水平：非医院护理；患者住院但不需要氧气；需要住院和氧气；接受重症监护和/或机械通气治疗的患者；患者死亡。
• 有症状的呼吸道感染[时间范围：6个月]
  BCG疫苗接种后自我报告的症状呼吸道感染的发生率与安慰剂后的发生率相比，从疫苗接种后3天到6个月。
• 先前的成人免疫对与训练有素的免疫相关的其他疫苗的影响[时间范围：6个月]
  1）所有引起呼吸道感染2）有症状的共证于19，3）卫生保健工作者的血清学确认的SARS-COV-2感染。

当前的Covid-19-19可能会压倒许多国家满足其人口医疗保健需求的能力。尽管已经或正在开发了一些针对SARS-COV-2的疫苗，但它们需要在动物和人类安全研究中进行测试，并且在预期的流行病的预期高峰期间不可能获得它们。两组尤其高的感染风险和疾病风险是前线医疗保健工作者，直接与19岁的患者和居民的老年居民合作，为这一脆弱人群提供熟练的护理护理。在我们等待高效能疫苗的同时，迫切需要保护这些群体的临时措施。

基于BCG的能力（1）降低儿童和成人呼吸道感染的发生率； （2）在实验模型中发挥抗病毒作用； （3）减少病毒感染的实验人类模型中的病毒血症，我们假设BCG疫苗接种可能（部分）保护SARS-COV-2感染的易感性和/或严重程度。

这项研究将评估BCG降低SARS-COV-2感染风险的功效，并减轻AT风险医疗保健提供者的COVID-19疾病严重程度。

III期随机对照试验提供了回答此研究问题的最高有效性。鉴于SARS-COV-2流行病的直接威胁，该试验被设计为一项实用研究，具有高度可行的主要终点，可以连续测量。这允许最快地识别有益的结果，该结果将使包括对照人群在内的其他高危个人（包括对照人群）也可以从干预措施中受益，并在表现出疗效和安全性。

这项研究是一项多中心，前瞻性，双盲的，随机的安慰剂对照试验，用于评估皮内tice BCG的功效（用于静脉内使用，默克）BCG Live或安慰剂疫苗，以减少SARS-COV2感染的发生率和Covid-19疾病的严重程度。这项研究建议检查BCG诱导的非特异性训练的免疫力，以保护可能在18-64岁的Covid-19疾病患者中照顾患者的卫生保健工作者中的SARS-COV2。

最多将筛选670名个人在USU网站上注册550名参与者，在Darnall Medical Center（CRDMC）（CRDMC）和Brooke陆军医疗中心（BAMC）200人（BAMC）中有300人入学，并导致275次接收BCG疫苗和275人接受安慰剂。为了在接种疫苗之前考虑损耗，我们将在USU注册多达70个，在CRDMC上最多350个，在BAMC上最多可注册250。

在三个阶段，将完成研究程序：（1）初步筛选资格，同意，基线测试； （2）入学，随机分组，如果在疫苗接种之前进行研究，则研究血液上的血液单核细胞（PBMC）以及研究疫苗（BCG或安慰剂）免疫； （3）后续筛查和测试。

将遵循参与者评估是否发生SARS-COV-2感染：

参与者将每2周通过电子系统完成间歇性调查，以评估任何类似流感的症状的存在。对调查的任何积极反应都将触发一只鼻咽拭子，以通过RT-PCR测试COVID-PCR。

所有参与者，无论调查反应如何，都将在6个月的随访期间或直到发生阳性测试结果，均以每月间隔测试的COVID-19进行血清学（4ML SST管）。

如果参与者完成了随访期，并且未测试共同疾病呈阳性，则研究参与将完成。

如果参与者在随访期间的任何时刻确实对COVID-19疾病的测试呈阳性，则从阳性测试之时或直到通过以下一种机制获得结​​局，将确定疾病状态长达两个月：

（1）如果未进入医院的电子调查，包括有关病天，每日发烧和其他症状的问题；或（2）如果被送往医院，则将从医院的医疗记录系统中提取疾病严重程度的序数结局，而敏锐度则最高。住院后，参与者将进行门诊后续行动后进行最终的研究访问。

在疫苗接种后的后6周内，将询问所有参与者的任何不良事件；此后，参与者将通过电子调查报告与疫苗有关的不良事件（AE）以及未经请求的AE。

• 药物：TICE®BCG（用于静脉内用）BCG BCG（MERCK）疫苗的活应力
  TICE®BCG（用于静脉内使用）BCG（MERCK）疫苗的BCG活应力将在无防腐剂盐水中稀释，并在三角肌区域内给予皮内（0.1ml）。
• 药物：无防腐剂盐水
  安慰剂将在与BCG疫苗相同位置的皮内途径中施用：上臂。安慰剂将包括0.1 mL的稀释剂（无防腐剂盐水），以确保与重悬的BCG疫苗相同的量和相同的颜色，从而使两种无法区分。

• 主动比较器：TICE BCG（用于静脉内使用，默克）BCG Live
  随机分配给BCG ARM的参与者将接收TICE®BCG（用于静脉内使用）BCG Live是一种由牛肉杆菌菌株制成的实时冷冻干燥的疫苗。冷冻干燥的疫苗将以小瓶传递，每个疫苗包含1至8 x108菌落形成单元（CFU）。 TICE®BCG（用于静脉内使用）BCG LIVE将根据需要的2- x107 CFU/ mL的需要，在约5 mL的无防腐剂盐水中重构。 [34] 0.1 mL的给药将包含2x106 CFU，约占牛肉分枝杆菌的0.1 mg。每剂量将给予0.1 mL稀释的疫苗。每次注射的无菌结核蛋白1ML注射器和无菌细小针（25或26条具有3/8-3/4长的量规）。将针头〜2 mm插入上臂真皮（通常是三角肌区域）的表层后，应缓慢进行注射，以形成对称的表面漏气。
  干预：药物：TICE®BCG（用于静脉内使用）BCG BCG（MERCK）疫苗的活应力
• 安慰剂比较器：安慰剂疫苗
  安慰剂将在与BCG疫苗相同位置的皮内途径中施用：上臂。安慰剂将包括0.1 mL的稀释剂（无防腐剂盐水），以确保与重悬的BCG疫苗相同的量和相同的颜色，从而使两种无法区分。
  干预：药物：无防腐剂盐水

• 世界卫生组织。 2019年冠状病毒病（COVID-19）：情况报告-23。Covid-19-Covid-19，情况报告（2020年）。于2020年4月1日访问：https：//www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/coronaviruse/ceration-reports/20200212-sitrep-23-ncov.pdf.pdf？
• Huang C，Wang Y，Li X，Ren L，Zhao J，Hu Y，Zhang L，Fan G，Xu J，Gu j，Gu X，Cheng Z，Yu T，Yu T，Xia J，Wei Y，Wu Wu W，Wu W，Xie X，Xie X，Yin W ，Li H，Liu M，Xiao Y，Gao H，Guo L，Xie J，Wang G，Jiang R，Gao Z，Jin Q，Jin Q，Wang J，CaoB。 。柳叶刀。 2020年2月15日； 395（10223）：497-506。 doi：10.1016/s0140-6736（20）30183-5。 EPUB 2020 JAN 24. Erratum：柳叶刀。 2020年1月30日;：。
• Chang，Xu H，Rebaza A，Sharma L，Dela Cruz CS。保护卫生保健工人免受亚临床病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染。柳叶刀呼吸医学。 2020年3月； 8（3）：E13。 doi：10.1016/s2213-2600（20）30066-7。 EPUB 2020 2月13日。
• 张J，周L，杨Y，彭W，王W，陈柳叶刀呼吸医学。 2020年3月； 8（3）：E11-E12。 doi：10.1016/s2213-2600（20）30071-0。 EPUB 2020 2月13日。
• Chou R，Dana T，Buckley DI，Selph S，Fu R，Totten Am。卫生保健工作者病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染的流行病学和危险因素：一项生活快速审查。 Ann Intern Med。 2020年7月21日； 173（2）：120-136。 doi：10.7326/M20-1632。 EPUB 2020 5月5日。审查。
• Rivett L，Sridhar S，Sparkes D，Routledge M，Jones NK，Forrest S，Young J，Pereira-Dias J，Hamilton WL，Ferris M，Torok ME，Meredith L； Citiid-Nihr covid-19 Bioresource合作，Curran MD，Fuller S，Chaudhry A，Shaw A，Shaw A，Samworth RJ，Bradley JR，Dougan G，Smith KG，Lehner PJ，Matheson NJ，Matheson NJ，Wright G，Goodfellow IG，Goodfellow IG，Baker S，Baker S，Weekes MP，Weekes MP，Weekes MP，Weekes MP，Weekes MP 。筛查SARS-COV-2的医疗保健工人突出了无症状运输在COVID-19传播中的作用。 Elife。 2020年5月11日； 9。 PII：E58728。 doi：10.7554/elife.58728。
• CDC Covid-19响应团队。 COVID-19-美国的医疗保健人员的特征，2月12日至4月9日，2020年。MMWRMorb Mortal WklyRep。2020Apr 17; 69（15）：477-481。 doi：10.15585/mmwr.mm6915e6。
• Nguyen LH，Drew DA，Graham MS，Joshi AD，Guo CG，Ma W，Mehta RS，Warner ET，Sikavi DR，Lo CH，Kwon S，Song M，Mucci LA，Stampfer LA，Stampfer MJ，Willett WC，Willets WC，Eliassen AH，Hart Je，Hart Je，Hart Jee ，Chavarro JE，Rich-Edwards JW，Davies R，Capdevila J，Lee KA，Lochlainn MN，Varsavsky T，Sudre CH，Cardoso MJ，Wolf J，Spector J，Spector TD，Spector TD，Ourselin S，Steves CJ，Chan AT AT；冠状病毒大流行病学联盟。前线医疗工作者和一般社区中Covid-19的风险：一项前瞻性队列研究。柳叶刀公共卫生。 2020年9月; 5（9）：E475-E483。 doi：10.1016/s2468-2667（20）30164-x。 EPUB 2020年7月31日。
• Wang X，Ferro EG，Zhou G，Hashimoto D，Bhatt DL。医疗保健系统中的普遍掩盖与卫生保健工作者之间的SARS-COV-2阳性之间的关联。贾马。 2020年8月18日； 324（7）：703-704。 doi：10.1001/jama.2020.12897。
• Ritz N，Hanekom WA，Robins-Browne R，Britton WJ，Curtis N. BCG疫苗菌株对免疫反应和防止结核病的保护的影响。 FEMS Microbiol Rev. 2008年8月； 32（5）：821-41。 doi：10.1111/j.1574-6976.2008.00118.x。 Epub 2008年7月9日。
• Abubakar I，Pimpin L，Ariti C，Beynon R，Mangtani P，Sterne JA，Fine PE，Smith PG，Lipman M，Elliman D，Elliman D，Watson JM，Drumright LN，Whiting PF，Vynnycky E，Vynnycky E，Rodrigues LC。对当前有关杆菌菌疫苗疫苗抗结核病的保护持续时间的证据的系统审查和荟萃分析。健康技术评估。 2013年9月; 17（37）：1-372，V-VI。 doi：10.3310/hta17370。审查。
• Walk J，De Bree LCJ，Graumans W，Stoter R，Van Gemert GJ，van de Vegte-Bolmer M，Teelen K，Teelen K，Hermsen CC，Arts RJW，Behet MC，Keramati F，Moorlag SJCFM，Yang Asp，Yang Asp，van Crevel R，van Crevel r，Ababy aby aby aby aby aby aby aby aby aby aby r， P，de Mast Q，van der Ven Ajam，Stabell Benn C，Netea MG，Sauerwein RW。 BCG疫苗接种后，受控人类疟疾感染的结果。纳特社区。 2019年2月20日； 10（1）：874。 doi：10.1038/s41467-019-08659-3。
• Koeken Vacm，Verrall AJ，Netea MG，Hill PC，Van CrevelR。训练有素的先天免疫和对结核分枝杆菌感染的抵抗力。临床微生物感染。 2019年12月; 25（12）：1468-1472。 doi：10.1016/j.cmi.2019.02.015。 EPUB 2019 2月23日。评论。
• Suliman S，Geldenhuys H，Johnson JL，Hughes JE，Smit E，Murphy M，Toefy A，Lerumo L，Hopley C，Pienaar B，Pienaar B，Chheng P，Chheng P，Nemes E，Hoft DF，Hoft DF，Hanekom WA，Boom WA，Boom WH，Hatherill M，Scriba TJ，Scriba TJ，Scriba TJ 。杆菌Calmette-guérin（BCG）对患有潜在的结核分枝杆菌感染的成年人重新接种会诱导长期寿命的BCG反应性NK细胞反应。 J免疫。 2016年8月15日； 197（4）：1100-1110。 doi：10.4049/jimmunol.1501996。 EPUB 2016年7月13日。
• Nemes E，Geldenhuys H，Rozot V，Rutkowski KT，Ratangee F，Bilek N，Mabwe S，Makhethe L，Erasmus M，Toefy A，Toefy A，Mulenga H，Hanekom H，Hanekom WA，Self SG，Bekker LG，Ryall R，Ryall R，Gurulunathan S，Diazgranathan s，Ca diazgranados Ca， ，Andersen P，Kromann I，Evans T，Ellis RD，Landry B，Hokey DA，Hopkins R，Ginsberg AM，Scriba TJ，Hatherill M； C-040-404研究团队。预防H4：IC31疫苗或BCG重新接种的结核分枝杆菌感染。 N Engl J Med。 2018年7月12日; 379（2）：138-149。 doi：10.1056/nejmoa1714021。
• 世界卫生组织。怀疑COVID-19时，严重急性呼吸道感染的临床管理。 （2020）。于2020年4月1日访问：https：//apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/331446/who-2019-ncov-clinical-2020.4- eng.pdf。
• O'Neill Laj，Netea Mg。 BCG诱导的训练有素的免疫力：它可以提供针对Covid-19的保护吗？ Nat Rev Immunol。 2020年6月; 20（6）：335-337。 doi：10.1038/s41577-020-0337-y。审查。
• Kleinnijenhuis J，Quintin J，Preijers F，Joosten LA，Ifrim DC，Saeed S，Jacobs C，Van Loenhout J，De Jong D，De Jong D，Stunnenberg HG，Xavier RJ，Van Der Meer JW，Van Meer JW，Van Crevel R，Netea MG。 Bacille Calmette-Guerin通过表观遗传重编程单核细胞诱导NOD2依赖性非特异性保护。 Proc Natl Acad Sci US A. 2012年10月23日； 109（43）：17537-42。 doi：10.1073/pnas.1202870109。 Epub 2012年9月17日。
• Spencer JC，Ganguly R，Waldman RH。通过局部或全身免疫对小鼠的非特异性保护对病毒感染' target='_blank'>流感病毒感染，bacille calmette-guérin。 J感染Dis。 1977年8月； 136（2）：171-5。
• Netea MG，Joosten LA，Latz E，Mills KH，Natoli G，Stunnenberg HG，O'Neill LA，Xavier RJ。受过训练的免疫力：健康和疾病中先天免疫记忆的计划。科学。 2016年4月22日； 352（6284）：AAF1098。 doi：10.1126/science.AAF1098。 EPUB 2016年4月21日。评论。
• Netea MG，Giamarellos-Bourboulis EJ，Domínguez-AndrésJ，Curtis N，Van Crevel R，Van de Veerdonk FL，BontenM。训练有素的免疫力：一种降低SARS-COV-2感染的易感性和严重性的工具。细胞。 2020年5月28日； 181（5）：969-977。 doi：10.1016/j.cell.2020.04.042。 EPUB 2020 5月4日。审查。
• Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, Kumar V, Xavier RJ, Wijmenga C, Joosten LAB, Reusken CBEM, Benn CS, Aaby P, Koopmans MP, Stunnenberg HG, van Crevel R, Netea毫克BCG疫苗接种可通过诱导与受过训练的免疫相关的细胞因子来预防人类中的实验性病毒感染。细胞宿主微生物。 2018年1月10日； 23（1）：89-100.e5。 doi：10.1016/j.chom.2017.12.010。
• Netea MG，Van Crevel R. BCG诱导的保护：对先天免疫记忆的影响。 semin immunol。 2014年12月; 26（6）：512-7。 doi：10.1016/j.smim.2014.09.006。 EPUB 2014年10月23日。
• Kleinnijenhuis J，Van Crevel R，Netea MG。受过训练的免疫力：对BCG疫苗接种的异源作用的后果。反式soc trop med hyg。 2015年1月； 109（1）：29-35。 doi：10.1093/trstmh/tru168。审查。
• Higgins JP，Soares-Weiser K，López-LópezJA，Kakourou A，Chaplin K，Christensen H，Martin NK，Sterne JA，Reingold AL。 BCG，DTP和含有儿童死亡率疫苗的麻疹的关联：系统评价。 BMJ。 2016年10月13日； 355：I5170。 doi：10.1136/bmj.i5170。审查。 Erratum in：BMJ。 2017年3月8日； 356：J1241。
• Wardhana，Datau EA，Sultana A，Mandang VV，JimE。 Acta Med Indones。 2011年7月； 43（3）：185-90。
• Han RF，Pan JG。静脉内芽孢杆菌Calmette-guérin可以减少浅膀胱癌患者的复发吗？随机试验的荟萃分析。泌尿科。 2006 Jun; 67（6）：1216-23。
• Leentjens J，Kox M，Stokman R，Gerretsen J，Diavatopoulos DA，Van Crevel R，Rimmelzwaan GF，Pickkers P，Netea MG。 BCG疫苗接种增强了健康志愿者中随后的流感疫苗接种的免疫原性：一项随机的，安慰剂对照的初步研究。 J感染Dis。 2015年12月15日； 212（12）：1930-8。 doi：10.1093/infdis/jiv332。 EPUB 2015年6月12日。
• 世界卫生组织。生物标准化专家委员会：确保BCG疫苗的质量，安全性和功效的建议。 （2011）。于2020年4月1日访问：https：//www.who.int/biologys/bcg_db_hk_23_april_2012.pdf
• Hatherill M，Geldenhuys H，Pienaar B，Suliman S，Chheng P，Debanne SM，Hoft DF，Boom WH，Hanekom WA，Johnson JL。 BCG在TST阳性成年人中使用异尼氏酶预处理的BCG重新接种的安全性和反应生成性。疫苗。 2014年6月30日； 32（31）：3982-8。 doi：10.1016/j.vaccine.2014.04.084。 EPUB 2014年5月9日。
• McKee AS，Munks MW，MarrackP。佐剂如何工作？新一代佐剂的重要考虑因素。免疫。 2007年11月； 27（5）：687-90。审查。
• Mangtani P，Abubakar I，Ariti C，Beynon R，Pimpin L，Fine PE，Rodrigues LC，Smith PG，Lipman M，Whiting PF，Sterne JA。 BCG疫苗对结核病的保护：对随机对照试验的系统评价。临床感染。 2014年2月; 58（4）：470-80。 doi：10.1093/cid/cit790。 EPUB 2013 12月13日。评论。
• Kemp EB，Belshe RB，Hoft DF。经皮和皮内的巴西氏菌Caltelette-guérin刺激的免疫反应。 J感染Dis。 1996年7月; 174（1）：113-9。
• Pizzi M，Albertoni L，Stefanizzi L，Mescoli C，Rugge M. BCG治疗后的胃肠道克罗恩类疾病。 int j大肠疾病。 2015年12月; 30（12）：1745-6。 doi：10.1007/s00384-015-2157-2。 EPUB 2015年2月18日。
• Queiro R，Ballina J，Weruaga A，FernándezJA，Riestra JL，Torre JC，RodríguezA。BCG免疫疗法治疗膀胱癌后，牛皮癣关节炎。 Br J风湿性。 1995年11月； 34（11）：1097。
• Dudelzak J，Curtis AR，Sheehan DJ，Lesher Jl Jr.在接受芽孢杆菌Calmette-Guérin（BCG）免疫疗法的患者中，新发作的牛皮癣和银屑病关节炎。 J药物皮肤病。 2008年7月; 7（7）：684。
• 单个BCG的随机对照试验，重复BCG或BCG合并并杀死了麻风病疫苗，以预防马拉维的麻风病和结核病。卡隆加预防试验小组。柳叶刀。 1996年7月6日； 348（9019）：17-24。
• 到KK，TSANG OT，LEUNG WS，TAM AR，WU TC，LUNG DC，YIP CC，CAI JP，CHAN JM，CHIK TS，CHIK TS，LAU DP，CHOI CY，CHEN LL，CHAN LL，CHAN WM，CHAN WM，CHAN KH，CHAN KH，IP JD，IP JD，NG AC AC AC AC AC AC AC AC AC AC AC ，Poon RW，Luo CT，Cheng VC，Chan JF，如果，Chen Z，Chen H，Yuen Ky。通过SARS-COV-2：一项观察性队列研究，在后口咽唾液样品和血清抗体反应中，病毒载量的时间特征和血清抗体反应。柳叶刀感染。 2020年5月; 20（5）：565-574。 doi：10.1016/s1473-3099（20）30196-1。 EPUB 2020 3月23日。
• Chen Y，Li L. Sars-Cov-2：病毒动力学和宿主反应。柳叶刀感染。 2020年5月; 20（5）：515-516。 doi：10.1016/s1473-3099（20）30235-8。 EPUB 2020 3月23日。
• Hoft DF，Leonardi C，Milligan T，Nahass GT，Kemp B，Cook S，Tennant J，CareyM。临床感染。 1999年4月； 28（4）：785-90。
• Giamarellos-Bourboulis EJ, Tsilika M, Moorlag S, Antonakos N, Kotsaki A, Domínguez-Andrés J, Kyriazopoulou E, Gkavogianni T, Adami ME, Damoraki G, Koufargyris P, Karageorgos A, Bolanou A, Koenen H, van Crevel R, Droggiti DI，Renieris G，Papadopoulos A，Netea Mg。激活：BCG疫苗接种对老年人感染的随机临床试验。细胞。 2020年10月15日； 183（2）：315-323.e9。 doi：10.1016/j.cell.2020.08.051。 EPUB 2020年9月1日。

纳入标准：

• 医师，医师助理，护士从业人员，护士，医务人员，呼吸治疗师和其他HCW，他们可能会照顾Covid-19疾病患者
• 有资格在国防部设施（符合鹿）的护理**
• 18-64岁
• 愿意审查医疗记录
• 有生育潜力的妇女必须愿意在疫苗接种后30天使用有效的节育形式

排除标准：

• 以前（病史）或目前感染或患病了COVID-19
• 以前的结核病疾病
• 发烧（> 38 C）在过去24小时内
• 目前怀孕或母乳喂养或计划在入学后30天内怀孕

• 当前严重的潜在医疗状况包括：糖尿病，慢性肾脏疾病或任何其他免疫功能障碍疾病：

  • 人类免疫缺陷病毒（HIV）已知感染
  • 固体器官或骨髓移植的病史
  • 目前正在化学疗法中
  • 目前正在进行任何抗伴侣疗法
  • 免疫缺陷史（包括抗B细胞疗法史）
  • 目前服用免疫抑制药物
  • 用口服或静脉注射类固醇治疗，定义为每日剂量10mg泼尼松或同等剂量超过3个月
• 在过去两年中，活跃的固体或非固定性恶性肿瘤或淋巴瘤
• 怀疑活动病毒或细菌感染
• 与某人的艾滋病毒+生活，后者受到免疫功能低下或正在服用免疫抑制药物
• 已知对BCG疫苗的（成分）已知过敏或对先前给药的严重反应
• 计划在未来三个月内终止他们在参与的医疗保健机构的工作或变更职位
• 没有智能手机
• 当前参加COVID-19介入试验

• 哈佛医学院
• 统一的卫生科学大学
• 美国国防部
• 国防卫生局免疫医疗保健部

• SARS-COV-2 [时间范围：6个月]血清学确认感染的发生率
  次要结局指标是SARS-COV-2的血清学确认感染的发展。我们将使用COX比例危害模型来计算COVID-19的危险比。与安慰剂接种后，从疫苗接种后3天到6个月，BCG疫苗接种后，BCG疫苗接种后的血清学确认的SARS-COV-2的发生率将报道为血清学确认的SARS-COV-2。
• COVID-19疾病的严重程度[时间范围：6个月]
  在Covid-19的阳性的个体中，与安慰剂相比，BCG疫苗接种后严重疾病的比例，如以下必要的护理水平：非医院护理；患者住院但不需要氧气；需要住院和氧气；接受重症监护和/或机械通气治疗的患者；患者死亡。
• 有症状的呼吸道感染[时间范围：6个月]
  BCG疫苗接种后自我报告的症状呼吸道感染的发生率与安慰剂后的发生率相比，从疫苗接种后3天到6个月。
• 先前的成人免疫对与训练有素的免疫相关的其他疫苗的影响[时间范围：6个月]
  1）所有引起呼吸道感染2）有症状的共证于19，3）卫生保健工作者的血清学确认的SARS-COV-2感染。

当前的Covid-19-19可能会压倒许多国家满足其人口医疗保健需求的能力。尽管已经或正在开发了一些针对SARS-COV-2的疫苗，但它们需要在动物和人类安全研究中进行测试，并且在预期的流行病的预期高峰期间不可能获得它们。两组尤其高的感染风险和疾病风险是前线医疗保健工作者，直接与19岁的患者和居民的老年居民合作，为这一脆弱人群提供熟练的护理护理。在我们等待高效能疫苗的同时，迫切需要保护这些群体的临时措施。

基于BCG的能力（1）降低儿童和成人呼吸道感染的发生率； （2）在实验模型中发挥抗病毒作用； （3）减少病毒感染的实验人类模型中的病毒血症，我们假设BCG疫苗接种可能（部分）保护SARS-COV-2感染的易感性和/或严重程度。

这项研究将评估BCG降低SARS-COV-2感染风险的功效，并减轻AT风险医疗保健提供者的COVID-19疾病严重程度。

III期随机对照试验提供了回答此研究问题的最高有效性。鉴于SARS-COV-2流行病的直接威胁，该试验被设计为一项实用研究，具有高度可行的主要终点，可以连续测量。这允许最快地识别有益的结果，该结果将使包括对照人群在内的其他高危个人（包括对照人群）也可以从干预措施中受益，并在表现出疗效和安全性。

这项研究是一项多中心，前瞻性，双盲的，随机的安慰剂对照试验，用于评估皮内tice BCG的功效（用于静脉内使用，默克）BCG Live或安慰剂疫苗，以减少SARS-COV2感染的发生率和Covid-19疾病的严重程度。这项研究建议检查BCG诱导的非特异性训练的免疫力，以保护可能在18-64岁的Covid-19疾病患者中照顾患者的卫生保健工作者中的SARS-COV2。

最多将筛选670名个人在USU网站上注册550名参与者，在Darnall Medical Center（CRDMC）（CRDMC）和Brooke陆军医疗中心（BAMC）200人（BAMC）中有300人入学，并导致275次接收BCG疫苗和275人接受安慰剂。为了在接种疫苗之前考虑损耗，我们将在USU注册多达70个，在CRDMC上最多350个，在BAMC上最多可注册250。

在三个阶段，将完成研究程序：（1）初步筛选资格，同意，基线测试； （2）入学，随机分组，如果在疫苗接种之前进行研究，则研究血液上的血液单核细胞（PBMC）以及研究疫苗（BCG或安慰剂）免疫； （3）后续筛查和测试。

将遵循参与者评估是否发生SARS-COV-2感染：

参与者将每2周通过电子系统完成间歇性调查，以评估任何类似流感的症状的存在。对调查的任何积极反应都将触发一只鼻咽拭子，以通过RT-PCR测试COVID-PCR。

所有参与者，无论调查反应如何，都将在6个月的随访期间或直到发生阳性测试结果，均以每月间隔测试的COVID-19进行血清学（4ML SST管）。

如果参与者完成了随访期，并且未测试共同疾病呈阳性，则研究参与将完成。

如果参与者在随访期间的任何时刻确实对COVID-19疾病的测试呈阳性，则从阳性测试之时或直到通过以下一种机制获得结​​局，将确定疾病状态长达两个月：

（1）如果未进入医院的电子调查，包括有关病天，每日发烧和其他症状的问题；或（2）如果被送往医院，则将从医院的医疗记录系统中提取疾病严重程度的序数结局，而敏锐度则最高。住院后，参与者将进行门诊后续行动后进行最终的研究访问。

在疫苗接种后的后6周内，将询问所有参与者的任何不良事件；此后，参与者将通过电子调查报告与疫苗有关的不良事件（AE）以及未经请求的AE。

• 药物：TICE®BCG（用于静脉内用）BCG BCG（MERCK）疫苗的活应力
  TICE®BCG（用于静脉内使用）BCG（MERCK）疫苗的BCG活应力将在无防腐剂盐水中稀释，并在三角肌区域内给予皮内（0.1ml）。
• 药物：无防腐剂盐水
  安慰剂将在与BCG疫苗相同位置的皮内途径中施用：上臂。安慰剂将包括0.1 mL的稀释剂（无防腐剂盐水），以确保与重悬的BCG疫苗相同的量和相同的颜色，从而使两种无法区分。

• 主动比较器：TICE BCG（用于静脉内使用，默克）BCG Live
  随机分配给BCG ARM的参与者将接收TICE®BCG（用于静脉内使用）BCG Live是一种由牛肉杆菌菌株制成的实时冷冻干燥的疫苗。冷冻干燥的疫苗将以小瓶传递，每个疫苗包含1至8 x108菌落形成单元（CFU）。 TICE®BCG（用于静脉内使用）BCG LIVE将根据需要的2- x107 CFU/ mL的需要，在约5 mL的无防腐剂盐水中重构。 [34] 0.1 mL的给药将包含2x106 CFU，约占牛肉分枝杆菌的0.1 mg。每剂量将给予0.1 mL稀释的疫苗。每次注射的无菌结核蛋白1ML注射器和无菌细小针（25或26条具有3/8-3/4长的量规）。将针头〜2 mm插入上臂真皮（通常是三角肌区域）的表层后，应缓慢进行注射，以形成对称的表面漏气。
  干预：药物：TICE®BCG（用于静脉内使用）BCG BCG（MERCK）疫苗的活应力
• 安慰剂比较器：安慰剂疫苗
  安慰剂将在与BCG疫苗相同位置的皮内途径中施用：上臂。安慰剂将包括0.1 mL的稀释剂（无防腐剂盐水），以确保与重悬的BCG疫苗相同的量和相同的颜色，从而使两种无法区分。
  干预：药物：无防腐剂盐水

• 世界卫生组织。 2019年冠状病毒病（COVID-19）：情况报告-23。Covid-19-Covid-19，情况报告（2020年）。于2020年4月1日访问：https：//www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/coronaviruse/ceration-reports/20200212-sitrep-23-ncov.pdf.pdf？
• Huang C，Wang Y，Li X，Ren L，Zhao J，Hu Y，Zhang L，Fan G，Xu J，Gu j，Gu X，Cheng Z，Yu T，Yu T，Xia J，Wei Y，Wu Wu W，Wu W，Xie X，Xie X，Yin W ，Li H，Liu M，Xiao Y，Gao H，Guo L，Xie J，Wang G，Jiang R，Gao Z，Jin Q，Jin Q，Wang J，CaoB。 。柳叶刀。 2020年2月15日； 395（10223）：497-506。 doi：10.1016/s0140-6736（20）30183-5。 EPUB 2020 JAN 24. Erratum：柳叶刀。 2020年1月30日;：。
• Chang，Xu H，Rebaza A，Sharma L，Dela Cruz CS。保护卫生保健工人免受亚临床病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染。柳叶刀呼吸医学。 2020年3月； 8（3）：E13。 doi：10.1016/s2213-2600（20）30066-7。 EPUB 2020 2月13日。
• 张J，周L，杨Y，彭W，王W，陈柳叶刀呼吸医学。 2020年3月； 8（3）：E11-E12。 doi：10.1016/s2213-2600（20）30071-0。 EPUB 2020 2月13日。
• Chou R，Dana T，Buckley DI，Selph S，Fu R，Totten Am。卫生保健工作者病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染的流行病学和危险因素：一项生活快速审查。 Ann Intern Med。 2020年7月21日； 173（2）：120-136。 doi：10.7326/M20-1632。 EPUB 2020 5月5日。审查。
• Rivett L，Sridhar S，Sparkes D，Routledge M，Jones NK，Forrest S，Young J，Pereira-Dias J，Hamilton WL，Ferris M，Torok ME，Meredith L； Citiid-Nihr covid-19 Bioresource合作，Curran MD，Fuller S，Chaudhry A，Shaw A，Shaw A，Samworth RJ，Bradley JR，Dougan G，Smith KG，Lehner PJ，Matheson NJ，Matheson NJ，Wright G，Goodfellow IG，Goodfellow IG，Baker S，Baker S，Weekes MP，Weekes MP，Weekes MP，Weekes MP，Weekes MP 。筛查SARS-COV-2的医疗保健工人突出了无症状运输在COVID-19传播中的作用。 Elife。 2020年5月11日； 9。 PII：E58728。 doi：10.7554/elife.58728。
• CDC Covid-19响应团队。 COVID-19-美国的医疗保健人员的特征，2月12日至4月9日，2020年。MMWRMorb Mortal WklyRep。2020Apr 17; 69（15）：477-481。 doi：10.15585/mmwr.mm6915e6。
• Nguyen LH，Drew DA，Graham MS，Joshi AD，Guo CG，Ma W，Mehta RS，Warner ET，Sikavi DR，Lo CH，Kwon S，Song M，Mucci LA，Stampfer LA，Stampfer MJ，Willett WC，Willets WC，Eliassen AH，Hart Je，Hart Je，Hart Jee ，Chavarro JE，Rich-Edwards JW，Davies R，Capdevila J，Lee KA，Lochlainn MN，Varsavsky T，Sudre CH，Cardoso MJ，Wolf J，Spector J，Spector TD，Spector TD，Ourselin S，Steves CJ，Chan AT AT；冠状病毒大流行病学联盟。前线医疗工作者和一般社区中Covid-19的风险：一项前瞻性队列研究。柳叶刀公共卫生。 2020年9月; 5（9）：E475-E483。 doi：10.1016/s2468-2667（20）30164-x。 EPUB 2020年7月31日。
• Wang X，Ferro EG，Zhou G，Hashimoto D，Bhatt DL。医疗保健系统中的普遍掩盖与卫生保健工作者之间的SARS-COV-2阳性之间的关联。贾马。 2020年8月18日； 324（7）：703-704。 doi：10.1001/jama.2020.12897。
• Ritz N，Hanekom WA，Robins-Browne R，Britton WJ，Curtis N. BCG疫苗菌株对免疫反应和防止结核病的保护的影响。 FEMS Microbiol Rev. 2008年8月； 32（5）：821-41。 doi：10.1111/j.1574-6976.2008.00118.x。 Epub 2008年7月9日。
• Abubakar I，Pimpin L，Ariti C，Beynon R，Mangtani P，Sterne JA，Fine PE，Smith PG，Lipman M，Elliman D，Elliman D，Watson JM，Drumright LN，Whiting PF，Vynnycky E，Vynnycky E，Rodrigues LC。对当前有关杆菌菌疫苗疫苗抗结核病的保护持续时间的证据的系统审查和荟萃分析。健康技术评估。 2013年9月; 17（37）：1-372，V-VI。 doi：10.3310/hta17370。审查。
• Walk J，De Bree LCJ，Graumans W，Stoter R，Van Gemert GJ，van de Vegte-Bolmer M，Teelen K，Teelen K，Hermsen CC，Arts RJW，Behet MC，Keramati F，Moorlag SJCFM，Yang Asp，Yang Asp，van Crevel R，van Crevel r，Ababy aby aby aby aby aby aby aby aby aby aby r， P，de Mast Q，van der Ven Ajam，Stabell Benn C，Netea MG，Sauerwein RW。 BCG疫苗接种后，受控人类疟疾感染的结果。纳特社区。 2019年2月20日； 10（1）：874。 doi：10.1038/s41467-019-08659-3。
• Koeken Vacm，Verrall AJ，Netea MG，Hill PC，Van CrevelR。训练有素的先天免疫和对结核分枝杆菌感染的抵抗力。临床微生物感染。 2019年12月; 25（12）：1468-1472。 doi：10.1016/j.cmi.2019.02.015。 EPUB 2019 2月23日。评论。
• Suliman S，Geldenhuys H，Johnson JL，Hughes JE，Smit E，Murphy M，Toefy A，Lerumo L，Hopley C，Pienaar B，Pienaar B，Chheng P，Chheng P，Nemes E，Hoft DF，Hoft DF，Hanekom WA，Boom WA，Boom WH，Hatherill M，Scriba TJ，Scriba TJ，Scriba TJ 。杆菌Calmette-guérin（BCG）对患有潜在的结核分枝杆菌感染的成年人重新接种会诱导长期寿命的BCG反应性NK细胞反应。 J免疫。 2016年8月15日； 197（4）：1100-1110。 doi：10.4049/jimmunol.1501996。 EPUB 2016年7月13日。
• Nemes E，Geldenhuys H，Rozot V，Rutkowski KT，Ratangee F，Bilek N，Mabwe S，Makhethe L，Erasmus M，Toefy A，Toefy A，Mulenga H，Hanekom H，Hanekom WA，Self SG，Bekker LG，Ryall R，Ryall R，Gurulunathan S，Diazgranathan s，Ca diazgranados Ca， ，Andersen P，Kromann I，Evans T，Ellis RD，Landry B，Hokey DA，Hopkins R，Ginsberg AM，Scriba TJ，Hatherill M； C-040-404研究团队。预防H4：IC31疫苗或BCG重新接种的结核分枝杆菌感染。 N Engl J Med。 2018年7月12日; 379（2）：138-149。 doi：10.1056/nejmoa1714021。
• 世界卫生组织。怀疑COVID-19时，严重急性呼吸道感染的临床管理。 （2020）。于2020年4月1日访问：https：//apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/331446/who-2019-ncov-clinical-2020.4- eng.pdf。
• O'Neill Laj，Netea Mg。 BCG诱导的训练有素的免疫力：它可以提供针对Covid-19的保护吗？ Nat Rev Immunol。 2020年6月; 20（6）：335-337。 doi：10.1038/s41577-020-0337-y。审查。
• Kleinnijenhuis J，Quintin J，Preijers F，Joosten LA，Ifrim DC，Saeed S，Jacobs C，Van Loenhout J，De Jong D，De Jong D，Stunnenberg HG，Xavier RJ，Van Der Meer JW，Van Meer JW，Van Crevel R，Netea MG。 Bacille Calmette-Guerin通过表观遗传重编程单核细胞诱导NOD2依赖性非特异性保护。 Proc Natl Acad Sci US A. 2012年10月23日； 109（43）：17537-42。 doi：10.1073/pnas.1202870109。 Epub 2012年9月17日。
• Spencer JC，Ganguly R，Waldman RH。通过局部或全身免疫对小鼠的非特异性保护对病毒感染' target='_blank'>流感病毒感染，bacille calmette-guérin。 J感染Dis。 1977年8月； 136（2）：171-5。
• Netea MG，Joosten LA，Latz E，Mills KH，Natoli G，Stunnenberg HG，O'Neill LA，Xavier RJ。受过训练的免疫力：健康和疾病中先天免疫记忆的计划。科学。 2016年4月22日； 352（6284）：AAF1098。 doi：10.1126/science.AAF1098。 EPUB 2016年4月21日。评论。
• Netea MG，Giamarellos-Bourboulis EJ，Domínguez-AndrésJ，Curtis N，Van Crevel R，Van de Veerdonk FL，BontenM。训练有素的免疫力：一种降低SARS-COV-2感染的易感性和严重性的工具。细胞。 2020年5月28日； 181（5）：969-977。 doi：10.1016/j.cell.2020.04.042。 EPUB 2020 5月4日。审查。
• Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, Kumar V, Xavier RJ, Wijmenga C, Joosten LAB, Reusken CBEM, Benn CS, Aaby P, Koopmans MP, Stunnenberg HG, van Crevel R, Netea毫克BCG疫苗接种可通过诱导与受过训练的免疫相关的细胞因子来预防人类中的实验性病毒感染。细胞宿主微生物。 2018年1月10日； 23（1）：89-100.e5。 doi：10.1016/j.chom.2017.12.010。
• Netea MG，Van Crevel R. BCG诱导的保护：对先天免疫记忆的影响。 semin immunol。 2014年12月; 26（6）：512-7。 doi：10.1016/j.smim.2014.09.006。 EPUB 2014年10月23日。
• Kleinnijenhuis J，Van Crevel R，Netea MG。受过训练的免疫力：对BCG疫苗接种的异源作用的后果。反式soc trop med hyg。 2015年1月； 109（1）：29-35。 doi：10.1093/trstmh/tru168。审查。
• Higgins JP，Soares-Weiser K，López-LópezJA，Kakourou A，Chaplin K，Christensen H，Martin NK，Sterne JA，Reingold AL。 BCG，DTP和含有儿童死亡率疫苗的麻疹的关联：系统评价。 BMJ。 2016年10月13日； 355：I5170。 doi：10.1136/bmj.i5170。审查。 Erratum in：BMJ。 2017年3月8日； 356：J1241。
• Wardhana，Datau EA，Sultana A，Mandang VV，JimE。 Acta Med Indones。 2011年7月； 43（3）：185-90。
• Han RF，Pan JG。静脉内芽孢杆菌Calmette-guérin可以减少浅膀胱癌患者的复发吗？随机试验的荟萃分析。泌尿科。 2006 Jun; 67（6）：1216-23。
• Leentjens J，Kox M，Stokman R，Gerretsen J，Diavatopoulos DA，Van Crevel R，Rimmelzwaan GF，Pickkers P，Netea MG。 BCG疫苗接种增强了健康志愿者中随后的流感疫苗接种的免疫原性：一项随机的，安慰剂对照的初步研究。 J感染Dis。 2015年12月15日； 212（12）：1930-8。 doi：10.1093/infdis/jiv332。 EPUB 2015年6月12日。
• 世界卫生组织。生物标准化专家委员会：确保BCG疫苗的质量，安全性和功效的建议。 （2011）。于2020年4月1日访问：https：//www.who.int/biologys/bcg_db_hk_23_april_2012.pdf
• Hatherill M，Geldenhuys H，Pienaar B，Suliman S，Chheng P，Debanne SM，Hoft DF，Boom WH，Hanekom WA，Johnson JL。 BCG在TST阳性成年人中使用异尼氏酶预处理的BCG重新接种的安全性和反应生成性。疫苗。 2014年6月30日； 32（31）：3982-8。 doi：10.1016/j.vaccine.2014.04.084。 EPUB 2014年5月9日。
• McKee AS，Munks MW，MarrackP。佐剂如何工作？新一代佐剂的重要考虑因素。免疫。 2007年11月； 27（5）：687-90。审查。
• Mangtani P，Abubakar I，Ariti C，Beynon R，Pimpin L，Fine PE，Rodrigues LC，Smith PG，Lipman M，Whiting PF，Sterne JA。 BCG疫苗对结核病的保护：对随机对照试验的系统评价。临床感染。 2014年2月; 58（4）：470-80。 doi：10.1093/cid/cit790。 EPUB 2013 12月13日。评论。
• Kemp EB，Belshe RB，Hoft DF。经皮和皮内的巴西氏菌Caltelette-guérin刺激的免疫反应。 J感染Dis。 1996年7月; 174（1）：113-9。
• Pizzi M，Albertoni L，Stefanizzi L，Mescoli C，Rugge M. BCG治疗后的胃肠道克罗恩类疾病。 int j大肠疾病。 2015年12月; 30（12）：1745-6。 doi：10.1007/s00384-015-2157-2。 EPUB 2015年2月18日。
• Queiro R，Ballina J，Weruaga A，FernándezJA，Riestra JL，Torre JC，RodríguezA。BCG免疫疗法治疗膀胱癌后，牛皮癣关节炎' target='_blank'>关节炎。 Br J风湿性。 1995年11月； 34（11）：1097。
• Dudelzak J，Curtis AR，Sheehan DJ，Lesher Jl Jr.在接受芽孢杆菌Calmette-Guérin（BCG）免疫疗法的患者中，新发作的牛皮癣和银屑病关节炎' target='_blank'>关节炎。 J药物皮肤病。 2008年7月; 7（7）：684。
• 单个BCG的随机对照试验，重复BCG或BCG合并并杀死了麻风病疫苗，以预防马拉维的麻风病和结核病。卡隆加预防试验小组。柳叶刀。 1996年7月6日； 348（9019）：17-24。
• 到KK，TSANG OT，LEUNG WS，TAM AR，WU TC，LUNG DC，YIP CC，CAI JP，CHAN JM，CHIK TS，CHIK TS，LAU DP，CHOI CY，CHEN LL，CHAN LL，CHAN WM，CHAN WM，CHAN KH，CHAN KH，IP JD，IP JD，NG AC AC AC AC AC AC AC AC AC AC AC ，Poon RW，Luo CT，Cheng VC，Chan JF，如果，Chen Z，Chen H，Yuen Ky。通过SARS-COV-2：一项观察性队列研究，在后口咽唾液样品和血清抗体反应中，病毒载量的时间特征和血清抗体反应。柳叶刀感染。 2020年5月; 20（5）：565-574。 doi：10.1016/s1473-3099（20）30196-1。 EPUB 2020 3月23日。
• Chen Y，Li L. Sars-Cov-2：病毒动力学和宿主反应。柳叶刀感染。 2020年5月; 20（5）：515-516。 doi：10.1016/s1473-3099（20）30235-8。 EPUB 2020 3月23日。
• Hoft DF，Leonardi C，Milligan T，Nahass GT，Kemp B，Cook S，Tennant J，CareyM。临床感染。 1999年4月； 28（4）：785-90。
• Giamarellos-Bourboulis EJ, Tsilika M, Moorlag S, Antonakos N, Kotsaki A, Domínguez-Andrés J, Kyriazopoulou E, Gkavogianni T, Adami ME, Damoraki G, Koufargyris P, Karageorgos A, Bolanou A, Koenen H, van Crevel R, Droggiti DI，Renieris G，Papadopoulos A，Netea Mg。激活：BCG疫苗接种对老年人感染的随机临床试验。细胞。 2020年10月15日； 183（2）：315-323.e9。 doi：10.1016/j.cell.2020.08.051。 EPUB 2020年9月1日。

纳入标准：

• 医师，医师助理，护士从业人员，护士，医务人员，呼吸治疗师和其他HCW，他们可能会照顾Covid-19疾病患者
• 有资格在国防部设施（符合鹿）的护理**
• 18-64岁
• 愿意审查医疗记录
• 有生育潜力的妇女必须愿意在疫苗接种后30天使用有效的节育形式

排除标准：

• 以前（病史）或目前感染或患病了COVID-19
• 以前的结核病疾病
• 发烧（> 38 C）在过去24小时内
• 目前怀孕或母乳喂养或计划在入学后30天内怀孕

• 当前严重的潜在医疗状况包括：糖尿病，慢性肾脏疾病或任何其他免疫功能障碍疾病：

  • 人类免疫缺陷病毒（HIV）已知感染
  • 固体器官或骨髓移植的病史
  • 目前正在化学疗法中
  • 目前正在进行任何抗伴侣疗法
  • 免疫缺陷史（包括抗B细胞疗法史）
  • 目前服用免疫抑制药物
  • 用口服或静脉注射类固醇治疗，定义为每日剂量10mg泼尼松或同等剂量超过3个月
• 在过去两年中，活跃的固体或非固定性恶性肿瘤或淋巴瘤
• 怀疑活动病毒或细菌感染
• 与某人的艾滋病毒+生活，后者受到免疫功能低下或正在服用免疫抑制药物
• 已知对BCG疫苗的（成分）已知过敏或对先前给药的严重反应
• 计划在未来三个月内终止他们在参与的医疗保健机构的工作或变更职位
• 没有智能手机
• 当前参加COVID-19介入试验

• 哈佛医学院
• 统一的卫生科学大学
• 美国国防部
• 国防卫生局免疫医疗保健部